Subcutaan toegediend depot medroxyprogesteronacetaat

nutteloos gesleutel aan prikpil

M.M.M. Geleedst-de Vooght en M.K. Idskes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Sayana® is geïndiceerd voor langetermijnanticonceptie bij vrouwen. Het middel bevat, net als Depo-Provera®, medroxyprogesteronacetaat (MPA). Het is een nieuwe variant op deze reeds lange tijd beschikbare €˜prikpil€™. Veranderingen zijn de subcutane toediening in plaats van intramusculair, de lagere dosering MPA en het verkleinde te injecteren volume. Fabrikant Pfizer heeft het product in een klein aantal gesponsorde studies onderzocht. De studies hadden echter verschillende methodologisch beperkingen. Zo was er sprake van een grote uitval en uiteindelijk namen slechts weinig vrouwen deel. Uit de onderzoeken kwam bovendien naar voren dat de veranderingen niet hebben geleid tot zichtbare verbeteringen. Verder was de effectiviteit van beide middelen vergelijkbaar, bijwerkingen traden even vaak op en de subcutane injectie veroorzaakte meer irritatie op de injectieplaats. Daar komt nog bij dat de kosten van Sayana® hoger zijn, hetgeen voor rekening van de gebruikster komt. De conclusie is dat er in de huidige praktijk geen plaats is voor subcutaan toegediend MPA.

Abstract

Sayana® is a long-acting contraceptive for women. Like Depo-Provera® it contains medroxyprogesterone acetate (MPA). Unlike this existing injectable contraceptive, Sayana® is injected subcutaneously instead of intramuscularly, the dose of MPA is lower, and the injection volume is smaller. Manufacturer Pfizer has investigated this renewed product in a number of sponsored studies. However, these studies had a number of methodological shortcomings, with there being a substantial drop-out and ultimately relatively few participants. Moreover, findings showed that the changes have not im-proved results: the efficacy of the two agents was similar, as was the frequency of side effects, and subcutaneous injection caused more irritation at the site of injection. In addition, Sayana® is more expensive, and these costs are paid by the user. It can be concluded that there is currently no place for subcutaneously administered MPA.

Pharm Sel 2010;26:11-14.

Inleiding
Van alle wijzen van anticonceptie is de combinatiepil, die oestrogenen en progestagenen bevat, het meest favoriet bij de Nederlandse vrouwen.1 Andere oestrogeen- en progestageenbevattende methoden zijn de vaginale anticonceptiering en de anticonceptiepleister. De anticonceptieve werking van deze combinatiepreparaten berust op onderdrukking van het follikelstimulerend hormoon (FSH) en luteïniserend hormoon (LH), remming van de uitrijping van het endometrium en beïnvloeding van het cervixslijm. De €˜minipil€™, het hormoonspiraaltje, het implantatiestaafje en de €˜prikpil€™ bevatten uitsluitend progestagenen. De anticonceptieve werking van de minipil en het implantatiestaafje worden toegeschreven aan remming van de ovulatie en verandering van het cervixslijm, waarbij de prikpil tevens de uitrijping van het endometrium remt. Mits juist gebruikt, is het risico op een zwangerschap bij al deze methoden uiterst klein (< 0,5%). Wel hebben ze allemaal hun voor- en nadelen. Zo is het gebruik van de combinatiepil het goedkoopst, maar komt de therapietrouw bij veel vrouwen in het gedrang. Als oplossing hiervoor zijn de duurdere vaginale ring en anticonceptiepleister bedacht; methoden waarbij niet dagelijks aan het innemen van het anticonceptivum hoeft te worden gedacht. De minipil wordt vooral gebruikt door vrouwen die borstvoeding geven. Dit anticonceptivum heeft als belangrijkste nadeel dat de betrouwbaarheid snel afneemt als het niet elke dag op ongeveer hetzelfde tijdstip wordt ingenomen / al is dit in de lactatieperiode minder relevant. Het hormoonspiraaltje kan maar liefst vijf jaar blijven zitten, echter het plaatsen en verwijderen kan pijnlijk zijn en vooral in de eerste drie maanden na de plaatsing ontstaan er vaak klachten over onregelmatig bloedverlies. Het implantatiestaafje is betrouwbaar gedurende drie jaar, mits goed ingebracht. Dit laatste heeft nogal eens tot problemen geleid. Verder wordt bij ongeveer een kwart van de vrouwen het staafje vroegtijdig verwijderd in verband met onregelmatig bloedverlies. Ook de prikpil veroorzaakt veel ongemakken door onregelmatig bloedverlies en doordat fertiliteit doorgaans pas negen maanden na de laatste injectie weer terugkeert.2
Onlangs heeft de firma Pfizer Sayana® op de markt gebracht. Deze prikpil bestaat uit een depot gevuld met 104 mg/0,65 ml medroxyprogesteronacetaat (MPA) en is daarmee een vernieuwde variant van de in 1973 door dezelfde fabrikant geïntroduceerde prikpil Depo-Provera®.3 Veranderingen zijn de subcutane toediening (in plaats van intramusculair), de lagere dosering (104 mg in plaats van 150 mg) en het verkleinde te injecteren volume van 0,65 ml (in plaats van 1,0 ml). Subcutaan toegediend depot MPA -(DMPA-SC) is geïndiceerd voor langetermijnanticonceptie bij vrouwen.1 Of dit gesleutel aan intramusculair toegediend depot MPA (DMPA-IM) daadwerkelijk heeft geleid tot verbetering zal in dit artikel verder worden bekeken.

