Azacitidine

kostbare activator van verstilde genen

J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Azacitidine (Vidaza®) is geregistreerd voor de behandeling van het myelodysplastisch syndroom (MDS). Dit is een aandoening waarbij de vorming van bloedcellen is verstoord, met als gevolg anemie, leukopenie en trombocytopenie.
Tot dusver bestond de behandeling van patiënten met MDS die niet in aanmerking komen voor een curatieve beenmergtransplantatie, uit het geven van best supportive care.
In onderzoeksverband is aangetoond dat behandeling met azacitidine van MDS-patiënten met een matig tot hoog risico een mediane overlevingswinst oplevert van 9,5 maand bovenop de 15 maanden mediane overleving bij toepassen van conventionele behandelingen. Voor deze substantiële overlevingswinst moet echter wel een hoge prijs betaald worden.

Abstract
Azacitidine (Vidaza®) is approved for the treatment of myelodysplastic syndrome, a disorder of blood cell production that results in anaemia, leukopenia, and thrombocytopenia. To date, patients who are not eligible for curative bone marrow transplantation are given best supportive care.
Research has shown that azacitidine treatment of moderate- to high-risk patients with myelodysplastic syndrome results in a median survival benefit of 9.5 months additional to the median survival of 15 months obtained with conventional treatment. However, this substantial survival benefit comes at a high price.

Pharm Sel 2010;26:15-17.

Inleiding
Myelodysplastisch syndroom (MDS) staat voor een groep van beenmergstoornissen waarbij de productie van bloedcellen ernstig is verstoord. Het resultaat van deze verstoorde aanmaak is dat er misvormde en niet goed uitgegroeide bloedcellen gevormd worden. Door de slechte kwaliteit van de bij MDS geproduceerde bloedcellen wordt een belangrijk deel hiervan al vernietigd voordat zij het beenmerg verlaten. Daardoor kan een tekort ontstaan aan deze bloedcellen met als gevolg anemie, leukocytopenie en trombocytopenie.1
De incidentie van MDS is relatief laag: 4,1 per honderdduizend mensen.2
Bij de meeste MDS-patiënten is de ziekte een chronische aandoening die langzaam verslechtert. In 1997 is het International Prognostic Scoring System (IPSS) voor MDS ingesteld, waarmee patiënten worden verdeeld in vier risicocategorieën: low, intermediate-1, intermediate-2 en high-risk.2
De grootste bedreigingen voor de patiënt vormen bloedingen en infecties. Bij ongeveer een derde van de patiënten vindt na enkele maanden tot jaren progressie plaats tot acute myeloïde leukemie. MDS is alleen door een beenmergtransplantatie te genezen. Patiënten die hiervoor niet in aanmerking komen, ontvangen best supportive care, dat bestaat uit transfusies, toediening van groeifactoren en toepassen van ijzerchelatietherapie.
MDS wordt veroorzaakt door DNA-mutaties in hematopoëtische stamcellen in het beenmerg. De celdifferentiatie is verstoord en veel cellen worden voortijdig vernietigd door apoptose (geprogrammeerde celdood). Recent is ontdekt dat zogenaamde epigenetische veranderingen ook een rol spelen bij het ontstaan van MDS. Onder de epigenetica vallen de cellulaire processen die te maken hebben met de modulatie van genexpressie. Deze processen bepalen in belangrijke mate de celdifferentiatie en daarmee de verschillen tussen cellen in uiteenlopende weefsels. Een belangrijk gereedschap binnen epigenetische processen is de methylering van cytidine basen in DNA door het enzym DNA-methyltransferase, waardoor specifieke genen kunnen worden uitgeschakeld. Dit wordt ook wel gene silencing genoemd. De methylering voltrekken zich vooral op plaatsen waar een cytidine base wordt gevolgd door een guanine base, de zogenaamde CpG sites.3 Indien door gene silencing kritische genen, zoals de cellulaire poortwachters die tumorcelvorming tegengaan / zogenaamde tumor supressor genen / worden uitgeschakeld, dan is de cel bij deling minder goed in staat om fouten bij DNA-duplicatie te herkennen en/of te herstellen, waardoor het risico op het ontstaan van kankercellen toeneemt.3
Met de registratie van azacitidine (Vidaza®) is de eerste blokker van het enzym DNA-methyltransferase beschikbaar gekomen. Remming van dit enzym leidt tot verminderde DNA-methylering, wat in theorie zou kunnen voeren tot functieherstel van onderdrukte genen, in het gunstigste geval van onderdrukte tumorsupressorgenen.
In dit artikel wordt nader ingegaan op de klinische ervaringen met azacitidine bij MDS.

