Nepafenac

oogdrupppel nep-nieuws

I.P.E. Drossaart, onder mede verantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Nepafenac (Nevanac®) is a new topical NSAID for the treatment and prevention of pain and inflammation after cataract surgery. It is as effective as the existing drug ketorolac  (Acular®) but is twice as expensive.
Pharm Sel 2009;25:108-110.

Inleiding
Cataract (grijze staar) is een vertroebeling van de ooglens, waardoor het gezichtsvermogen geleidelijk, maar pijnloos steeds slechter wordt. In de westerse landen krijgen bijna één op de vijf mensen tussen de 65 en 74 jaar te maken met cataract die zo ernstig is dat het gezichtsvermogen wordt aangetast. Bijna de helft van de mensen boven de 75 jaar heeft er last van, in milde, matige of ernstige vorm. De meeste mensen kunnen worden behandeld voordat cataract tot blindheid leidt. Cataract kan ontstaan door verwondingen aan het oog, langdurige blootstelling aan corticosteroïden of röntgenstraling, ontstekende en infectieuze oogziekten en als complicatie bij ziekten zoals diabetes mellitus, maar in de meeste gevallen ontwikkelt het zich zonder aanwijsbare oorzaak.1
Tijdens een cataractoperatie wordt een ontstekingscascade geactiveerd waarbij cyclo-oxygenase 1-enzymen (COX-1) en COX-2-enzymen vrijkomen die de productie van prostaglandines stimuleren. Prostaglandines zijn betrokken bij ontsteking, pijn, conjunctivale hyperemie, pupilvernauwing, veranderingen in de intra-oculaire druk, glaucoom, posterior synechia en cystoïd macula-oedeem (vochtophoping op de gele vlek). De twee belangrijkste geneesmiddelgroepen die gebruikt worden bij ontstekingen na een cataractoperatie zijn NSAID's, die direct de COX-enzymen remmen en lokale corticosteroïden, remmers van fosfolipase A2. Beiden zorgen voor een afname van prostaglandinen. De combinatie van NSAIDS's en corticosteroïden geeft een synergistisch effect in regulering van de ontsteking.2 Voor de behandeling en preventie van postoperatieve pijn, ontsteking en cystoïd macula-oedeem zijn de lokale NSAID's Naclof®, Indocolyre®, Acular® en Nevanac® geregistreerd. In dit artikel wordt het nieuwe middel nepafenac (Nevanac®) besproken.

Farmacologie
Dynamiek
Nepafenac is een niet-steroïde anti-inflammatoire en analgetische prodrug. Na oculaire toediening penetreert nepafenac het hoornvlies, waar het door hydrolasen van het oogweefsel wordt omgezet in amfenac. Dit is de werkzame stof. Amfenac remt de werking van prostaglandine-H-synthase (cyclo-oxygenase), een enzym dat nodig is voor de productie van prostaglandinen. Ex vivo blijkt dat een enkelvoudige oculaire dosis nepafenac de prostaglandinesynthese in de iris voor 85 tot 95% remt gedurende maximaal zes uur en in het netvlies voor 55% gedurende maximaal vier uur.3

Kinetiek
Na driemaal daagse toediening van nepafenac in beide ogen, werden lage, maar kwantificeerbare plasmaconcentraties van nepafenac en amfenac gevonden. Respectievelijk twee en drie uur na toediening werd een gemiddelde steady-state Cmax in het plasma gevonden van 0,310 ± 0,104 ng/ml (nepafenac) en 0,422 ± 0,121 ng/ml (amfenac). Amfenac heeft een grote affiniteit voor serumalbumine-eiwitten. In vitro bedroeg het percentage gebonden aan humaan albumine 95,4% en aan humaan serum 99,1%. Nepafenac ondergaat een relatief snelle bioactivatie tot amfenac via intraoculaire hydrolasen. Daarna word amfenac uitgebreid gemetaboliseerd tot meer polaire metabolieten door hydroxylering van de aromatische ring, wat leidt tot de vorming van glucuronideconjugaat. Wanneer nepafenac oraal wordt toegediend, wordt 85% via de urine uitgescheiden. Nepafenac en amfenac waren echter niet meetbaar in de urine.3

