Prasugrel

efficiënt

W. Hospes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Om het risico op atherotrombotische complicaties te voorkomen moeten patiënten met acute coronaire syndromen, die worden gedotterd, zo snel mogelijk worden behandeld met onder andere clopidogrel of prasugrel. Prasugrel (Efient^®) is in een grote fase 3-trial effectiever gebleken dan clopidogrel. Op iedere duizend behandelde patiënten waren er 22 minder met niet-fataal hartinfarct, niet-fatale beroerte of overlijden door cardiovasculaire ziekte. Wel waren er zes extra ernstige bloedingen. Behalve de kans op bloedingen heeft prasugrel weinig bijwerkingen. Er werd geen verschil aangetoond in overlijden door alle oorzaken samen. Vanwege de grotere kans op bloedingen is prasugrel voor bepaalde patiëntgroepen niet of minder geschikt. Als gevolg van gunstiger farmacokinetische eigenschappen is de mogelijkheid van therapiefalen en van interacties die remming van de bloedplaatjesaggregatie door prasugrel negatief beïnvloeden, kleiner dan bij clopidogrel. Vooralsnog verdient clopidrogel desalniettemin de voorkeur boven prasugrel, vooral op grond van het feit dat met clopidrogel veel meer ervaring is opgedaan, met uitzondering van patiënten bij wie bekend is dat CYP2C19 minder effectief is; in dat geval is prasugrel een betere keuze, mits er geen contra-indicaties zijn.

Abstract

Patients with acute coronary syndrome scheduled to undergo percutaneous coronary intervention should be treated with clopidogrel or prasugrel as soon as possible, to prevent the risk of thrombotic complications. Prasugrel (Efient^®) was more effective than clopidogrel in a large phase III trial. For every 1000 patients treated, there were 22 fewer non-fatal heart attacks, non-fatal strokes, or deaths due to cardiovascular diseases; however, there were six extra severe haemorrhages. There was no difference in all-cause mortality. With the exception of the risk of haemorrhage, prasugrel has few side effects; however, the increased haemorrhage risk limits the use of prasugrel in certain patient groups. The favourable pharmacokinetic properties of prasugrel make treatment failure or interactions that adversely influence the inhibition of platelet aggregation less likely with prasugrel than with clopidogrel. Despite this, clopidogrel should be used in preference to prasugrel, because of the greater experience with clopidogrel, except in patients in whom CYP2C19 is known to be less effective. Prasugrel is the better choice in these patients provided that there are no contraindications.

Pharm Sel 2010;26:43-46.

Inleiding

Acute coronaire syndromen (ACS) bestaan uit zowel het ST-segmentelevatie myocardinfarct (STEMI), het niet ST-segmentelevatie myocardinfarct (NSTEMI) als instabiele angina pectoris (IAP). STEMI is transmurale myocardischemie door volledige obstructie van de kransslagader en persisterende ST-segmentelevatie op het ECG. Binnen twaalf uur na het ontstaan van klachten zou reperfusie door Percutane Coronaire Interventie (PCI; dotteren) moeten worden uitgevoerd. Na PCI bestaat een verhoogde kans op atherotrombose in het gedotterde of een ander bloedvat en daarmee de kans op een al dan niet fataal hart- of herseninfarct. Daarom wordt voor PCI zo snel mogelijk gestart met acetylsalicylzuur en een thienopyridine als clopidogrel, bij voorkeur al in de ambulance, nadat door telecommunicatie op afstand is beoordeeld of de patiënt in aanmerking komt voor PCI. Bij NSTEMI is sprake van dynamische ST-segmentsveranderingen door een tijdelijke obstructie van de kransslagader. Er is bij IAP/NSTEMI geen volledige afsluiting van de kransslagader. Meestal is er geen indicatie voor (directe) PCI. Het aantal patiënten dat in Nederland PCI ondergaat wegens ACS is ongeveer 30.000 per jaar.¹

