Antipsychotica bij demente bejaarden

verhoogd risico op mortaliteit

M.K. Idskes en H. Mulder*, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

* dr. Hans Mulder, ziekenhuisapotheker Wilhelmina
Ziekenhuis Assen (voormalig redactielid)

 

Antipsychotica worden frequent voorgeschreven aan demente bejaarden voor het verlichten van agitatie en psychotische symptomen. Het gebruik van deze middelen staat ter discussie vanwege een mogelijk verhoogd risico op mortaliteit bij deze patiëntencategorie. Deze mortaliteit kan veroorzaakt worden door diverse bijwerkingen, afhankelijk van de receptoren waarop de verschillende antipsychotica aangrijpen. Het verhoogde mortaliteitsrisico lijkt groter indien de middelen langduriger en in hogere dosering worden gebruikt. Atypische antipsychotica geven mogelijk een kleiner mortaliteitsrisico dan de klassieke middelen. Van de klassieke antipsychotica is alleen haloperidol geregistreerd voor dementie; van de atypische antipsychotica alleen risperidon, indien tevens sprake is van de ziekte van Parkinson. Medicamenteuze behandeling dient alleen in overweging te worden genomen indien niet-medicamenteuze interventies onvoldoende effectief zijn gebleken. Echter in een zo laag mogelijke dosering en zo kort mogelijk voorgeschreven.

Antipsychotics are often prescribed to demented elderly people, to alleviate agitation and psychotic symptoms. How-
ever, this practice is under discussion because of the possibly increased risk of death in these individuals. Death may be due to side effects, which are dependent on the receptors targeted by the antipsychotics. This increased risk of death appears to be greater with longer duration of use and with high- er doses. Atypical antipsychotics may have a lower risk of death than classical antipsychotics. Of the classical antipsychotics, only haloperidol is registered for use in dementia, and of the atypical antipsychotics only risperidone, but only in the presence of Parkinson's disease. Medical treatment should be used only if non-medical interventions are insufficiently effective, and then these drugs should be used in the lowest effective dose and for as short a time as possible.

Pharm Sel 2009;25:65-68.


Inleiding
Door de toenemende vergrijzing zullen steeds meer mensen een vorm van dementie ontwikkelen. Dementie wordt gekenmerkt door een geleidelijke, progressieve afname van het geestelijke functioneren, waarbij geheugen, denkvermogen, beoordelingsvermogen en leervermogen aangetast raken.1 Een schatting van het totaal aantal gediagnosticeerde patiënten met dementie in Nederland, bedroeg in het afgelopen jaar 200.000 á 250.000 patiënten.2 De aandoening treft vooral mensen boven de 65 jaar en de kans erop neemt toe naarmate de leeftijd stijgt.3
De behandeling van dementie is in eerste instantie gericht op psychologische en omgevingsinterventies, zoals het aanbieden van structuur, psycho-educatie en praktische ondersteuning van patiënt en mantelzorgers. Indien dit onvoldoende effectief is, kan worden overgegaan op farmacologische behandeling met middelen als rivastigmine, galantamine, memantine en codergocrine. Het effect van deze middelen is symptomatisch, waarbij onder een klein deel van de patiënten op korte termijn (negen tot twaalf maanden) verdere verslechtering wordt tegengegaan en een beperkte cognitieve verbetering kan worden gezien.4

Voor behandeling van psychotische symptomen en gedragsproblematiek bij dementie worden antipsychotica frequent voorgeschreven. De Amerikaanse registratieautoriteit Food and Drug Administration (FDA) heeft medio 2008 een waarschuwing gegeven over toename van de mortaliteit bij ouderen met een aan dementie gerelateerde psychose door gebruik van antipsychotica.5 In april 2005 heeft de FDA tevens gewaarschuwd dat gebruik van atypische antipsychotica door ouderen met een aan dementie gerelateerde psychose, geassocieerd is met een stijging van de mortaliteit.6
In dit artikel wordt beschreven welke associaties er bestaan tussen het voorschrijven van antipsychotica aan demente patiënten en een mogelijk verhoogde mortaliteit.