Farmacologie
Dynamiek
MPA is een 17 alpha-hydroxyprogesteron-analoog met antioestrogene, antiandrogene en antigonadotrope effecten. Door de remming van de afscheiding van gonadotropinen worden de folliculaire rijping en ovulatie voorkomen en het endometrium verdund.3 Het effect van DMPA-SC op de onderdrukking van de ovulatie is zowel voor blanke als Aziatische vrouwen aangetoond.4

Kinetiek
Gemiddeld wordt na injectie van DMPA-SC na 8,8 dagen een piekserumconcentratie (Cmax) bereikt van 1,56 ng/ml.3 Volgens Pfizer (data on file) wordt de lager gedoseerde subcutane toedieningsvorm trager geabsorbeerd dan de intramusculaire formulering, hetgeen resulteert in een lagere Cmax ten opzichte van DMPA-IM met behoud van ovulatiesuppressie gedurende drie maanden. De eliminatiehalfwaardetijd (t1/2) bedraagt gemiddeld 43 dagen. Deze is vergelijkbaar met de t1/2 van DMPA-IM (circa 42 dagen).5 Toediening in de voorkant van de dij of de (onder)buik is niet van invloed op de dalconcentraties van MPA. MPA bindt met name aan serumalbumine. De plasma-eiwitbinding is gemiddeld 86%. Metabolisering vindt plaats in de lever door P450-enzymen, waardoor meer dan tien metabolieten ontstaan die grotendeels worden uitgescheiden in de urine. Aanpassing van de dosering DMPA-SC op basis van het lichaamsgewicht is niet nodig.3