Patiënten met ACS (STEMI, IAP of NSTEMI) krijgen bij ontslag de 'gouden vijf' medicijnen voorgeschreven, tenzij sprake is van contra-indicaties: acetylsalicylzuur (levenslang 100 mg/dag), een thienopyridine (één jaar), een statine, een bètablokker en een ACE-remmer. Voor het effect van clopidogrel, gecombineerd met acetylsalicylzuur bij deze patiënten, maar ook voor de andere geneesmiddelen is voldoende bewijs. Clopidogrel moet zo snel mogelijk worden gegeven in een oplaaddosis van 300-600 mg, gevolgd door eenmaal daags 75 mg gedurende één jaar.^{2 3}

Het thienopyridine prasugrel (Efient^®), gelijktijdig toegediend met acetylsalicylzuur, is geïndiceerd voor de preventie van atherosclerotische complicaties bij patiënten die een primaire of uitgestelde PCI ondergaan. Daarmee is het indicatiegebied beperkter dan van clopidogrel.⁴

In dit artikel wordt de effectiviteit van prasugrel beschreven en wordt een vergelijking gemaakt met clopidogrel.

Farmacologie

Dynamiek

Het thienopyridine prasugrel is een prodrug. De actieve metaboliet remt de bloedplaatjesaggregatie door een onomkeerbare binding aan te gaan met de P2Y₁₂-ADP-receptoren op bloedplaatjes. Prasugrel wordt door hydrolyse eerst gemetaboliseerd tot een onwerkzaam thiolacton. De actieve metaboliet (R-138727) wordt hieruit gevormd via diverse cytochroom P450 (CYP) subsystemen, vooral door CYP3A en CYP2B, maar ook door CYP2C19, CYP2C9 en CYP2D6.

De remming van de plaatjesaggregatie na een oplaaddosis van 60 mg prasugrel en 300 mg clopidogrel is vergeleken in een cross-over studie bij gezonde vrijwilligers (n=68), die geen acetylsalicylzuur gebruikten. De mediane tijd voor remming van de bloedplaatjesaggregatie (inhibition of platelet aggregation, IPA) >20% was 30 minuten voor prasugrel en 1,5 uur voor clopidogrel. De maximale IPA voor prasugrel was 78,8 +/- 9,2% ten opzichte van 35,0 +/- 24,5% na clopidogrel. De lage respons op clopidogrel was een gevolg van lage bloedspiegels van de actieve metaboliet. Bij patiënten die een slechte respons hadden op clopidogrel (27 van 64 IPA <20% na 24 uur) trad een goede respons op na prasugrel.⁵

In de 2-fase crossover PRINCIPLE-TIMI 44-trial (n=201) is het effect op de plaatjesremming van prasugrel (oplaaddosis 60 mg, vervolgdosis 1dd 10 mg) en clopidogrel (oplaaddosis 600 mg, vervolgdosis 1dd 75 mg) vergeleken. Het primaire eindpunt met betrekking tot het effect van de oplaaddosis was IPA na 6 uur; het primaire eindpunt van de onderhoudsdosering was IPA telkens nadat een van beide geneesmiddelen gedurende veertien dagen was gebruikt. Het plaatjesremmend effect van prasugrel na zowel de oplaaddosis (74,8 +/- 13% ten opzichte van 31,8 +/- 21,1%) als de onderhoudsdosering (61,3 +/- 17,8% ten opzichte van 46,1 +/- 21,3%) was significant groter dan van clopidogrel. Het plaatsjesremmend effect van prasugrel trad daarnaast veel sneller op. De ondergrens voor effectiviteit van IPA ‰¥ 20% werd na 60 mg prasugrel bij 57,1% van de patiënten na 30 minuten en bij 97,3% na twee uur bereikt. Voor een oplaaddosis van 600 mg clopidogrel was dit 13,3% respectievelijk 44,6%.⁶ Het plaatjesremmende effect na een eenmalige gift van 60 mg prasugrel is na 7 tot 9 dagen verdwenen; bij een eenmaal daagse gift (10 mg) in steady state vijf dagen na stoppen.

