Nieuwe geneesmiddelen van vijf jaar geleden

het eerste lustrum, taart of een bittere pil?

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Van veel nieuwe geneesmiddelen kan bij introductie op de markt nog niet exact een plaatsbepaling worden gegeven, aangezien langetermijngegevens vaak ontbreken en/of het middel nog niet is vergeleken met de bestaande therapeutische mogelijkheden. In dit artikel wordt de huidige plaats van geneesmiddelen beschreven die in 2005 door Pharma Selecta zijn beoordeeld.

Abstract

The exact place of many new drugs in the therapeutic arsenal cannot be determined at the time of their introduction because long-term data are not yet available and/or the new drug has not yet been co mpared with existing drugs. This article describes the current place of drugs evaluated by Pharma Selecta in 2005.
Pharm Sel 2009;25:114-119.

Inleiding
Traditiegetrouw treft u in dit laatste nummer van deze jaargang van Pharma Selecta weer een herbeoordeling aan van de geneesmiddelen waarover we vijf jaar hiervoor geschreven hebben. Naast alle andere overzichten die rond deze tijd gebruikelijk zijn, vindt u het hopelijk ook aardig om onder de kerstboom te lezen hoe het de geneesmiddelintroducties van vijf jaar geleden vergaan is. Is er inmiddels meer over deze middelen bekend geworden, bijvoorbeeld op het gebied van effectiviteit of veiligheid? Zijn er misschien middelen van de markt gehaald of zijn er juist toppers bij die zich een vaste plek in de behandelrichtlijnen verworven hebben?
Voor het overzicht zijn de nieuwe introducties wederom ingedeeld in vijf categorieën, te weten: De prullenbak, voor de middelen die ofwel de introductie in Nederland niet eens bereikt hebben, ofwel na korte tijd van de markt zijn gehaald. De reservebank, voor de innovaties waarvan nog steeds niet veel meer bekend is dan bij het in omloop brengen, maar die om de een of andere reden ook nog niet afgeschoten kunnen worden. De grauwe middenmoot is de categorie middelen waar geen kraak of smaak aanzit, de me-too€™s die noch beter, noch slechter scoren dan hun soortgenoten. Geneesmiddelen die beduidend beter presteren dan hun vergelijkbare broertjes en zusjes, komen terecht in de voorhoede. De categorie blockbusters is voorbehouden aan de toppers, de crème de la crème van de introducties, de nieuwe kroonjuwelen van de farmaceutische industrie, die naast een vaste plaats in richtlijnen ook nog eens een geweldige omzet hebben.


De prullenbak

Testosteronpleister (Intrinsa®)
HSDD: Hypoactive Sexual Desire Disorder bij vrouwen. Het klinkt bijna als disease mongering, het creëren van nieuwe ziektebeelden door de farmaceutische industrie. Toch zijn er geneesmiddelen voor deze indicatie ontwikkeld en op de markt gebracht, zoals de testosteronpleister. Hiervan concludeerden wij bij onze bespreking vijf jaar geleden, dat het hebben van één extra seksuele episode per maand nauwelijks klinisch relevant te noemen is. Van veiligheid op de langere termijn was en is nog slechts weinig bekend.1 Er is een zeer beperkte groep waarvoor deze €˜vrouwenviagra€™ geregistreerd is, namelijk postmenopauzale vrouwen die bilaterale ovariëctomie en hysterectomie hebben ondergaan en gelijktijdig met oestrogenen worden behandeld. Wordt dit gecombineerd met het marginale effect en het €˜ziektebeeld€™ dat waarschijnlijk meer het probleem van de partner dan van de patiënt zelf is, dan mag het een wonder heten dat het middel nog op de markt is. Wellicht een bloeiende internethandel?

Glucosamine
Vanwege de vele overbekende nadelen van het langdurig gebruik van NSAID€™s bij onder andere artrose en het ontbreken van effect op de ziekteprogressie, wordt al vele jaren naarstig gezocht naar middelen die de pijn bij artrose verlichten, het ziektebeeld afremmen en geen nadelige effecten op maag en nieren hebben. Glucosamine zou zo€™n wondermiddel zijn, volgens sommigen, maar het bewijs hiervoor was bij onze bespreking van het middel in 2005 erg mager.2 Het middel mag zich echter verheugen in een grote belangstelling en het is verbazingwekkend te zien hoeveel onderzoek er in de afgelopen jaren over gepubliceerd is. Waarom is dit bij een voedingssupplement wél mogelijk terwijl het bij veel receptgeneesmiddelen zo€™n groot probleem is? Naast enkele kleinere studies is er sinds ons artikel een groot dubbelblind en placebo-gecontroleerd onderzoek gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.3 De belangrijkste conclusie uit deze studie was dat glucosamine, al dan niet in combinatie met chondroïtine, niet beter werkt dan placebo bij gewrichtspijn door artrose. De studie loopt nog steeds om het langetermijneffect van glucosamine op de progressie van kraakbeenslijtage te beoordelen.
Ons oordeel is dat een middel, waarvan het ondanks veel onderzoek zo moeilijk lijkt om aan te tonen of het mogelijk enige effectiviteit heeft bij artrose, geen plaats in de therapie verdient.

