Oxycodon met naloxon
de pijplijn ontstopt?

S.R. Blaauw en H.T. Ensing, onder verantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Bij de behandeling van pijn door opiaten ligt het ontstaan van obstipatie op de loer. Om dit te voorkomen wordt geadviseerd om gelijktijdig een laxans te gebruiken. Een laxans pakt echter niet de oorzaak van de verstopping aan, maar behandelt de symptomen. Met een schijnbaar irrationele combinatie van opiaatagonist oxycodon en opiaatantagonist naloxon (Targinact®) zet Mundipharma een middel op de markt dat de opioïd-geïnduceerde obstipatie zou moeten voorkomen. De summier beschikbare onderzoeksresultaten laten zien dat er positief effect te bespeuren is in de mate van opioïd-geïnduceerde obstipatie, zonder dat pijnbehandeling significant vermindert. Echter, vanwege het ontbreken van vergelijkende studies, de hoge prijs en het gebrek aan mogelijkheid aan pijnbehandeling op maat, wordt het geneesmiddel verwezen naar de reservebank.

Abstract
The use of opiates to alleviate pain carries the risk of constipation, and for this reason patients are advised to take a laxative as well. However, laxatives treat the symptoms, not the cause of constipation. Targinact®, the seemingly illogical combination of an opiate agonist (oxycodone) and opiate -antagonist (naloxone), has been introduced by Mundipharma to prevent opiate-induced constipation. The somewhat scanty research data available show a positive effect on the severity of opioid-induced constipation without a significant decrease in analgesic effect. However, for the moment the drug should be kept in reserve because of the lack of comparison studies, the high cost, and the inability to titrate analgesic activity.
Pharm Sel 2009;25:56-59.

Inleiding
Bij de behandeling van matige tot ernstige pijn worden vaak opioïden voorgeschreven. Opioïden oefenen zowel centraal als perifeer hun werking uit. Door binding aan de centraal gelegen opioïdreceptoren wordt pijnstilling bewerkstelligd. De binding aan de perifeer gelegen opioïdreceptoren remt echter de darmmotiliteit en de intestinale secretie. Hierdoor ontstaan gastro-intestinale problemen, zoals harde ontlasting, onvolledige lediging van de darmen, kans op impactie en misselijkheid. De schattingen over de frequentie van bovengenoemde klachten lopen uiteen van vijftien tot negentig procent. In Nederland wordt daarom geadviseerd om standaard bij de start van een opioïd een laxans voor te schrijven. Op deze wijze wordt geprobeerd om obstipatie te voorkomen. Ook de Inspectie voor de Gezondheidszorg hecht hier veel waarde aan. Zij heeft het gebruik van laxans bij opioïdgebruikers meegenomen als prestatie-indicator in de Basisset Kwaliteitsindicatoren Apotheken 2009. Er is echter weinig onderzoek gedaan naar welke laxans de voorkeur heeft ter behandeling van opioïd-geïnduceerde obstipatie. Het Nederlands Huisartsen Genootschap adviseert als eerstekeus een osmotische laxans, zoals lactulose.1 Ook worden vaak sennosiden, macrogolen, bisacodyl of magnesiumzouten gebruikt voor de behandeling van opioïd-geïnduceerde obstipatie. Deze middelen hebben alle als nadeel dat zij niet de aard van het probleem aanpakken, maar alleen aan symptoomverlichting doen.
Ter preventie van opioïd-geïnduceerde obstipatie heeft Mundipharma een combinatie van naloxon met oxycodon op de markt gebracht onder de merknaam Targinact®. Naloxon is een opiaatantagonist die de perifere werking van oxycodon op de darmen blokkeert. Hierdoor zou de door oxycodon geïnduceerde obstipatie worden voorkomen. Door de lage biologische beschikbaarheid van naloxon na orale inname, wordt verondersteld dat het centraal pijnstillend effect van oxycodon niet geantagoneerd wordt. In dit artikel zal worden ingegaan op deze schijnbaar irrationele, maar mogelijk nuttige combinatie van twee geneesmiddelen ter preventie van opioïd-geïnduceerde obstipatie.