Antipsychotica en dementie
Antipsychotica worden bij de behandeling van dementie toegepast voor het verlichten van agitatie en psychotische symptomen, vooral wanneer ook sprake is van agressie. Hierbij wordt geadviseerd om het antipsychoticum korte tijd voor te schrijven en zo spoedig mogelijk af te bouwen.7
Binnen de antipsychotica onderscheiden we de klassieke en de atypische antipsychotica. Tot de klassieke antipsychotica behoren onder andere haloperidol, zuclopentixol, broomperidol, flufenazine en perfenazine. De meeste van deze verbindingen kenmerken zich door een uitgesproken antidopaminerge (D2-)werking. Dosisgerelateerde extrapiramidale bijwerkingen beperken het gebruik van klassieke antipsychotica, maar bij zorgvuldige dosering kan dit voor een groot deel worden ondervangen.4 Voor een antipsychotisch effect moet ten minste 65% van de D2-receptoren bezet zijn terwijl extrapiramidale stoornissen ontstaan vanaf een bezettingsgraad van 80%. Hierdoor ligt het therapeutisch venster van antipsychotica tussen een bezettingsgraad van 65-80% van de D2-receptoren.8
Tot de atypische antipsychotica behoren aripiprazol, clozapine, risperidon, olanzapine en quetiapine. In de literatuur worden als belangrijkste voordelen ten opzichte van de klassieke antipsychotica genoemd dat atypische antipsychotica minder extrapiramidale bijwerkingen zouden veroorzaken, dat ze mogelijk effectiever zijn bij de behandeling van negatieve symptomen en werkzaam zijn bij therapieresistente patiënten. Deze voordelen zijn alleen aangetoond voor clozapine. De resultaten van onderzoeken met de overige atypische antipsychotica ten opzichte van de klassieke antipsychotica zijn tegenstrijdig, vooral doordat er vaak hoge doseringen klassieke antipsychotica vergeleken werden met standaarddoseringen atypische antipsychotica. Belangrijk nadeel van farmacotherapie met atypische antipsychotica is het verhoogde risico op metabole stoornissen zoals gewichtstoename en diabetes.4
Haloperidol wordt als eerste keuzemiddel geadviseerd bij hevige onrust en psychotische symptomen van dementie.4,7 Bij patiënten met de ziekte van Parkinson gaat de voorkeur uit naar risperidon, hoewel deze mensen volgens onderzoek eerder clozapine zouden moeten krijgen.

Klinische studies
In een meta-analyse van vijftien gerandomiseerde dubbelblinde en placebogecontroleerde interventiestudies met een gemiddelde duur van tien tot twaalf weken, is het risico op verhoogde mortaliteit door atypische antipsychotica bij demente personen onderzocht.9 De meta-analyse omvatte trials met aripiprazol, olanzapine, risperidon en quetiapine. In totaal werden 5106 patiënten geïncludeerd waarvan 3353 patiënten behandeld werden met een atypisch antipsychoticum en de overige patiënten met placebo. In twee trials werden tevens 293 patiënten gerandomiseerd tot het gebruik van haloperidol. Het merendeel van de trials (elf) vond plaats in een verpleeghuissetting, de rest in de thuissituatie.
De meta-analyse toonde aan dat het off-label gebruik van atypische antipsychotica bij dementie geassocieerd is met een verhoogd risico op mortaliteit ten opzichte van placebo (OR 1,54; 95% CI 1,06-2,23). Er zijn geen verschillen tussen de diverse antipsychotica gevonden. Bij haloperidol was het mortaliteitsrisico ten opzichte van placebo niet significant verhoogd (OR 1,68; 95% CI 0,72-3,92) en ook het risico op mortaliteit ten opzichte van behandeling met atypische antipsychotica was niet significant verhoogd (RR 2,07; 95% CI 0,78-5,51). De niet-significante resultaten voor haloperidol worden mogelijk veroorzaakt door het lagere aantal geïncludeerde patiënten met haloperidol (n=293) ten opzichte van atypische antipsychotica (n=3353)