Nicotinezuur mga (Niaspan®)
Vitamine B7, ofwel nicotinezuur, geeft een verlaging van het LDL-cholesterol en een lichte verhoging van het HDL-cholesterol. Het middel potentieert de werking van statines en kan bij een contra-indicatie voor statines ook als monotherapie worden gegeven. Tot zover het goede nieuws. Nicotinezuur wordt namelijk dermate slecht verdagen vanwege bijwerkingen als flushing, verminderde glucosetolerantie en leverbeschadiging, dat het middel geen plaats in de therapie had. De gereguleerde afgiftevorm (Niaspan®) verbeterde de flushing wel enigszins, maar in de meeste gevallen blijven de bijwerkingen onacceptabel.4
In 2008 is een combinatiepreparaat van nicotinezuur met laropiprant geregistreerd door EMEA. Over deze combinatie met de merknaam Tredaptive®, schreven wij eerder dit jaar in weinig lovende bewoordingen.5 Het middel zou in 2009 in Nederland op de markt komen, maar dit was nog niet het geval. Deze situatie mag wat ons betreft zo blijven.

Ziconotide (Prialt®)
De prachtige zeeslak Conus magus is de oorsprong van het geneesmiddel ziconotide. De werkzame stof is synthetisch nagemaakt en heeft een pijnstillende werking door binding aan N-type voltage-sensitieve calciumkanalen (N-VSCC). Deze N-VSCC€™s spelen een rol bij de neurotransmitterafgifte in specifieke neuronen die betrokken zijn bij de spinale verwerking van pijn. Alhoewel enkele kortetermijnstudies een duidelijk pijnstillend effect aantoonden, werd de vergunning voor het op de markt brengen verleend onder de uitzonderlijke restrictie dat er een goede afweging moest worden gemaakt tussen baten en risico€™s, vanwege het veelvuldig voorkomen van bijwerkingen.6 Misschien heeft de fabrikant van ziconotide om die reden het middel in Nederland niet op de markt gebracht.

Roflumilast (Daxas®)
Astma en COPD zijn beide aandoeningen waarbij een ontstekingsreactie in de longen één van de onderliggende oorzaken is. De aard van het ontstekingsproces is bij beide aandoeningen echter verschillend. Waar de ontstekingsreactie bij astma over het algemeen goed reageert op (inhalatie)corticosteroïden, is dat bij COPD veel minder het geval. Fosfodiësteraseremmers lijken het ontstekingsproces bij COPD veel beter te remmen, in het bijzonder de remmers van het PDE4-enzym. Theofylline is hét voorbeeld van een niet-selectieve PDE4-remmer. Alhoewel effectief, is de plaats van dit middel beperkt door de geringe therapeutische breedte. Al jaren wordt gezocht naar selectieve PDE4-remmers met een grotere therapeutische breedte dan theofylline. Verschillende middelen zijn in ontwikkeling en ten tijde van het verschijnen van onze beoordeling over roflumilast was de verwachting dat de eerste PDE4-remmer in 2006 geregistreerd zou gaan worden.7 De registratieautoriteiten zijn echter nog steeds niet overtuigd van een gunstige risk-benefit ratio van één van de vertegenwoordigers uit deze groep middelen, waardoor onze conclusie over roflumilast dezelfde is als vorig jaar voor zusje cilomilast: de prullenbak.