Farmacologie
Dynamiek
Oxycodon grijpt zowel centraal als perifeer aan op zowel de mu (m), de kappa (k) en de delta (d) receptoren. Analgesie wordt vooral verkregen door activering van m- en k-recep-toren in het centrale zenuwstelsel, terwijl de bijwerkingen met name veroorzaakt worden door activering van de k-receptor (sedering, dysforie en psychotomimetische effecten) en de m-receptor (ademhalingsdepressie, euforie en / fysische / afhankelijkheid).
Naloxon is een competitieve, (vrijwel) volledige antagonist van alle subtypen opioïdreceptoren.2

Kinetiek
Oxycodon wordt goed geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid na orale inname is 87%. Het wordt voor 45% gebonden aan plasma-eiwitten. Oxycodon wordt in de lever door het cytochroom P450-enzymsysteem door glucuronidatie gemetaboliseerd tot verschillende metabolieten, waaronder oxymorfon en noroxycodon. Oxycodon en zijn metabolieten worden zowel hepatisch als renaal geklaard.
Naloxon wordt slecht geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid na orale inname is slechts 3%. Naloxon wordt ook hepatisch gemetaboliseerd en renaal geklaard.2
De farmacokinetische eigenschappen van de combinatie van oxycodon en naloxon in één gecombineerd preparaat met gereguleerde afgifte, is gelijk aan die van oxycodon en naloxon in verschillende preparaten met gereguleerde afgifte.3 Gelijktijdig innemen van voedsel heeft geen klinisch relevante invloed op de werking van beide stoffen.

Klinisch onderzoek
Er is fase 1-, 2- en 3-registratieonderzoek gedaan. Een groot gerandomiseerd vergelijkend onderzoek is op dit moment nog niet gepubliceerd.

In een fase 2-onderzoek is gekeken naar het pijnstillende effect van een combinatie van oxycodon en naloxon met gereguleerde afgifte.4 Ook werd gekeken naar de invloed van deze combinatie op opioïd-geïnduceerde obstipatie. In totaal werden 230 patiënten met chronische pijn geselecteerd. Hiervan werden er 227 getitreerd naar een adequate pijnstillende dosering van oxycodon, variërend van 40 tot 80 mg per dag gedurende een inloopperiode van één tot twee weken. Uiteindelijk werden 202 patiënten gerandomiseerd naar placebo of naloxon in een dagdosering van 10, 20 of 40 mg. Uiteindelijk voltooiden 166 patiënten de gehele studie van tien weken. Het primaire eindpunt van deze studie was het effect van naloxon op de gemiddelde pijnbeleving en op de darmfunctie. De mate van pijn werd gemeten volgens een numeriek analoge schaal (NAS) van 0 tot 100, waarbij 0 geen pijn betekent en 100 ondragelijke pijn. Het effect op de darmfunctie werd gemeten aan de hand van de darmfunctie-index bowel function index (BFI). De BFI bestaat uit een drietal items, namelijk het gemak van defaecatie, het gevoel van volledigheid van defaecatie en het algehele gevoel over constipatie dat de patiënt gedurende de laatste zeven dagen had. De BFI wordt uitgedrukt op een numerieke schaal van 0 tot 100 (0€‰=€‰geen darmproblemen en 100€‰=€‰maximale problemen). Secundaire eindpunten van deze studie waren de hoeveelheid rescue-medicatie die nodig was om pijn en obstipatie te behandelen. Voor het pijnstillend effect werd een per protocol analysis uitgevoerd en voor het effect op de darmfunctie een intention to treat analysis. Ook werd gekeken naar de optimale dosisratio voor oxycodon/naloxon.
Het effect op de pijn lijkt niet beïnvloed te worden door naloxon. De waarden en het betrouwbaarheidsinterval werden in het onderzoek echter niet weergegeven. Naloxon lijkt de darmfunctie te verbeteren ten opzichte van placebo. Aan het eind van de dubbelblinde onderzoeksfase laten zowel 20 als 40 mg naloxon een significante (p€‰<€‰0,05) verbetering van de darmfunctie zien. De BFI is 45,4, 40,3, 31,3 en 26,1 voor respectievelijk placebo, 10, 20 en 40 mg naloxon. Gegevens over de betrouwbaarheidsinterval, evenals de uitgangswaarden, ontbreken echter. Voor het secundaire eindpunt van het onderzoek over het effect op pijn, ontbreken de gegevens. De secundaire uitkomsten over de darmfunctie laten een vermindering in laxansgebruik zien bij toenemende dosering naloxon. De optimale dosisratio oxycodon ten opzichte van naloxon ligt rond 2€‰:€‰1.
Laxansgebruik aan het einde van de onderzoeksperiode was 81, 70, 45 en 58% voor respectievelijk placebo, 10, 20 en 40 mg naloxon. Het optreden van bijwerkingen lijkt in alle groepen gelijk. Er lijkt wel een positief verband te bestaan tussen de dosering naloxon en het vóórkomen van ernstige bijwerkingen. Echter de incidentie blijft laag over alle verschillende actieve doseringen van naloxon. De incidentie van diarree was groter bij toenemende dosering naloxon: 12,0, 19,6, 23,5 en 36,0% voor respectievelijk placebo, 10, 20 en 40 mg naloxon.