Farmacologie
Dynamiek
Azacitidine wordt intracellulair gefosforyleerd tot azacitidine-trifosfaat. Verschillende mechanismen dragen bij aan het anti-tumoreffect. Azacitidine-trifosfaat wordt ingebouwd in RNA en in mindere mate in DNA, waardoor de eiwitsynthese en celdeling worden verstoord. Daarnaast remt azacitidine het enzym DNA-methyltransferase, waardoor hypomethylering van DNA optreedt, wat kan leiden tot reactivering van onderdrukte genen en in het gunstigste geval van uitgeschakelde tumorsupressorgenen.4 Vooral snel delende cellen zijn gevoelig voor azacitidine.

Kinetiek
Na subcutane toediening van 75 mg/m2 azacitidine is de biologische beschikbaarheid circa 89%. De maximale plasmaconcentratie wordt een half uur na injectie bereikt. Het schijnbare verdelingsvolume is ongeveer 76 liter. Azacitidine wordt in het lichaam gemetaboliseerd door spontane hydrolyse en door cytidinedeaminase gemedieerde de-aminering. De eliminatiehalfwaardetijd in plasma bedraagt circa 40 minuten. Azacitidine en metabolieten worden voor 73 tot 98% uitgescheiden in urine en voor minder dan 1% in feces.4

Klinische studies
De werkzaamheid van azacitidine is onderzocht in een viertal klinische studies: twee fase II-studies CALGB-8921 en CALGB-8421 en twee fase III-studies CALGB-9221 en AZA-001.2 Het AZA-001-onderzoek is de belangrijkste studie, aangezien dit onderzoek overall survival als primair eindpunt had.
AZA-001 was een internationale, multicenter, gecontroleerde open label studie, waarin patiënten met IPSS intermediate-2 of high-risk MDS werden ingesloten. De behandeling bestond uit azacitidine 75 mg/m2 subcutaan gedurende zeven achtereenvolgende dagen in een cyclus van 28 dagen, of uit de conventionele behandeling, te weten: best supportive care, laag gedoseerd cytarabine of intensieve chemotherapie. In totaal werden in de studie 358 patiënten ingesloten, 179 werden behandeld met azacitidine en 179 ontvingen een conventionele behandeling. Gedurende de studie kreeg 86,3% van de patiënten in de azacitidinegroep een volledige dosering. Na een mediane follow-up periode van 21,1 maanden was de mediane overall survival 24,5 maanden in de azacitidinegroep versus 15,0 maanden in de controlegroep. Na twee jaar was 50,8% van de patiënten in leven in de azacitidinegroep versus 26,2% in de controlegroep.5

Bijwerkingen
In klinische studies hebben zich bij 97% van de patiënten bijwerkingen voorgedaan die mogelijk of waarschijnlijk gerelateerd zijn aan de toediening van azacitidine.
De meest gemelde bijwerkingen bij behandeling met azacitidine waren van hematologische aard (71%) waaronder trombocytopenie, neutropenie en leukopenie; maagdarmklachten (61%) waaronder misselijkheid en braken; of reacties op de injectieplaats (77%). Tot de meest gemelde ernstige bijwerkingen (> 2%) behoren febriele neutropenie (8%) en anemie (2%); minder frequent gemeld (< 2%) waren onder meer neutropenische sepsis, pneumonie, trombo-cytopenie en hemorragische bijwerkingen, bijvoorbeeld hersenbloeding.6

Interacties
Op basis van in vitro gegevens lijkt het metabolisme van azacitidine niet te worden gemedieerd door cytochroom-P450-iso-enzymen (CYP€™s), UDP-glucuronosyltransferasen (UGT€™s), sulfotransferasen (SULT€™s) en glutathiontransferasen (GST€™s); in vivo interacties gerelateerd aan deze stofwisselingsenzymen worden derhalve als onwaarschijnlijk beschouwd. Klinisch significante remmende of inductieve effecten van azacitidine op cytochroom-P450-enzymen zijn onwaarschijnlijk. Er is geen formeel klinisch onderzoek uitgevoerd naar de interacties van azacitidine met andere geneesmiddelen.6

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen alsmede gevorderde maligne levertumoren vormen contra-indicaties.6