Klinische studies
In het eerste prospectieve, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde onderzoek werden 60 patiënten van 40 jaar of ouder geïncludeerd die een cataractoperatie ondergingen.2 Patiënten die een geschiedenis hadden met oogontsteking, ooginfecties, oogoperaties, maculaire aandoeningen of droge ogen werden geëxcludeerd. Patiënten werden at random in de nepafenac- of controlegroep geplaatst. Er was geen statistisch significant verschil in patiëntkarakteristieken. Voorafgaande aan de operatie kregen beide groepen als pupilverwijder de combinatie van tropicamide 0,8% met phenylephrine 5%, tweemaal één druppel met vijftien minuten tussenpoos. Daarnaast ontving de nepafenacgroep één druppel nepafenac elke vijftien minuten (vier doses), één uur voor de operatie. De condities van de cataractoperatie waren voor alle patiënten gelijk. Preoperatief, na faco-emulsificatie (methode om de ooglens operatief te verwijderen), gedurende cortex aspiratie en aan het eind van de operatie werd de horizontale en verticale pupildiameter gemeten. Postoperatief ontvingen beide groepen tobramycine-dexamethason, viermaal per dag, gedurende tien dagen. De nepafenacgroep ontving daarnaast nepafenac, driemaal per dag één druppel, gedurende zes weken. Alle patiënten werden geëvalueerd postoperatief op dag 1, na twee weken en na zes weken. Beoordeeld werden de gemiddelde pupilgrootte, foveal thickness (FT) en het totale maculaire volume (TMV). Er was een significant (p<0,001) verschil in pupildiameter aan het eind van de operatie tussen de placebogroep (6,84 ± 0,93 mm) en de nepafenacgroep (7,91 ± 0,74 mm). Ook in de totale reductie van pupildiameter werd een significant verschil gevonden tussen de placebogroep (1,59 ± 0,94 mm) en de nepafenacgroep (0,78 ± 0,56 mm). De verandering in pupilgrootte aan het eind van de operatie kan ook uitgelegd worden als het percentage totale afname van de verwijde pupil. Dit laat een afname in pupilwijdte zien van 18,91% in de placebogroep versus 9,03% in de nepafe-nacgroep. Dit indiceert dat profylactisch gebruik van nepafenac effectief is in het behouden van een verwijde pupil tijdens een cataractoperatie. Op geen enkel tijdstip werd er een significant verschil gevonden in FT-waarden tussen beide groepen. Echter de TMV in week 2 (placebogroep: 0,241 ± 0,115 mm3; nepafe-nacgroep: 0,031 ± 0,224 mm3) en week 6 (placebogroep: 0,277 ± 0,243 mm3; nepafenacgroep: 0,038 ± 0,242 mm3) waren significant verschillend (p<0,001) met een hogere TMV in de placebogroep. Dit indiceert dat profylactisch gebruik van nepafenac effectief is bij afname van macula-oedeem na een cataractoperatie.

In het tweede multicenter, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde onderzoek werden 227 patiënten van achttien jaar en ouder geïncludeerd die een cataractoperatie ondergingen.4 Patiënten die systemisch, via inhalatie of lokaal corticosteroïden en/of NSAID's gebruikten werden geëxcludeerd. Patiënten werden random over de nepafenac 0,1%-, ketorolac 0,5%- en placebogroep verdeeld. Een dag voor de operatie werd gestart met driemaal daags één druppel. Dit werd voortgezet tot 21 dagen na de operatie. Postoperatief op dag 1, 3, 7, 14, 21 en 28 werd gekeken naar de mate van herstel, pijn en het welbevinden. Het primaire eindpunt was het verschil in de mate van ontsteking op dag 14 tussen de nepafenac- en placebogroep. De resultaten laten een significant verschil (p=0,0241) zien in het aantal herstelde patiënten in de nepafenacgroep (76,3%) ten op zichtte van de placebogroep (59,2%). Een significant verschil tussen de nepafenac- en placebogroep werd echter alleen gevonden op dag 14. Er werd op geen enkel tijdstip een significant verschil gevonden tussen de nepafenac- en ketorolacgroep. De secundaire eindpunten waren de hoeveelheid pijn en de mate van welbevinden. Het percentage pijnvrije patiënten was voor elk meetpunt in de nepafenacgroep significant hoger vergeleken met de placebogroep (p<0,05). Alleen op dag 3 werd een significant verschil gevonden tussen de nepafenac- en ketorolacgroep (p=0,0366) in het voordeel van nepafenac. Gekeken naar de mate van welbevinden werd op dag 7 nepafenac beter te verdragen dan diclofenac (p=0,0158). Deze studie laat zien dat nepafenac 0,1% effectief is als preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontsteking na een cataractoperatie vergeleken met een placebo. Nepafenac 0,1% is vergelijkbaar effectief met ketorolac 0,5%.

Bijwerkingen
In klinische studies met meer dan 800 patiënten die behandeld werden met nepafenac, ondervond ongeveer 5% van de patiënten bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen (‰¥ 1:10) waren hoofdpijn, keratitis punctata, oogpijn, wazig zicht, jeukende ogen, droge ogen en korstvorming op de ooglidranden.
Het gebruik van topische NSAID's kan resulteren in ontsteking van het hoornvlies. Bij sommige hiervoor gevoelige patiënten kan het blijvend gebruik van topische NSAID's resulteren in afbraak van het epitheel, dunner worden van het hoornvlies, erosie van het hoornvlies, ulceratie van het hoornvlies of perforatie van het hoornvlies. Deze bijwerkingen kunnen bedreigend zijn voor het gezichtsvermogen. Een verhoogd risico is gevonden bij patiënten met gecompliceerde oogoperaties, corneale denervatie, beschadigingen van het hoornvliesepitheel, diabetes mellitus, ziekten van het oogoppervlak (onder andere droge ogensyndroom), reumatoïde artritis of herhaalde oogoperaties binnen een korte tijd. Langdurig gebruik verhoogt het risico.3