Efalizumab (Raptiva®)
In 2005 waren we gematigd optimistisch over efalizumab, een recombinant gehumaniseerd monoclonaal immunoglobuline voor de behandeling van matige tot ernstige plaque-psoriasis. Hoewel uit onderzoek naar voren kwam dat het middel effectief was en de bijwerkingen in vergelijking met andere systemisch toegepaste middelen mee leken te vallen, waren er geen langetermijngegevens en was een plaatsbepaling nog niet mogelijk.8 Hoe groot het belang is van deze veiligheidsgegevens op lange termijn, bleek begin dit jaar. De handelsvergunning van efalizumab werd in februari door EMEA ingetrokken. De voordelen van het middel zouden niet meer opwegen tegen de risico€™s. De reden hiervoor was het optreden van een zeldzame, maar ernstige bijwerking progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) bij patiënten die het middel langer dan drie jaar gebruikten.9 Daarnaast waren er verschillende andere ernstige bijwerkingen gemeld, waaronder het Guillain Barré syndroom, hersenbeschadigingen en ernstige infectieziekten. De registratiehouder van efalizumab, Merck Serono, legde zich bij de doorhaling van het middel neer. Men zag geen mogelijkheden om patiëntengroepen te identificeren waarbij de voordelen van het middel wél zouden opwegen tegen de risico€™s. In april 2009 trok de fabrikant het middel vrijwillig terug van de Amerikaanse markt.

De reservebank

Everolimus (Certican®)
Everolimus is een immunosuppressief geneesmiddel dat is geregistreerd om afstotingsreacties na nier- of harttransplantatie tegen te gaan. Everolimus is een derivaat van sirolimus (Rapamune®), waarmee meer ervaring is opgedaan. Alhoewel everolimus lager is geprijsd, is het voordeel van sirolimus dat het eenmaal daags gegeven kan worden. Direct vergelijkend onderzoek was er in 2005 nog niet met beide middelen gedaan.10 Inmiddels wordt het effect van everolimus op de progressie van niercelcarcinoom in diverse studies onderzocht.11 De eerste resultaten zijn veelbelovend maar het middel is nog niet geregistreerd voor deze indicatie, waardoor het voorlopig op de reservebank plaats dient te nemen.

Coxibs
In farmaceutisch opzicht was 30 september 2004 een historische dag. Op deze dag besloot MSD haar middel rofecoxib (Vioxx®) wereldwijd van de markt te halen in verband met een ongunstig relatief risico op het ontstaan van trombo-embolische gebeurtenissen, hartfalen en longoedeem. Sinds die dag wordt een discussie gevoerd over de voordelen en de risico€™s van de COX-2-selectieve NSAID€™s, ofwel coxibs, een discussie die tot op heden nog niet is beslecht.
Een jaar na de terugtrekking van rofecoxib probeerden wij u duidelijkheid te verschaffen in de chaos die na de Vioxx-affaire was ontstaan. In het artikel Coxibs, vallende sterren concludeerden we dat er wat ons betreft, ondanks het fraaie concept van selectieve COX-2-remming, geen plaats meer was voor de coxibs.12 Ook het Nederlands Huisartsengenootschap zag op basis van de beschikbare gegevens geen plaats meer voor deze geneesmiddelgroep.
Nu, vijf jaar later is er niet meer duidelijkheid gekomen. De Stichting Farmaceutische Kengetallen (SFK) constateerde in 2007 alweer een groei in het gebruik van coxibs. Een vijfde van de gebruikers van coxibs blijkt een cardiovasculair risico te hebben, terwijl de twijfel over de cardiovasculaire risico€™s van de coxibs die nog op de markt zijn, nog steeds bestaat.13 Nog steeds is niet overtuigend aangetoond dat de gastro-intestinale veiligheid van de coxibs beter is dan van de niet-selectieve NSAID€™s gecombineerd met een protonpompremmer. Het wekt daarom enige verbazing dat de coxibs inmiddels wel worden opgenomen in diverse formularia.14 Naar onze mening past het niet bij de werkwijze en status van formularia om geneesmiddelen vanwege €˜het voordeel van de twijfel€™ op te nemen.

Rasagiline (Azilect®)
Bij de introductie van rasagiline in 2005 concludeerden we dat het een effectief, veilig en eenmaal daags te doseren geneesmiddel is bij de ziekte van Parkinson. Het kan zowel als monotherapie als adjuvante therapie bij levodopa gegeven worden, maar dat direct vergelijkend en langduriger onderzoek nodig is om de plaats te kunnen bepalen.15 Helaas is er van dit vergelijkend onderzoek in die vijf jaar weinig terechtgekomen. Wel werd onlangs in een groot multicenter onderzoek aangetoond dat rasagiline de progressie van het ziektebeeld mogelijk kan verminderen.16 In deze dubbelblinde studie werden onbehandelde patiënten met de ziekte van Parkinson vanaf het begin of vanaf 36 weken na de start van de studie behandeld met rasagiline 1 of 2 mg en werd de Unified Parkinson€™s Disease Rating Scale (UPDRS) score op verschillende momenten bepaald. De groep die vanaf de start werd behandeld met 1 mg rasagiline had significant betere UPDRS-scores dan de groep die pas na 36 weken werd behandeld. In de 2 mg rasagilinegroepen werd geen significant verschil aangetoond. Hierdoor dient het studieresultaat voorzichtig te worden geïnterpreteerd. Tot het moment dat er meer duidelijkheid is over het effect van rasagiline op de ziekteprogressie, resteert ook voor rasagiline een plaats op de reservebank.