De laatste jaren zijn verscheidene observationele studies uitgevoerd. In een retrospectief cohort-onderzoek van Gill et al is gekeken naar de associatie tussen gebruik van antipsychotica en het mortaliteitsrisico 30, 60, 120 en 180 dagen na de start van het antipsychoticum.10 In dit onderzoek werden 54.518 patiënten geïncludeerd van 66 jaar of ouder, waarbij de diagnose dementie was gesteld en die voor de eerste keer behandeld werden met een antipsychoticum.
Uit dit onderzoek bleek dat het gebruik van atypische antipsychotica (n=13.136) geassocieerd was met een significante toename van het mortaliteitsrisico na dertig dagen. Deze associatie gold zowel voor patiënten in de thuissituatie (HR 1,31; 95% CI 1,02-1,70) als in de verpleeghuissetting (HR 1,55; 95% CI 1,15-2,07). Ook na 180 dagen waren deze associaties nog steeds significant (HR 1,32; 95% CI 1,12-1,54 respectievelijk 1,23; 95% CI 1,05-1,45).
De klassieke antipsychotica (n=14.123) gaven ten opzichte van de atypische antipsychotica een significant hoger risico op mortaliteit na dertig dagen. Dit gold zowel voor de thuissituatie (HR 1,55; 95% CI 1,19-2,02) als de verpleeghuissetting (HR 1,26; 95% CI 1,04-1,53). Ook dit verhoogde risico was na 180 dagen nog steeds significant (HR 1,23; 95% CI 1,00-1,50 respectievelijk 1,27; 95% CI 1,09-1,48). De beperkingen van dit onderzoek zijn dat het risico op mortaliteit van individuele antipsychotica niet is onderzocht en dat er niet gekeken is naar de mortaliteitsoorzaak of eventuele dosisafhankelijke relaties.

In het retrospectief cohort-onderzoek van Rochon et al is gezocht naar een mogelijke associatie tussen het starten van een antipsychoticum en het optreden van een serious event binnen dertig dagen na de start.11 Een serious event was gedefinieerd als een gebeurtenis welke resulteert in overlijden, levensbedreigend is, ziekenhuisopname vereist, verlenging van ziekenhuisopname of welke resulteert in persisterende of significante invaliditeit. In dit onderzoek werden in totaal 41.241 patiënten van 66 jaar of ouder met de diagnose dementie geïncludeerd, waarvan de helft in het verpleeghuis verbleef.
Het gebruik van een antipsychoticum bleek bij patiënten in de thuissituatie gepaard te gaan met een verhoogd risico op een serious event zowel bij gebruikers van atypische antipsychotica (OR 3,2; 95% CI 2,77-3,68) als klassieke antipsychotica (OR 3,8; 95% CI 3,31-4,39). Hetzelfde patroon is gevonden bij verpleeghuisbewoners (atypische antipsychotica (OR 1,9; 95% CI 1,68-2,21) en klassieke antipsychotica (OR 2,4; 95% CI 2,08-2,72).
Recentelijk zijn de resultaten van een gerandomiseerd dubbelblind placebogecontroleerd prospectief onderzoek gepubliceerd, waarbij de invloed van het continueren van antipsychoticagebruik op de mortaliteit bij patiënten met de ziekte van Alzheimer onderzocht is.12 In dit onderzoek werden patiënten uit verpleeghuizen met dementie geïncludeerd die ten minste drie maanden behandeld werden met thioridazine, chloorpromazine, haloperidol, trifluoperazine of risperidon (de meest voorgeschreven middelen aan patiënten met dementie in Groot-Brittannië). Patiënten met ernstige lichamelijke comorbiditeit of ernstige dementie werden geëxcludeerd. De primaire uitkomst was mortaliteit na één jaar, waarbij de oorzaak van overlijden geclassificeerd werd als 'waarschijnlijk vasculair', 'mogelijk vasculair' of 'niet gerelateerd aan vasculaire problemen'. Na afloop van het onderzoeksjaar werden patiënten nog minimaal twee jaar gevolgd (24-54 maanden) om het langetermijnmortaliteitsrisico van continueren of discontinueren van antipsychotica te bepalen. Analyses werden verricht op basis van intention-to-treat (ITT).
In dit onderzoek werden 165 patiënten geïncludeerd, waarbij 82 patiënten switchten naar placebo en bij 83 patiënten de behandeling gecontinueerd werd. De gemiddelde gebruiksduur van de antipsychotica bedroeg 25,1 maanden. Voor de ITT-populatie waren de overlevingspercentages respectievelijk 79,3 en 74,7%. Deze percentages waren significant verschillend. Over de gehele follow-up hebben patiënten die placebo kregen, een significant kleiner risico op overlijden ten opzichte van behandeling met antipsychotica (ITT: HR 0,58; 95% CI 0,36-0,92). Na 42 maanden waren de overlevingspercentages in de ITT-populatie 53% versus 26% respectievelijk bij de placebogroep en patiënten die hun behandeling voortzetten; een significant verschil.
Er waren geen significante verschillen in vasculaire en cerebrovasculaire doodsoorzaken. Ook over mogelijke verbanden met specifieke doodsoorzaken konden geen uitspraken worden gedaan vanwege het geringe aantal patiënten en het gebrek aan nauwgezetheid waarmee overlijdensformulieren waren ingevuld.