Klinische studies
De effectiviteit en veiligheid van DMPA-SC is onderzocht in twee gesponsorde niet-vergelijkende, niet-geblindeerde fase 3-onderzoeken.6 Een direct vergelijkende studie met het reeds bewezen effectieve en op grote schaal gebruikte
DMPA-IM werd volgens de onderzoekers als onethisch beschouwd. De resultaten van deze twee onderzoeken, waarvan de ene uitgevoerd in Amerika en de andere in Europa en Azië, zijn in één artikel samengevoegd. Geïncludeerd werden vrouwen van 18 tot 49 jaar, die seksueel actief waren en de DMPA-SC anticonceptiemethode wensten. De menstruatiecyclus moest regelmatig zijn en in de twee maanden voorafgaande aan het onderzoek mochten de vrouwen geen oraal anticonceptivum, implantatiestaafje of spiraal hebben gebruikt. Exclusiecriteria waren verder het gebruik van DMPA-IM in de tien maanden voorafgaande aan het onderzoek, zwangerschap, onvruchtbaarheid, afwijkende cytologie van de cervix, niet-gediagnosticeerde abnormale vaginale bloeding, borstkanker of thrombotisch event in het verleden, nier- en/of leveraandoening, alcohol- en/of drugsmisbruik, hypertensie, diabetes en/of het gebruik van de aromataseremmer aminoglutethimide. Voor het onderzoek in Europa en Azië werden tevens vrouwen met verhoogd risico op osteoporose en/of gebruik van sterk cytochroom P450 3A4-inducerende co-medicatie van deelname uitgesloten. DMPA-SC werd binnen de eerste vijf dagen van de menstruatiecyclus in het bovenbeen of de (onder)buik geïnjecteerd. Om de drie maanden (91 ± 7 dagen) werd opnieuw een injectie toegediend gedurende één jaar. Het primaire eindpunt was falen van de behandeling na één jaar, oftewel een positieve zwangerschapstest voordat een (volgende) injectie werd toegediend. Secundaire eindpunten waren het optreden van amenorroe, onregelmatige bloedingen en andere bijwerkingen, bloeddruk- en gewichtsveranderingen en enkele niet nader gespecificeerde labwaarden. Tevens werd de tevredenheid van de gebruiksters geëvalueerd met behulp van een tweetal vragenlijsten. Aangezien de tevredenheid geen primair of secundair eindpunt was en de uitkomsten niet werden vergeleken met een ander anticonceptivum of placebo, worden de resultaten van deze vragenlijsten in dit artikel buiten beschouwing gelaten. Analyse vond plaats op basis van intention-to-treat; de gegevens werden geanalyseerd overeenkomstig de behandeling waarvoor de patiënten oorspronkelijk waren gerandomiseerd.
Aan het onderzoek in Amerika namen 722 vrouwen deel, waarvan 489 (67,7%) de studie voltooiden. De voornaamste redenen van uitval waren het optreden van bijwerkingen als gewichtstoename en onregelmatige bloedingen. Het onderzoek in Europa en Azië werd uitgevoerd bij 1065 vrouwen, waarvan 856 (80,4%) de studie voltooiden. In deze groep was het niet tekenen van informed consent de meest gemelde oorzaak van uitval. De analyse werd gecorrigeerd op het aantal menstruatiecycli waarin de vrouwen rapporteerden dat ze een barrièremethode (bijvoorbeeld condoom) hadden gebruikt. In beide onderzoeken, bestaande uit in totaal 16.023 menstruatiecycli zonder barrièremethode, werden geen positieve zwangerschapstesten waargenomen. In de derde maand na de eerste injectie was er bij het merendeel van de vrouwen nog sprake van onregelmatige bloedingen en/of spotting (74%). Amenorroe nam toe van 26% in maand drie tot 55% in maand twaalf. De meest gemelde bijwerkingen (>€‰5%) waren hoofdpijn, gewichtstoename -(<€‰2 kg na twaalf maanden), tussentijdse bloedingen en amenorroe. Ernstige bijwerkingen werden gemeld door 1,3% van de vrouwen uit Amerika en 1,4% van de vrouwen uit Europa en Azië. Twaalf maanden na aanvang van de studie was het gewicht van de vrouwen uit Amerika 1,7 ± 4,5 kg en de vrouwen uit Europa/Azië 1,4 ± 3,6 kg toegenomen. Hierbij moet gemeld worden dat aan de onderzoeken relatief veel vrouwen met overgewicht of obesitas deelnamen. In beide studies werden geen opmerkelijke veranderingen van bloeddruk en labwaarden waargenomen.