De grauwe middenmoot

Ibandroninezuur (Bonviva®)
Bonviva, ofwel het goede leven, is wel een bijzonder suggestieve naam voor een bisfosfonaat waarmee 237 vrouwen met osteoporose gedurende twee jaar behandeld moeten worden om één heupfractuur te voorkomen en daarbij alle bijbehorende maagdarmstoornissen op de koop toe moeten nemen.17 18 Het enige voordeel van het middel lijkt de maandelijkse toediening te zijn, maar daar staat tegenover dat ibandroninezuur van alle bisfosfonaten het minst goed onderzocht is. Gegevens over reductie van heupfracturen zijn er niet, evenmin als over vermindering van wervelfracturen in studies langer dan drie jaar. Niet voor niets wordt ibandroninezuur niet geadviseerd in de NHG-standaard.

Solifenacine (Vesicare®)
De overactieve blaas wordt door sommige organisaties die strijden tegen disease mongering gezien als één van de beste voorbeelden hiervan. Desalniettemin zullen er vele mensen zijn waarbij deze kwaal dermate invaliderend is dat er gesproken kan worden van een pathologische aandoening en is het goed dat er geneesmiddelen voor ontwikkeld worden. De behandeling van de overactieve blaas bestaat uit anticholinergica die werken op de M3-muscarinereceptor zoals oxybutynine. Oxybutynine is echter weinig selectief, waardoor het middel veel bijwerkingen geeft zoals een droge mond en accommodatiestoornissen. Solifenacine werkt selectief op de M3-muscarinereceptoren van de blaas en zou dus minder bijwerkingen moeten geven. Uit het summiere klinische onderzoek dat met solifenacine is gedaan, konden we in 2005 niet concluderen dat het middel voordelen heeft ten opzichte van oxybutynine of tolterodine.19 De fabrikant van solifenacine is kennelijk heel tevreden met het magere bewijs en een plek in de grauwe middenmoot, want relevante nieuwe studieresultaten zijn er in de afgelopen vijf jaar niet geboekt. De blaas druppelt nog steeds, maar het bewijs is allang opgedroogd.

Ciclesonide (Alvesco®)
Het inhalatiecorticosteroïd ciclosonide voegt niets toe aan de bestaande therapeutische mogelijkheden bij astma. Zo verwoordde Pharma Selecta de conclusie bij introductie van dit middel. In de, te kort durende, effectiviteitsstudies is weliswaar een significante verbetering ten opzichte van placebo gevonden, maar vergelijkend onderzoek met andere corticosteroïden was er niet.20 In een in 2008 gepubliceerde Cochrane review zijn alle vergelijkende studies met andere corticosteroïden op een rij gezet. Uit 21 beschikbare onderzoeken met in totaal meer dan zevenduizend patiënten, kon niet de geconcludeerd worden dat ciclesonide relatief veiliger is dan andere inhalatiecorticosteroïden. Aangezien ciclesonide wel significant minder orale candidiasis geeft in vergelijking met andere corticosteroïden, lijkt het middel uitsluitend een plek te hebben bij patiënten die deze bijwerking ervaren.21

Pegaptanib (Macugen®)
Het oligonucleotide pegaptanib, dat evenals bevacizumab en ranibizumab een remmer is van de angionese door middel van vasculair endotheliale groeifactor (VEGF)-remming, krijgt in het strijdgewoel tussen Avastin® en Lucentis® (zie onder De voorhoede) slechts weinig aandacht. Toch is ook pegaptanib een effectief middel bij de indicatie natte macula-degeneratie, schreven we al in 2005.22 In een recent Cochrane review werd geconcludeerd dat er nog onvoldoende bewijs van hoge kwaliteit is geleverd ten gunste van anti-VEGF-therapie bij macula-degeneratie.23 Ook pegabtanib is nog niet in direct vergelijkend onderzoek bekeken met andere VEGF-remmers. Uit in-vitro onderzoek blijkt dat pegaptanib minder effectief VEGF neutraliseert dan de andere VEGF-remmers bevacizumab en ranibizumab.24 Enige voorzichtigheid is natuurlijk altijd geboden met het extrapoleren van conclusies uit in-vitro onderzoek naar in-vivo, maar momenteel zijn er nog geen gegevens beschikbaar op grond waarvan de voorkeur gegeven zou moeten worden aan pegaptanib boven andere VEGF-blokkers.