De verschillen in mortaliteitsrisico tussen klassieke en atypische antipsychotica, zoals die gevonden werden in bovengenoemde studies, zijn niet gevonden in het onderzoek van Trifirò et al.13 In dit onderzoek werden 2385 patiënten geïncludeerd van 65 jaar of ouder, waarbij de diagnose dementie was gesteld en waarbij ten minste één jaar medische historie bekend was. In dit onderzoek zijn beide typen antipsychotica geassocieerd met een significant verhoogd risico op overlijden vergeleken met niet-gebruikers, atypische antipsychotica (OR 2,2; 95% CI 1,2-3,9) en klassieke antipsychotica (OR 1,7; 95% CI 1,3-2,2). In het onderzoek is bovendien een dosisafhankelijk risico op mortaliteit waargenomen. Bij een lage dosering (<0,5 DDD) is bij de klassieke antipsychotica een OR van 1,0 gevonden en bij de atypische antipsychotica een OR van 1,2 (95% CI 0,5-2,5). Bij een hoge dosering (‰¥0,5 DDD) is een OR van respectievelijk 2,6 (95% CI 1,1-6,4) en 2,0 (95% CI 0,4-10,6) gevonden.

Verklaren mortaliteit aan de hand van farmacologie en bijwerkingen
Voor het effect van antipsychotica is de blokkade van receptoren voor dopamine (D2) waarschijnlijk van belang. Daarnaast treedt vaak ook een blokkade op van receptoren van noradrenaline, histamine, acetylcholine en serotonine. De mate waarin antipsychotica aangrijpen op receptoren verschilt, waardoor ook bijwerkingenprofielen variëren. In onderstaande tabel zijn de receptor-gerelateerde bijwerkingen van antipsychotica weergegeven.

 

Het biologisch mechanisme dat ten grondslag ligt aan de verhoogde mortaliteit kan op verschillende manieren worden verklaard. Hierdoor mogen verschillen worden verwacht tussen antipsychotica onderling, omdat ze niet allemaal in dezelfde mate op de verschillende receptoren aangrijpen.8 14 Klassieke antipsychotica grijpen vooral aan op dopaminereceptoren terwijl de atypische middelen veel meer affiniteit hebben voor de overige receptoren. Oudere patiënten zijn bijzonder gevoelig voor de antidopaminerge, anticholinerge, antihistaminerge en a1-blokkerende werking van antipsychotica, waardoor cardiovasculaire gebeurtenissen, pneumonie en sedatie veroorzaakt kunnen worden. Daarnaast speelt bestaande comorbiditeit een rol. Bij demente patiënten is de gevoeligheid voor deze bijwerkingen mogelijk groter dan bij niet-demente patiënten. Dit wordt onder andere veroorzaakt doordat cognitieve stoornissen ten gevolge van deze bijwerkingen worden verergerd en dementie op zichzelf al gepaard gaat met een verhoogd risico op aspiratiepneumonie onafhankelijk van de medicatie.14 15