Invloed op botmineraaldichtheid
Het is bekend dat depot MPA (DMPA) een afname van de botmineraaldichtheid (BMD) kan veroorzaken en dat deze dichtheid na staken van DMPA weer toeneemt.7 BMD is een belangrijke voorspeller van de sterkte van botten en daarmee het risico op fracturen. In verband met de bezorgdheid over het effect van DMPA op fracturen is een gerandomiseerde, enkelgeblindeerde fase 3-studie uitgevoerd waarin de invloed van DMPA-SC op de BMD is vergeleken met DMPA-IM.8 Tevens is in deze twee jaar durende, door Pfizer gesponsorde, studie gekeken naar het verschil in effectiviteit van de beide toedieningsvormen. Hiervoor werden vrouwen uitgenodigd met een leeftijd van 18 tot 35 jaar die seksueel actief waren en een langdurig werkzame anticonceptiemethode wensten. De opzet van het onderzoek is vergelijkbaar met de hiervoor besproken studies, evenals de gebruikte in- en exclusiecriteria. Extra exclusiecriteria waren: een T-score < -1,0 (het aantal standaarddeviaties dat de BMD afwijkt van de gemiddelde BMD van een jonge blanke vrouw) en/of een fractuur in het verleden ten gevolge van verzwakt bot (zogenaamde pathologische en compressiefracturen). Een ander verschil was dat na twee jaar de mogelijkheid werd geboden om de deelname aan het onderzoek nog één jaar voort te zetten, al dan niet met DMPA. De vrouwen werden één op één gerandomiseerd naar behandeling met 104 mg DMPA-SC of 150 mg DMPA-IM om de drie maanden gedurende twee jaar. Alleen de onderzoekers waren geblindeerd; het toedienen van de injecties werd uitbesteed aan een niet-geblindeerde persoon. Primaire eindpunten waren veranderingen in de BMD gemeten in de heup en de wervelkolom en het vóórkomen van zwangerschappen binnen de onderzoeksperiode van twee jaar. Secundaire eindpunten waren de effectiviteit, veiligheid en verdraagzaamheid na drie jaar en de tevredenheid van de gebruiksters. In totaal namen 535 vrouwen deel aan het onderzoek. Uiteindelijk voltooiden 116 DMPA-SC en 109
DMPA-IM gebruiksters de studie. Na twee jaar gebruik was de afname van de BMD zowel in de heup (-3,3% versus -3,6%) als in de wervelkolom (-4,3% versus -5,0%) in de DMPA-SC-groep kleiner dan in de DMPA-IM-groep. Dit marginale verschil was overigens niet significant. De effectiviteit van DMPA was in beide behandelgroepen vergelijkbaar: na twee jaar werden er geen zwangerschappen vastgesteld in de DMPA-SC-groep en één zwangerschap in de DMPA-IM-groep. De cumulatieve zwangerschapsratio na twee jaar was dan ook 0% in de DMPA-SC-groep en 0,8% in de DMPA-IM-groep (95% betrouwbaarheidsinterval 0,00-2,37%). De vrouwen in beide behandelgroepen waren even tevreden met het anticonceptivum. Het voortijdig beëindigen van de studie werd bij 47 van de 263 vrouwen (17,9%) in de DMPA-SC-groep en 59 van de 266 vrouwen (22,2%) in de DMPA-IM-groep veroorzaakt door bijwerkingen. De incidentie van bijwerkingen was in beide groepen vergelijkbaar en waren mild tot matig ernstig van aard, waarbij gewichtstoename het meest gemeld werd. Gemiddeld nam het gewicht na 36 maanden met 4,5 ± 8,5 kg toe in de DMPA-SC-groep en 5,8 ± 8,7 kg in de DMPA-IM-groep. Andere veel voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, nasofaryngitis en misselijkheid. In de DMPA-SC-groep traden bijwerkingen op de injectieplaats vaker op dan in de DMPA-IM-groep. Serum medroxyprogesteron- en estradiolspiegels waren vergelijkbaar in beide groepen.