Insuline glulisine (Apidra®)
Eén van de voorbeelden van biotechnologische modificatie van eiwitmoleculen is insuline glulisine. Het aminozuur asparagine uit humane insuline is op positie B3 vervangen door lysine en het aminozuur lysine is op positie B29 vervangen door glutaminezuur. Hierdoor wordt het sneller geabsorbeerd in vergelijking met gewone humane insuline.25 Hierin is deze insuline niet uniek. Ook insuline lispro en insuline aspart worden sneller opgenomen door het wisselen van enkele aminozuren in het oorspronkelijke molecuul. Het voordeel van deze insuline-analoga is niet overtuigend aangetoond, alhoewel de fabrikanten van deze middelen ons natuurlijk anders willen laten geloven. In een Cochrane review werden 49 vergelijkende studies tussen kortwerkende insuline-analoga en humaan insuline beoordeeld. De onderzoekers vonden nauwelijks verschillen in HbA1c-waarden en de incidentie van hypoglycemieën.26 Bovendien zijn er geen effectiviteits- en veiligheidsgegevens beschikbaar op de langere termijn. Ultrakortwerkende insulines kunnen bij sommige patiënten van toegevoegde waarde zijn, bijvoorbeeld bij moeilijk in te stellen patiënten en bij patiënten waarbij het lastig is insuline een half uur voor de maaltijd te spuiten. Insuline glulisine lijkt echter geen voordeel te hebben boven andere ultrakortwerkende insulines die al langer op de markt zijn.

De voorhoede

GLP-1
In 2005 schreven wij in Pharma Selecta over nieuwe aangrijpingspunten om het groeiende probleem van type 2 diabetes aan te pakken.27 Tijdens voedselinname worden in de darm hormonen aangemaakt die de alvleesklier stimuleren koolhydraten af te breken. Deze hormonen worden incretines genoemd. Het incretine glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is een interessant nieuw aangrijpingspunt gebleken. Aangezien GLP-1 razendsnel in het lichaam wordt afgebroken, zijn analogen ontwikkeld die minder gevoelig voor afbraak zijn. Exenatide (Byetta®) is hiervan een voorbeeld. Het middel werd in 2007 geregistreerd door EMEA en wordt sinds mei 2009 in Nederland vergoed. Een nadeel van exenatide is dat het, evenals insulines, subcutaan moet worden toegepast.28 Hiernaast zijn eveneens orale geneesmiddelen ontwikkeld die gericht zijn op een vermindering van de afbraak van lichaamseigen GLP-1 door remming van het enzym dipeptylpeptidase-4 (DPP-4). Voorbeelden hiervan zijn sitagliptine (Januvia®) en vildagliptine (Galvus®) die sinds 2007 respectievelijk 2008 op de markt zijn en waarover wij in dit blad eerder schreven.29 30 Bovendien zitten er nog verschillende middelen in de pijplijn met hetzelfde werkingsmechanisme.
Alhoewel deze nieuwe diabetesmiddelen alle nog geen vijf jaar op de markt zijn, is het gebruik van met name sitagliptine behoorlijk gegroeid. Volgens de SFK werden in 2008 van dit middel maar liefst één miljoen DDD´s verstrekt.31 Het lijkt ons nog te vroeg om te spreken van een definitieve doorbraak van de middelen die werkzaam zijn op dit nieuwe aangrijpingspunt bij diabetes, maar het is zeker een groep om rekening mee te houden. In het ideale geval zou er dan ook direct vergelijkend onderzoek tussen de verschillende middelen uit deze klasse moeten worden uitgevoerd.