In een ander onderzoek / gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3 / is primair gekeken naar het analgetisch effect van de combinatie naloxon en oxycodon in vergelijking met oxycodon en placebo bij patiënten met matig tot ernstige non-maligne onderrugpijn.5 Hierbij werd onvoldoende pijnonderdrukking gescoord wanneer iemand gedurende twee dagen de pijn onvoldoende onder controle had, gedefinieerd volgens de pain intensity scale (NAS van 0-10) en tweemaal daags of vaker rescue-medicatie nodig had voor de behandeling van doorbraakpijn. Het staken van de studie vanwege onvoldoende pijncontrole werd ook meegenomen in de analyse. Secundair is gekeken naar de effecten op de dagelijkse gemiddelde pijnbeleving volgens de pain intensity scale average pain, invloed van pijn op de kwaliteit van slapen en de benodigde hoeveelheid doorbraakmedicatie.
In eerste instantie werden 751 patiënten geselecteerd. Uiteindelijk werden 603 patiënten tijdens een inloopperiode getitreerd naar een adequate pijnstillende dosering oxycodon. De uitval tijdens deze inloopperiode was 139 personen (23,1%). De oorzaken hiervoor waren: het gebrek aan therapeutisch effect (11,3%), het optreden van bijwerkingen (4,5%), het terugtrekken uit het onderzoek (2,5%) en van administratieve aard (2,5%). Uiteindelijk werden 158 patiënten gerandomiseerd naar placebo, 151 naar oxycodon mga en 151 naar oxycodon/naloxon mga. In totaal doorliepen 402 patiënten de gehele studie van twaalf weken.
Uit de resultaten blijkt dat oxycodon/naloxon mga effectief was in het reduceren van pijn vergeleken met placebo (hazard ratio (HR) 0,58; 95%€‰BI:€‰0,46-0,74). Vergeleken met oxycodon mga is er geen significant verschil te zien. (HR=1,06; 95%€‰BI:€‰0,81-1,39). Als wordt gekeken naar de secundaire eindpunten van deze studie, dan lijken oxycodon/naloxon mga en oxycodon mga doorbraakpijn beter te voorkomen dan placebo (p=0,0396 respectievelijk 0,0080) Dit geldt ook voor de invloed van pijn op de kwaliteit van slapen (p=0,0057 respectievelijk 0,0030). Ook in deze studie ontbreken gegevens over betrouwbaarheidsintervallen.