Kinetiek

De biologische beschikbaarheid van prasugrel is groter dan 79%. De C_max van de actieve metaboliet wordt na 30 minuten na inname bereikt. Voedsel vertraagt de absorptie. De proteïnebinding is 90%, het schijnbare verdelingsvolume 30 - 84 L. De halfwaardetijd van de actieve metaboliet is ongeveer 7 uur (range 2 - 15 uur). Van de dosering wordt 68% als metabolieten uitgescheiden in de urine en 27% met de ontlasting.^{4 7}

Nonresponders clopidogrel

Uit de praktijk is gebleken dat een substantieel gedeelte (tot ongeveer 30%) van clopidogrelgebruikers onvoldoende respons vertoont. Dit wordt veroorzaakt door het metabolisme van clopidogrel: ongeveer 85% van een ingenomen hoeveelheid clopidogrel wordt gehydrolyseerd tot een onwerkzame metaboliet. De resterende 15% wordt omgezet in twee stappen door CYP-enzymen in de werkzame metaboliet. Deze activatie door (vooral) CYP2C19, CYP2B6, CYP1A2 en CYP3A4 kan, als gevolg van genetische variatie, aanleiding zijn voor de verminderde aanmaak van de actieve metaboliet. Daarnaast is onderzocht in hoeverre polymorfisme van de effluxtransporter P-glycoproteïne en de P2Y₁₂-ADP-receptor, waarop de actieve metaboliet aangrijpt, verantwoordelijk zijn voor een sterk verminderde of geen respons op clopidogrel. Gebleken is dat bij patiënten met een variant van het CYP2C19-allel (vooral CYP2C19*2 of *3) de vorming van de actieve clopidogrelmetaboliet lager is en de respons vermindert. Bij deze patiënten zijn meer cardiovasculaire incidenten en stenttrombose gemeld dan bij patiënten met een normale CYP2C19-functie (homozygoot wild type).⁸ Om deze reden heeft de FDA als waarschuwing in de bijsluiter van clopidogrel laten opnemen dat het effect bij patiënten met een verminderde werking van CYP2C19 gereduceerd kan zijn. Verminderde activiteit van genetische varianten van CYP-enzymen (CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A5 en CYP1A2) veroorzaakt bij prasugrel geen lagere bloedspiegels van de actieve metaboliet, geen verminderde bloedplaatjesaggregatie of een toename van ongewenste cardiale incidenten.⁹