Interacties
Nepafenac kan, in combinatie met oogchirurgie, bloedingen van de oculaire weefsels verergeren. Voorzichtigheid is daarom geboden bij patiënten waarvan bekend is dat ze snel bloeden of die andere geneesmiddelen gebruiken die de bloedingstijd kunnen verlengen.
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gelijktijdig gebruik van prostaglandine-analogen en nepafenac. Vanwege hun werkingsmechanisme wordt het gelijktijdig gebruik van deze geneesmiddelen niet aanbevolen.3

Contra-indicaties
Het gebruik van nepafenac wordt afgeraden bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, één van de hulpstoffen of andere NSAID's. De oogdruppels bevatten benzalkoniumchloride dat het oog kan irriteren en zachte contactlenzen kan verkleuren. Om deze laatste reden wordt aanbevolen geen contactlenzen te dragen tijdens de behandeling met nepafenac. Nepafenac is gecontraïndiceerd bij patiënten bij wie aanvallen van astma, urticaria of acute rhinitis versneld kunnen optreden door het gebruik van acetylsalicylzuur of andere NSAID's. Nepafenac is niet onderzocht bij patiënten met een leveraandoening of nierfunctiestoornis. Doordat nepafenac hoofdzakelijk wordt uitgescheiden door biotransformatie en de systemische blootstelling zeer laag is na oculaire toediening, is een aanpassing van de dosering niet noodzakelijk. Nepafenac wordt niet aanbevolen bij kinderen jonger dan 18 jaar vanwege het ontbreken van gegevens over de veiligheid en de werkzaamheid.3

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van nepafenac bij zwangere vrouwen. Uit onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit gebleken. Aangezien de systemische blootstelling bij niet-zwangere vrouwen na behandeling met nepafenac verwaarloosbaar is, kan het risico tijdens de zwangerschap als laag worden beschouwd. Omdat de remming van de prostaglandinesynthese echter een negatief effect kan hebben op de zwangerschap, wordt nepafenac niet aanbevolen tijdens de zwangerschap, tenzij het voordeel zwaarder weegt dan het mogelijke risico.
Het is niet bekend of nepafenac wordt uitgescheiden in de moedermelk. Dierproeven hebben aangetoond dat nepafenac in de melk van ratten wordt uitgescheiden. Echter, er worden geen gevolgen voor de zogende baby verwacht, omdat de systemische blootstelling aan nepafenac te verwaarlozen is. Nepafenac mag hiermee gebruikt worden tijdens de borstvoeding.3

Voorlichting aan de patiënt
De dosis is één druppel driemaal daags in de conjuctivaalzak van het aangedane oog. De behandeling wordt gestart de dag voor de staaroperatie en voortgezet op de dag van de operatie en gedurende de eerste twee weken na de operatie. Het flesje dient goed geschud te worden voor gebruik. Indien nog andere oogdruppels gebruikt worden moeten deze met een tussenpoos van vijf minuten worden toegediend. Om besmetting van de druppelaar en de oplossing te voorkomen, mag de druppelaar van het flesje niet in contact komen met de oogleden, de omringende gedeelten of andere oppervlakken. Het flesje dient goed gesloten bewaard te worden en is na opening nog vier weken houdbaar.3

Handelspreparaat, dosering en prijs
Nepafenac is geregistreerd door de firma Alcon Laboratories en in de handel onder de naam Nevanac®. Het is verkrijgbaar in 5 ml verpakkingen met 1 mg/ml nepafenac. Het is geregistreerd voor de preventie en behandeling van postoperatieve pijn en ontsteking na een cataractoperatie. Voor deze indicatie zijn ook Naclof ®, Indocollyre ® en Acular® geregistreerd.



Conclusie
Nepafenac is een nieuw topisch NSAID, geregistreerd voor de behandeling en preventie van postoperatieve pijn en ontsteking na een cataractoperatie. Het middel is werkzamer dan placebo, maar uit onderzoek blijkt dat het vergelijkbaar is met ketorolac. Ketorolac is bijna de helft goedkoper. Daarnaast is de ervaring met nepafenac tot nu toe beperkt. Om deze redenen is nepafenac geen middel van eerste keus.

Literatuur
1    Beers M H. Merck Manual Medisch Handboek, tweede geheel herziende editie, Bohn Stafleu van Loghum 2005, pag. 1309-1311.
2    Cervantes-Coste G et al. Inhibition of surgically induced miosis and prevention of postoperative macular edema with nepafenac. Clinical Opthalmology 2009:3;219-226.
3    Samenvatting van de productkenmerken Nevanac®. Te raadplegen via website CBG.
4    Nardi M et al. Analgesic and anti-inflammatory effectiveness of nepafenac 0,1% for cataract surgery. Clinical Opthalmology 2007:1;527-533.