Bevacizumab (Avastin®)
Over weinig geneesmiddelen is de laatste jaren zoveel juridische strijd gevoerd als Avastin® en het meer dan een factor tien duurdere zusje Lucentis® (ranibizumab). Bevacizumab is een remmer van de angiogenese door middel van binding aan de VEGF, waardoor deze niet meer aan de receptor kan binden. Het middel werd in 2005 geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC).32 Inmiddels is combinatietherapie met bevacizumab ook geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom, voor niet-kleincellig longcarcinoom en voor niercelcarcinoom. Niet geregistreerd is de toepassing bij leeftijdsgebonden macula-degeneratie en juist deze laatste toepassing heeft voor de nodige onrust gezorgd.
Ranibizumab (Lucentis®) is door fabrikant Genentech speciaal ontwikkeld, onderzocht en geregistreerd voor de indicatie leeftijdsgebonden macula-degeneratie. Vanwege de zeer hoge prijs per intravitreale injectie ontstond commotie over het voorschrijven van het middel. In sommige ziekenhuizen mocht het middel wel worden voorgeschreven, in andere weer niet. Omdat ziekenhuizen via de regeling-dure-geneesmiddelen slechts tachtig procent van de kosten van Lucentis® vergoed kregen, moesten patiënten het in veel gevallen met het veel goedkopere, maar niet voor deze indicatie geregistreerde Avastin® stellen. In 2007 kende bevacizumab binnen deze regeling zelfs de sterkste toename van alle dure geneesmiddelen.33 In datzelfde jaar werden kamervragen gesteld door Agnes Kant aan minister Klink of deze situatie wel wenselijk is en ook over het recht van patiënten op een geregistreerd geneesmiddel. De minister was van mening dat er voldoende wetenschappelijk onderzoek naar en ervaring met Avastin® was om de middelen gelijkwaardig te verklaren. Een direct vergelijkend onderzoek juichte hij echter wel toe.34 In 2008 is in de Verenigde Staten een direct vergelijkende studie tussen beide middelen van start gegaan. Dit onderzoek zal tot 2011 duren.35 Ook in Nederland is onder leiding van de afdeling Oogheelkunde van het Academisch Medisch Centrum Amsterdam in vijf academische ziekenhuizen een vergelijkend onderzoek van start gegaan. De resultaten van dit onderzoek kunnen we in 2010 tegemoetzien.36 Naar verwachting zal bevacizumab minimaal even effectief blijken als ranibizumab en misschien zelfs met een lagere frequentie toegepast kunnen worden.

Strontiumranelaat (Protelos®)
Onze overwegend positieve eerste indruk van strontiumranelaat, een middel bij postmenopauzale osteoporose dat zowel de botaanmaak stimuleert en de botafbraak remt,37 kreeg in 2007 een ernstige knauw toen registratieautoriteit EMEA een waarschuwing deed uitgaan voor de ernstige bijwerking DRESS bij gebruikers van het middel. DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Syndrome) begint met rash, koorts en opgezwollen klieren. Uiteindelijk kan dit resulteren in nier- en leverfalen. Wereldwijd werden er twee sterfgevallen aan DRESS bij gebruikers van strontiumranelaat gemeld.38 De aanvankelijke onrust over DRESS is inmiddels weer weggeëbd en er zijn data beschikbaar gekomen over de effectiviteit van strontiumranelaat op de lange termijn. In een placebo-gecontroleerd onderzoek kregen ruim vifduizend postmenopauzale vrouwen met osteoporose gedurende vijf jaar strontiumranelaat of placebo. Primair eindpunt was de incidentie van niet-vertebrale fracturen. In een subset van hoogrisicopatiënten werd tevens de incidentie van heupfracturen geanalyseerd. Na vijf jaar bleek de incidentie van niet-vertebrale fracturen, waaronder heupfracturen, en vertebrale fracturen significant lager in de strontiumranelaatgroep vergeleken met de placebogroep.39 Ook in een andere placebo-gecontroleerde studie werd een reductie van de incidentie van vertebrale fracturen aangetoond.40
Strontiumranelaat heeft de bisfosfonaten nog niet kunnen verdringen in de behandelrichtlijnen bij osteoporose. Toch is de effectiviteit van het middel minimaal vergelijkbaar met de bisfosfonaten en zijn er zelfs meer data over langetermijnonderzoeken dan bij de bisfosfonaten. Wanneer direct vergelijkend onderzoek met de bisfosfonaten ook positief uitpakt, kan strontiumranelaat uitgroeien tot eerstekeusmiddel bij postmenopauzale osteoporose.