Conclusie
Het gebruik van zowel klassieke als atypische antipsychotica bij demente bejaarden gaat gepaard met een verhoogd risico op mortaliteit. Dit geldt vooral naarmate de duur van het gebruik toeneemt en bij hoge doseringen. Bovenstaande onderzoeken laten zien dat de verschillen tussen klassieke en atypische antipsychotica hierbij niet groot zijn. Er kan voorzichtig gesuggereerd worden dat de atypische antipsychotica mogelijk een minder hoog mortaliteitsrisico geven dan de klassieke middelen.
Aan de verhoogde mortaliteit, voornamelijk door cardiovasculaire oorzaken, pneumonie en sedatie, kunnen verscheidene biologische mechanismen ten grondslag liggen. Deze worden bepaald door de onderling verschillende receptor-
affiniteit van de antipsychotica.
De balans tussen werkzaamheid en bijwerkingen van antipsychotica dient zorgvuldig te worden opgemaakt. Alleen in die gevallen waarbij niet-medicamenteuze behandelingen niet effectief zijn gebleken, dient te worden overwogen om over te gaan op een behandeling met antipsychotica. Zowel de klassieke (uitgezonderd haloperidol) als atypische antipsychotica (uitgezonderd risperidon) zijn als groepsklasse niet geregistreerd voor de behandeling van dementie en worden daardoor off-label voorgeschreven.
Er wordt aangeraden om bij dementie een lage dosering haloperidol voor te schrijven (2-3 mg per dag). Hiermee is de meeste ervaring opgedaan en het wordt als eerstekeuzemiddel geadviseerd. Bij patiënten met de ziekte van Parkinson dient risperidon te worden voorgeschreven. De behandeling met antipsychotica dient in een zo laag mogelijke dosering en zo kort mogelijk te geschieden.

Literatuur
1    Beers MH et al. Merck Manual Medisch handboek. Houten/Antwerpen: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. p. 485.
2    Scheltens P. Dementie groeit rap uit tot epidemie. PW 2008;40:12-15.
3    Ott A et al. Prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia: Association with education. The Rotterdam study. BMJ 1995;310(6985):970-973.
4    http://www.fk.cvz.nl/. Geraadpleegd mei 2009.
5    http://www.fda.gov/medwatch/safety/2008/safety08.htm#antipsychotics. Geraadpleegd mei 2009.
6    http://www.fda.gov/cder/drug/advisory/antipsychotics.htm. Geraadpleegd mei 2009.
7    CBO-richtlijn diagnostiek en medicamenteuze behandeling van dementie. 2005.
8    Risselada A et al. Polyfarmacie met één pil. Kenmerkende bijwerkingen van antipsychotica. PW 2008:1;36-40.
9    Schneider LS et al. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia: meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA 2005;294(15):1934-1943.
10    Gill SS et al. Antipsychotic Drug Use and Mortality in Older Adults with dementia. Ann Intern Med 2007;146(11):775-787.
11    Rochon PA et al. Antipsychotic Therapy and Short-term Serious Events in Older Adults with Dementia. Arch Intern Med 2008;168(10):1090-1096.  
12    Ballard C et al. The dementia antipsychotic withdrawal trial (DART-AD): long-term follow-up of a randomized placebo-controlled trial. Lancet Neurol 2009;8:151-157.
13    Trifirò GMD et al. All-cause mortality associated with atypical and typical antipsychotics in demented outpatients. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2007;16:538-544.
14    Trifirò GMD et al. Use of antipsychotics in elderly patients with dementia: Do atypical and conventional agents have a similar safety profile? Pharmacological Research 2009;59:1-12.
15    http://kennisbank.knmp.nl/index.asp. Geraadpleegd mei 2009.