In nog een dubbelblind, gerandomiseerd fase 3-onderzoek is gekeken naar het effect van oxycodon/naloxon mga op obstipatie.6 In dit onderzoek werden patiënten na een inloopperiode gerandomiseerd naar oxycodon/naloxon mga (do-sesratio 2:1) of oxycodon mga. Obstipatie tijdens de inloopperiode werd behandeld met bisacodyl. Primair eindpunt van dit onderzoek was de vermindering van obstipatie gemeten met behulp van de eerdergenoemde BFI-score na vier weken therapie. Secundaire eindpunten waren verbetering op de diverse symptomen van obstipatie, zoals bijvoorbeeld pijnlijke, brandende en onvolledige darmbewegingen. Dit werd bijgehouden met behulp van een patiëntenvragenlijst over opioïd-geïnduceerde constipatie (PACOI). Ook werd er gekeken naar de gemiddelde dagelijkse pijnbeleving met behulp van een numeriek analoge schaal van 1 tot 10. Een verschil in BFI-reductie van 15,2 (95%€‰BI:€‰12,2-18,2) laat zien dat oxycodon/naloxon mga obstipatie significant meer vermindert dan alleen oxycodon. De secundaire uitkomsten tonen dat oxycodon/naloxon mga significant beter werkt dan oxycodon mga bij obstipatie volgens de PACOI-score (-3,54; 95%€‰BI:€‰-4,65-2,51).
De onderzoekers geven aan dat de gemiddelde pijnonderdrukking in beide onderzoekspopulaties gelijk is. Waarden worden echter niet gegeven.

Bijwerkingen
In alle aangehaalde onderzoeken zijn de meest gemelde bijwerkingen van gastro-intestinale aard, zoals misselijkheid, obstipatie en diarree. Daarnaast wordt melding gemaakt van hoofdpijn, sufheid en duizeligheid. Al deze bijwerkingen, met uitzondering van diarree en obstipatie, zijn echter vergelijkbaar met placebo.5 Andere, weinig voorkomende bijwerkingen zijn rusteloosheid, verminderde eetlust, huidreacties en jeuk.2

Interacties
Er is geen onderzoek naar het vóórkomen van geneesmiddelinteracties uitgevoerd. Op grond van de centrale werking van oxycodon valt te verwachten dat oxycodon het centraal dempend effect van andere (genees)middelen kan versterken. Dit zijn bijvoorbeeld antidepressiva, anxiolytica, hypnotica, anti-epileptica, anti-histaminica (vooral de klassieke) en  alcohol. Daarnaast is er een klinisch relevante wijziging in de stollingstijd (INR) bespeurd bij het gebruik van coumarinederivaten. De stollingstijd wordt in beide richtingen beïnvloed. De fabrikant geeft echter geen advies om de trombosedienst in te lichten. Ook de trombosedienst geeft niet aan dat de combinatie met coumarines extra bewaakt dient te worden.7

Contra-indicaties
Personen die aan het verkeer deelnemen wordt aangeraden om in overleg met hun apotheker of arts, te bepalen of verkeersdeelname veilig is. In het bijzonder bij de start van de therapie, na een dosiswijziging of bij combinatie met andere centraal dempende geneesmiddelen, wordt een afwachtend beleid geadviseerd.
Het middel wordt bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctie afgeraden vanwege de toegenomen biologische beschikbaarheid van naloxon en oxycodon. Vooral het effect van de toename van de biologische beschikbaarheid van naloxon is nog onbekend. Bij ernstige nierfunctiestoornis is medische begeleiding aangewezen.
Afgeraden wordt om oxycodon/naloxon mga te gebruiken als de patiënt overgevoelig is voor een van de bestanddelen, lijdt aan een ernstige obstructieve longaandoening, last heeft van acute, ernstige bronchiale astma of aan een niet-opioïd-geïnduceerd paralytische ileus lijdt.

Zwangerschap en lactatie
Oxycodon en naloxon passeren de placenta. De biologische beschikbaarheid van naloxon is echter gering. Vanwege het ontbreken van klinische gegevens wordt geadviseerd om de combinatie alleen te gebruiken als de voordelen opwegen tegen de nadelen.
Oxycodon en naloxon gaan over in de moedermelk en zouden daardoor effect kunnen hebben op het kind. Naloxon is aangetroffen in moedermelk in een ratio van 3,4€‰:€‰1. Hoewel de absolute biologische beschikbaarheid van naloxon laag is, wordt gebruik tijdens lactatie afgeraden.2