Bijwerkingen
Afname van de botmineraaldichtheid kan optreden bij langdurig gebruik als gevolg van vermindering van serum-
oestrogeenspiegels. Het effect lijkt reversibel en één tot drie jaar na staken van DMPA-SC te herstellen naar de uitgangswaarden. Het gebruik van DMPA-SC heeft niet de voorkeur bij adolescenten vanwege de onbekende langetermijneffecten van botverlies. Het is niet bekend of het gebruik van het middel de piekbotmassa vermindert en de kans op osteoporotische breuken op latere leeftijd vergroot.3
De meeste gebruiksters ondervinden verandering van het menstruele bloedingspatroon. Onregelmatige bloedingen en spotting treden vooral aan het begin van de behandeling op. Bij langdurig gebruik wordt een toename van het percentage vrouwen dat amenorroe ondervindt waargenomen (39% bij zes maanden en 57% bij twaalf maanden na starten van DMPA-SC). Dit is vergelijkbaar met het percentage amenorroe zoals waargenomen onder DMPA-IM gebruiksters: na twaalf maanden rapporteert 50% van de gebruikers amenorroe.9
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) zijn gewichtstoename of -afname. Vaak voorkomende bijwerkingen (‰¥ 1% en < 10%) zijn abdominale pijn, hoofdpijn, pijnlijke of gevoelige borsten, acne, vermoeidheid, reacties op de injectieplaats, anorgasmie, depressie, emotionele stoornis, geïrriteerdheid, verminderd libido en stemmingsstoornissen. Soms (> 0,1% en < 1%) komen onder meer hirsutisme, misselijkheid, pijn in ledematen, migraine, vaginale ongemakken, longembolie en afwijkende leverenzymen voor.3

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Interacties met andere geneesmiddelen zijn zelden gemeld. Het is onwaarschijnlijk dat geneesmiddelen die leverenzymen induceren, de kinetiek van medroxyprogesteronacetaat significant zullen beïnvloeden.3

Contra-indicaties
DMPA-SC is gecontraïndiceerd bij bekende overgevoeligheid voor medroxyprogesteronacetaat of voor één van de hulpstoffen, zwangerschap, maligniteit van de borst of genitaliën, niet-gediagnosticeerde vaginale bloedingen, ernstige leverfunctiestoornissen, metabole botziekten, actieve trombo-embolische ziekten en patiënten met (een voorgeschiedenis van) cerebrovasculaire ziekten. Bij vrouwen met risicofactoren voor osteoporose, dienen eerst andere anticonceptiemethoden te worden overwogen. Gebruik bij adolescenten (12 tot 18 jaar) is alleen geïndiceerd wanneer andere anticonceptiemethoden ongeschikt of onacceptabel worden geacht in verband met mogelijk verlies van de botmineraaldichtheid bij langdurig gebruik. Het middel is niet onderzocht bij vrouwen jonger dan 18 jaar.3

Zwangerschap en lactatie
DMPA-SC is gecontraïndiceerd bij zwangerschap in verband met het risico op genitale afwijkingen van de foetus en een laag geboortegewicht. Het geneesmiddel gaat in kleine hoeveelheden over in de moedermelk, maar dit heeft geen negatieve invloed op de samenstelling, kwaliteit en hoeveelheid van de melk, noch zijn er negatieve effecten waargenomen bij kinderen in de puberteit die als neonaat en zuigeling door moedermelk zijn blootgesteld aan MPA.3

Handelspreparaat en prijs
DMPA-SC is geregistreerd door de firma Pfizer en in de handel onder de merknaam Sayana®. Een verpakking bevat één voorgevulde spuit voor eenmalig gebruik.3 Het middel dient parenteraal te worden toegediend, evenals de anticonceptiva Depo-Provera® en Megestron®.