Blockbusters

TNF-alfa-remmers
Tumornecrosefactor alfa (TNF-alfa) speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van inflammatoire aandoeningen als de ziekte van Crohn en reumatoïde artritis. De drie TNF-alfa-antagonisten, infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®) en adalimumab (Humira®) waren in 2005 geregistreerd voor de behandeling van reumatoïde artritis en infliximab tevens voor de behandeling van de ziekte van Crohn.41
Inmiddels zijn de indicaties waarvoor deze middelen / ook wel biologicals genoemd / kunnen worden voorgeschreven, uitgebreid naar reumatoïde artritis, juveniele artritis (alleen etanercept), artritis psoriatica, plaque psoriasis, de ziekte van Bechterew, de ziekte van Crohn (alleen infliximab en adalimumab) en colitis ulcerosa (alleen infliximab).42 Naast deze uitbreiding van indicaties lijkt ook de plek van de biologicals in de therapie steeds verder naar voren te worden geschoven. Wellicht heeft dit mede te maken met de risico€™s die er aan methotrexaat kleven en de ernstige bijwerkingen die de overige DMARD€™s vaak geven.
In 2007 behoorden etanercept en adalimumab tot de grootste omzetstijgers.43 Infliximab is pas in 2007 toegelaten tot het extramurale pakket. Alle drie de middelen worden voor het grootste deel direct, buiten de openbare apotheek om geleverd.44 De omzet van de TNF-alfa-remmers loopt inmiddels in Nederland al in de honderden miljoenen euro€™s. Met recht mag deze groep middelen, die overigens niet in 2005 maar enige jaren eerder werd geïntroduceerd, worden gerekend tot de absolute winnaars.

Conclusie
2005 was een mager jaar wat betreft echte farmacotherapeutische vernieuwingen. De meest interessante ontwikkelingen waarover wij in dat jaar schreven waren ofwel al langer, ofwel nog niet op de markt. Een aantal middelen haalde de startstreep niet eens. Sommige middelen werden van de markt gehaald en bij een aantal zou dat wat ons betreft eveneens moeten gebeuren. Dit alles toont aan dat het steeds moeilijker en dus kostbaarder wordt een nieuw geneesmiddel op de markt te brengen dat ook écht iets toevoegt aan het bestaande arsenaal. Dat er toch weer elk jaar een aantal pareltjes bijkomen stemt hoopvol. De farmaceutische industrie lijkt creatief genoeg om helaas soms nieuwe ziektebeelden te €˜verzinnen€™ maar gelukkig ook innovatief genoeg om steeds nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen te ontdekken. Wij beschouwen het als onze dankbare opgave om het spreekwoordelijke kaf van het koren te scheiden.