Voorlichting aan de patiënt
De gebruiker dient geadviseerd te worden over de mogelijke invloed van het middel op de rijvaardigheid. Afhankelijk van het individueel effect kan beoordeeld worden of verkeersdeelname veilig is.
Als de dosering, zoals die in de combinatie gegeven wordt, niet toereikend is, kan de oxycodon verhoogd worden. Het positief effect van naloxon op de darmwerking kan hierdoor echter verminderen.2 4
De tabletten dienen in hun geheel ingenomen te worden en mogen niet worden vermalen, verpulverd, gebroken of gekauwd.
In verband met de kans op gewenning is het advies om, als men wil stoppen, het middel langzaam af te bouwen.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Oxycodon/naloxon wordt door Mundipharma op de markt gebracht onder de merknaam Targinact®. Het is verkrijgbaar in twee doseringscombinaties in tablettenvorm met gereguleerde afgifte (mga). De doseringen zijn oxycodon/naloxon 10/5 mg of 20/10 mg. De adviesdosering is tweemaal daags één tablet.
De Apotheek Inkoopprijs exclusief BTW in euro€™s bedraagt 66,60 voor 60 stuks oxycodon/naloxon 10/5 mg en 133,20 voor 60 stuks oxycodon/naloxon 20/10 mg. De AIP voor oxycodon mga 10 mg bedraagt 33,28 en voor oxycodon mga 20 mg 52,16. Ter vergelijking: een fles lactulose van 1000 ml kost 5,46.8

Discussie en conclusie
Uit de schaars gepubliceerde onderzoeksresultaten blijkt dat toevoeging van naloxon aan oxycodon in een orale toedieningsvorm met gereguleerde afgifte de opioïd-geïnduceerde obstipatie beperkt. Het blijkt ook dat de optimale verhouding tussen oxycodon en naloxon 2€‰:€‰1 is. Dit houdt in dat bij inadequate pijnstilling dosisverhoging niet zonder meer mogelijk is. Bij dosisverhoging van oxycodon alleen zal de ratio oxycodon/naloxon toenemen waardoor het effect van naloxon afneemt. Bij dosisverhoging van zowel oxycodon als naloxon, wordt de maximaal onderzochte dagdosering van naloxon overschreden. Hierdoor neemt de absolute biologische beschikbaarheid toe, waardoor het centrale pijnstillende effect van oxycodon verminderd kan worden. Langetermijngegevens ontbreken en ook zijn de onderzoeksresultaten summier uitgewerkt. Bovendien worden niet overal de bijbehorende waarden gegeven en gegevens over de betrouwbaarheidsinterval ontbreken vaak ook. Daarnaast is er veel uitval te zien.
Oxycodon is geen eerstekeus opiaat bij de behandeling van pijn; deze rol is toebedeeld aan morfine, dat in verschillende doseringen en toedieningsvormen op de markt is. Ook financieel gezien geniet de combinatie van oxycodon met naloxon niet de voorkeur. Gezien de summier beschikbare gegevens over de (langetermijn)effecten en de onmogelijkheid om pijnstilling op maat te leveren, is er vooralsnog nog geen plaats voor Targinact®.
Mundipharma heeft met dit product de pijplijn van nieuwe aangrijpingspunten bij opioïd-geïnduceerde obstipatie niet weten te ontstoppen. In een tijd van individueel gerichte farmaceutische zorg is deze niet-flexibele doseringsvorm geen aanwinst te noemen.

Literatuur
1    NHG Richtlijn Medicamenteuze pijnbestrijding. 2007. Versie 1.
2    SPC Targinact® 10 mg/5 mg en 20 mg/10 mg, tabletten met verlengde afgifte.
3    Smith K et al. Singel- and multiple-dose pharmacokinetics evaluation of oxycodone en naloxone in an opioid agonist/antagonist prologed-release combination in healthy adulot volunteers. Clin Ther 2008;30:2051-2068.
4    Meissner W et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009;13:56-64.
5    Vondrackova D et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 9:(2008);12:144-1154.
6    Simpson K et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;9:1144-1154.
7    http://www.fnt.nl/artsen/interacties. Geraadpleegd op 14-05-2009.
8    Apotheek inkoopprijs, excl. BTW. Z-index april 2009.