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van azacitidine bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij muizen is reproductietoxiciteit gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Azacitidine mag op basis van de resultaten uit onderzoek bij dieren en zijn werkingsmechanisme niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, in het bijzonder geldt dit tijdens het eerste trimester, tenzij er een duidelijke noodzaak is. De voordelen  van de behandeling moeten per individu worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve contraceptie gebruiken tijdens en tot drie maanden na de behandeling.
Het is niet bekend of azacitidine, of de metabolieten hiervan, in de moedermelk worden uitgescheiden. Vanwege de mogelijke ernstige bijwerkingen bij zuigelingen is het geven van borstvoeding tijdens behandeling met azacitidine gecontraïndiceerd.6

Handelspreparaat, dosering en prijs
Azacitidine wordt door de firma CelGene op de markt gebracht onder de naam Vidaza® in de vorm van poeder voor suspensie voor subcutane injectie. Elke injectieflacon bevat 100 mg azacitidine. Vidaza® is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten die niet in aanmerking komen voor stamceltransplantatie met: IPSS intermediair-2 of hoogrisico MDS, chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) met 10-29% beenmergblasten zonder myeloproliferatieve aandoening, acute myeloide leukemie (AML) met 20-30% beenmergblasten en multilineaire dysplasie volgens WHO-indeling. De aanbevolen startdosis bedraagt voor alle patiënten 75 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak, subcutaan toegediend gedurende zeven dagen, gevolgd door een rustperiode van 21 dagen. De fabrikant beveelt aan de patiënt gedurende minimaal zes cycli te behandelen.
De prijs per verpakking van 100 mg bedraagt 381 euro exclusief BTW. De prijs per cyclus komt hiermee op 5334 euro (veertien verpakkingen). De mediane behandelduur in de AZA-001-studie was negen cycli, waarmee een gemiddelde prijs per behandelde patiënt 48.006 euro bedraagt. De gemiddelde prijs per gewonnen levensjaar bij een mediane overlevingswinst van 9,5 maanden komt op 60.639 euro. Hier bovenop komen de kosten van de bereiding in de ziekenhuisapotheek. Aangezien de houdbaarheid van azacitidine na reconstitutie beperkt is tot 8 uur bij 2 tot 8 °C, moet dagelijks de bereiding plaatsvinden. Er wordt nog onderzocht of een 5 + 2-daags schema met twee rustdagen in het weekend even effectief is als een zevendaags schema.

Voorlichting aan de patiënt
De behandelend arts en/of oncologieverpleegkundige zal de patiënt uitgebreid moeten voorlichten over het te verwachten effect en de mogelijke bijwerkingen. De patiënt zal eens per vier weken, gedurende telkens een periode van zeven opeenvolgende dagen, naar het ziekenhuis moeten komen voor een subcutane injectie. Dit kan als belastend worden ervaren.

Conclusies
Azacitidine is een pyrimidine-analoog met een meervoudig werkingsmechanisme, waaronder beïnvloeding van de DNA-transcriptie door de mate van DNA-methylering te verminderen. Uitgeschakelde genen, waaronder essentiële anti-kankergenen, zouden hierdoor weer actief kunnen worden.
Behandeling van intermediate-2 of hoogrisico MDS-patiënten met azacitidine levert een mediane overlevingswinst op van 9,5 maand bovenop de 15 maanden mediane overleving in deze groep patiënten bij toepassen van conventionele behandelingen. Hoewel de meeste patiënten bijwerkingen ondervinden van de behandeling, vormt azacitidine een waardevolle uitbreiding van de therapeutische mogelijkheden. Hiervoor moet evenwel zeer diep in de buidel worden getast. Synchronisatie van kuren en clustering van patiënten kan zinvol zijn om spillage te verminderen en azacitidinebereidingen in het weekend te beperken tot eens per vier weken. Onderzoek naar toepassing van azacitidine in combinatie met bestaande en/of nieuwe chemotherapeutica zal moeten uitwijzen of verdere verbetering van de prognose van MDS-patiënten haalbaar is.

Literatuur
1    www.hematologiegroningen.nl geraadpleegd op 29 januari 2009.
2    EPAR Vidaza. Doc.Ref. EMEA/593162/2008.
3    Jones PA, Baylin SB. The epigenomics of cancer. Cell 2007;28:683-692.
4    Keating GM. Azacitidine. A review of its use in higher risk myelodysplastic syndromes/acute myeloid leukaemia. Drugs 2009;69:2501-2518.
5    Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santine V, Finelli C, Giagounidis A et al. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open label, phase III study. Lancet Oncol 2009;10:223-232.
6    Samenvatting van Productkenmerken Vidaza®. Versie 17/12/2008.