Voorlichting aan de patiënt
Elke subcutane injectie voorkomt ovulatie en zorgt gedurende dertien weken (+/- 1 week) voor anticonceptie. Het terugkeren van de ovulatie en de daarmee gepaard gaande vruchtbaarheid kan tot maximaal één jaar na de laatste injectie duren. De voorgevulde spuit DMPA moet vlak voor gebruik krachtig worden geschud. De injectie moet door een arts of verpleegkundige in de voorkant van de dij of de (onder)buik worden toegediend. Voor een optimale betrouwbaarheid dient de eerste injectie tijdens de eerste vijf dagen van de menstruatiecyclus te worden gegeven. Er zijn dan geen aanvullende anticonceptiemaatregelen nodig. Indien gestart wordt na een bevalling en er geen borstvoeding wordt gegeven, dient de injectie te worden gegeven binnen vijf dagen na de bevalling. Vrouwen die overstappen van een oraal anticonceptivum dienen de eerste injectie te krijgen binnen zeven dagen na inname van de laatste werkzame anticonceptiepil. De tweede en de volgende injecties dienen met intervallen van dertien weken +/- 7 dagen te worden toegediend. Als het interval groter is dan veertien weken dient zwangerschap te worden uitgesloten alvorens de volgende injectie wordt toegediend. Bij de meeste vrouwen die DMPA-SC gebruiken verandert het bloedingspatroon. Na twaalf maanden zal 60% weinig tot helemaal geen bloedverlies meer ondervinden. Bij de meeste vrouwen is DMPA-SC vijf tot zes maanden na de laatste injectie uitgewerkt.3

Conclusie
Op het eerste gezicht lijkt Pfizer met de introductie van DMPA-SC een verbeterslag te hebben gemaakt ten opzichte van DMPA-IM. Echter, na analyse van de beschikbare evidence blijkt niets minder waar. Het aantal vrouwen dat deelnam aan de onderzoeken was klein, de uitval groot, er was geen sprake van dubbele blindering en er vond sponsoring door de fabrikant plaats. Een mogelijk voordeel had de subcutane toedieningsvorm kunnen zijn, ware het niet dat de prikpil nog steeds alleen door een arts of verpleegkundige mag worden toegediend en de subcutane toediening juist leidt tot meer irritaties op de injectieplaats. De kinetiek van het middel ten opzichte van de intramusculaire toedieningsvorm is verschillend, hetgeen onder andere resulteert in een lagere piekserumconcentratie. De verwachting was dat dit zou leiden tot minder bijwerkingen als onregelmatig bloedverlies, hoofdpijn en gewichtstoename. Dit kon in de gepubliceerde onderzoeken echter niet worden aangetoond. DMPA-SC is niet onderzocht bij vrouwen jonger dan achttien jaar. Aan de hand van gegevens die beschikbaar zijn voor intramusculair toegediend DMPA in deze leeftijdsgroep, wordt aangenomen dat effectiviteit en veiligheid tussen beide toedieningsvormen vergelijkbaar zijn. Qua kosten gooit DMPA-SC ook geen hoge ogen: de gebruikster dient hier een eigen bijdrage van ongeveer zeven euro per injectie voor over te hebben. De prikpil kan worden toegepast bij vrouwen die om uiteenlopende redenen niet zelf in staat zijn elke dag een pil te slikken. Gesleutel aan de oude vertrouwde intramusculaire toedieningsvorm heeft voor deze vrouwen helaas niet geleid tot zichtbare verbetering. Waar is de prullenbak? 

Literatuur
1    Centraal Bureau voor de Statistiek. www.cbs.nl. Geraadpleegd 29-01-2010.
2    NHG-standaard Hormonale anticonceptie (2007). www.nhg-artsennet.nl.
3    Anoniem. Samenvatting van de productkenmerken. Sayana®. www.cbg-meb.nl. Geraadpleegd 26-01-2010.
4    Toh YC et al. Suppression of ovulation by a new subcutaneous depot medroxyprogesterone acetate (104 mg/0,65 ml) contraceptive formulation in Asian women. Clin Ther 2004;26(11):1845-1854.
5    Anoniem. Samenvatting van de productkenmerken. Depo-Provera®. www.cbg-meb.nl. Geraadpleegd 29-01-2010.
6    Jain J et al. Contraceptive efficacy and safety of DMPA-SC. Contraception 2004;70:269-275.
7    Curtis KM, Martins SL. Progesteron-only contraception and bone mineral density: a systematic review. Contraception 2006;73:470-487.
8    Kaunitz AM et al. Subcutaneous DMPA vs. intramuscular DMPA: a 2-years randomized study of contraceptive efficacy and bone mineral density. Contraception 2009;80:7-17.
9    Belsey EM. Vaginal bleeding patterns among women using one natural and eight hormonal methods of contraception. Contraception 1988;38:181-206.