Literatuur
1    Bartelink IH, Grote Beverborg RGG. Testosteron transdermaal, voor een spannende relatie? Pharm Sel 2005;21:30-32.
2    Grote Beverborg RGG, Eilders M. Glucosamine, soelaas voor krakende wagens? Pharm Sel 2005;21:51-53.
3    Clegg DO et al. Glucosamine, chondroitin sulfate, and the two in combination for painful knee osteoarthritis. N Engl J Med 2006;354:795-808.
4    Ven LI van de, Bartelink IH. Nicotinezuur mga, om het warm van te krijgen. Pharm Sel 2005;21:54-57.
5    Ven LI van de, Drossaart IPE, Nicotinezuur in combinatie met laropiprant, niet om warm voor te lopen. Pharm Sel 2009;25:25-27
6    Bruggeman RWG, Holtkamp FA. Ziconotide, niet op alle slakken zout leggen? Pharm Sel 2005;21:63-66.
7    Vooght MMM de, Wal J van der. Roflumilast, een opluchting? Pharm Sel 2005;21:123-125.
8    Roelevink HP, Rijcken CAW. Efalizumab, van plaques naar plaquejes? Pharm Sel 2005;21:27-29.
9    http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/raptiva/RaptivaQ&A_1552509en.pdf
10    Stolk LML, Holtkamp FA. Everolimus, alleen de prijs is anders? Pharm Sel 2005;21:15-17.
11    Motzer RJ et al. (the RECORD-1 Study Group), Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637):449-456.
12    Weening EC, Bruggeman RWG. Coxibs, vallende sterren. Pharm Sel 2005;21:67-70.
13    SFK. COX-2 remmers weer in de lift. Pharm Weekblad 1 november 2007;142(44). http://www.sfk.nl/publicaties/farmacie_in_cijfers/2007/2007-44.html
14    http://www.proeftuinfarmaciegroningen.nl/
15    Eilders M, Mulder-Wildemors LGM. Rasagiline, €˜on€™ of €˜off€™? Pharm Sel 2005;21:75-78.
16    Olanow CW et al. (ADAGIO Study Investigators), A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson€™s disease, N Eng J Med 2009;361(13):1268-1278.
17    Eilders M, Weening EC. Ibandroninezuur, voorlopig aan de zijlijn. Pharm Sel 2005;21:2-5.
18    Farmacotherapeutisch rapport ibandroninezuur (Bonviva®) bij de indicatie postmenopauzale osteoporose. http://www.cvz.nl/resources/cfh0534_ibandroninezuur_FTR_tcm28-16817.pdf
19    Holtkamp FA, Kuiper L. Solifenacine, nee bij OAB. Pharm Sel 2005;21:39-42.
20    Roelevink HP, Grote Beverborg RGG. Ciclesonide, pro-drug geen voordeel. Pharm Sel 2005;21:87-89.
21    Manning P et al. Ciclesonide versus other inhaled steroids for chronic asthma in children and adults. http://www.cochrane.org/reviews/en/ab007031.html
22    Ven LI van de. Pegabtanib, nog een blik van herkenning?. Pharm Sel 2005;21:95-97.
23    Parravano M et al. Antiangiogenic therapy with anti-vascular endothelial growth factor modalities for diabetic macular oedema.
Cochrane Database Syst Rev 2009 Oct 7;(4).
24    Klettner A, Roider J. Comparison of bevacizumab, ranibizumab, and pegaptanib in vitro: efficiency and possible additional pathways. Invest Ophth Vis Sci 2008;49(10):4523-4527.
25    Mulder-Wildemors LGM, Grote Beverborg RGG. Insuline glulisine, kortwerkend en kort onderzocht. Pharm Sel 2005;21:119-121.
26    Siebenhofer A et al. Short acting insulin analogues versus regular human insulin in patients with diabetes mellitus.
Cochrane Database Systc Rev 2006, Issue 2. Art. No.: CD003287. DOI: 10.1002/14651858.CD003287.pub4.
27    Dettmers EM, Grote Beverborg RGG. Glucagon-like peptide-1, een peptide uit de darmen in de race tegen diabetes. Pharm Sel 2005;21:6-9.
28    Ven LI van de, Engel-Dettmers EM. Exenatide, extra-optie-set. Pharm Sel 2007;23:27-30.
29    Ven LI van de. Sitagliptine, diabetes-2 in de remmen? Pharm Sel 2007;23:107-110.
30    Eilders M. Vildagliptine, iets extra€™s voor een enkeling? Pharm Sel 2007;23:111-113.
31    SFK. Rosiglitazon onderuit. Pharm Weekblad 9 april 2009;144(15), http://www.sfk.nl/publicaties/farmacie_in_cijfers/2009/2009-15.html
32    Maring JG. Bevacizumab, €˜tumorinfarct€™ kostbare optie. Pharm Sel 2005;21:44-46.
33    SFK. Dure geneesmiddelen in ziekenhuizen. Pharm Weekblad 18 juni 2009;144(25). http://www.sfk.nl/publicaties/farmacie_in_cijfers/2009/2009-25.html
34    http://www.minvws.nl/kamerstukken/gmt/2007/kamervragen-kant-over-het-geneesmiddel-lucentis.asp
35    http://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT00593450?show_locs=Y#locn
36    http://www.amc.nl/?pid=717&contentitemid=167&itemid=95
37    Bartelink IH, Lüers JFJ. Strontiumranelaat, houdt ouderen op de been. Pharm Sel 2005;21:107-109.
38    http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/protelos/PressRelease_Protelos_41745807en.pdf
39    Reginster JY et al. Effects of long-term strontium ranelate treatment on the risk of nonvertebral and vertebral fractures in postmenopausal osteoporosis: Results of a five-year, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2008;58(6):1687-1695.
40    Meunier PJ et al. Effects of long-term strontium ranelate treatment on vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis. Osteoporos Int 2009;20(10):1663-1673.
41    Kuiper L. TNF-alfa-remmers, in de tweede versnelling. Pharm Sel 2005;21:18-21.
42    Farmacotherapeutisch Kompas. http://www.fk.cvz.nl/
43    SFK. Sterke stijgers en dalers in top 10. Pharm Weekblad 28 mei 2009;144(22). http://www.sfk.nl/publicaties/farmacie_in_cijfers/2009/2009-22.html
44    SFK. Dure middelen gaan wijkapotheek voorbij. Pharm Weekblad 6 november 2008;143(45) http://www.sfk.nl/publicaties/farmacie_in_cijfers/2008/2008-45.html