Klinische studies

In de gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3 TRITON-TIMI 38-trial is prasugrel (n=6,813, oplaaddosis 60 mg, vervolgdosis eenmaal daags 10 mg gedurende de onderzoeksperiode) vergeleken met clopidogrel (n=6,795, oplaaddosis 300 mg, gevolgd door eenmaal daags 75 mg). De onderzoekspopulatie bestond uit patiënten met ACS en een geplande PCI. Het primaire eindpunt was samengesteld uit overlijden door cardiovasculaire ziekte, niet fataal hartinfarct en niet fatale beroerte. Het belangrijkste 'veiligheidseindpunt' was het optreden van ernstige bloedingen niet gerelateerd aan bypassoperaties. Overigens werden zowel prasugrel als clopidogrel grotendeels vlak voor PCI (24%), tijdens of binnen één uur na PCI (74%) of later dan één uur na PCI (1%) toegediend. Dat is veel later dan in Nederland gebruikelijk is. Veel patiënten krijgen al in de ambulance een oplaaddosis van 300 tot 600 mg clopidrogel. Het primaire eindpunt, op basis van intention-to-treat, werd bereikt bij 12,1% van de patiënten, behandeld met clopidogrel en bij 9,9% prasugrelpatiënten na vijftien maanden (ARR 2,2%; NNT 46; HR 0,81; 95%BI 0,73-0,90). Het significante verschil in effect werd vooral veroorzaakt door een verschil in het optreden van niet fatale hartaanvallen (clopidogrelgroep 9,5%; prasugrelgroep 7,3%; HR 0,76; 95%BI 0,67-0,85). Er was geen verschil in mortaliteit tussen beide groepen (clopidogrelgroep 3,2%, prasugrelgroep 3,0%; HR 0,95; 95%BI 0,78-1,16). Tegenover een beter behandelresultaat staat een significant verschil in het optreden van bloedingen niet gerelateerd aan bypassoperaties door prasugrel: ernstige bloedingen in de prasugrelgroep 2,4% ten opzichte van 1,8% in de clopidogrelgroep (NNH 167; HR 1,32; 95%BI 1,03-1,68). Het optreden van ernstige bloedingen in de groep van patiënten die wel een bypassoperatie ondergingen was veel groter in de prasugrelgroep (13,4%) dan in de clopidogrelgroep (3,2%) (HR 4,73; 95%BI 1,90-11,82). Door het behandelresultaat te combineren met het optreden van ernstige bloedingen kan een netto klinisch voordeel worden berekend van de hele onderzoekspopulatie voor prasugrel ten opzichte van clopidogrel. In de subgroepen van patiënten met eerdere cerebrovasculaire incidenten (CVA, TIA), patiënten van 75 jaar of ouder en patiënten lichter dan 60 kilo was het klinisch voordeel van clopidogrel juist groter. Prasugrel zou door deze patiëntengroep bij voorkeur niet moeten worden gebruikt.¹⁰

Een eventueel verschil in het optreden van méér bloedingen door prasugrel ten opzichte van clopidogrel is ook onderzocht in de JUMBO-TIMI 26 trial. In dit dose finding fase 2-onderzoek (n=904) gericht op het vaststellen van de veiligheid van prasugrel en clopidogrel bij patiënten met ACS, gevolgd door PCI, was het primaire eindpunt het optreden van bloedingen. Prasugrel werd toegepast in drie verschillende doseerregimes. De studieperiode was 30 dagen. Het primaire eindpunt werd bereikt bij 1,7% van de met prasugrel behandelde patiënten. Dit was hoger dan in de clopidogrelgroep (1,2%), maar niet significant verschillend (HR 1,42; 95%BI 0,40- 5,08). Het secundair, klinisch eindpunt was het optreden van MACE (Major Adverse Cardial Events) in de eerste 30 dagen na PCI. MACE is een gecombineerd eindpunt van overlijden, hartinfarct, beroerte, herhaalde myocardischemie en klinisch relevante trombose. Het effect van prasugrel was vergelijkbaar met clopidogrel: MACE kwam in de prasugrelgroep voor bij 7,2% en in de clopidogrelgroep bij 9,4% van de patiënten (HR 0,76; 95%BI 0,46-1,24).¹¹

Interacties

De combinatie van acetylsalicylzuur en clopidogrel leidt tot een hoger risico op maagdarmbloedingen. Daarom is het toevoegen van protonpompremmers (PPI's) aanbevolen. Recent is beschreven dat bij patiënten met een hartinfarct, aan wie clopidogrel gecombineerd met PPI's was voorgeschreven, minder goede behandelresultaten werden bereikt dan bij patiënten zonder PPI's. De interactie zou worden veroorzaakt doordat PPI's substraat zijn voor CYP2C19 en CYP2C19 remmen, waardoor clopidogrel minder effectief wordt omgevormd tot de actieve metaboliet. Van de PPI's is lansoprazol de meest potente CYP2C19-remmer, gevolgd door omeprazol, esomeprazol en pantoprazol. Rabeprazol remt CYP2C19 het minst, maar doordat een rabeprazolmetaboliet een vergelijkbaar effect heeft als (es)omeprazol is pantoprazol theoretisch de meest veilige PPI.⁹

Vooralsnog blijft de impact van de interactie een punt van discussie: in de TRITON-TIMI 38-groep (n=13,608) gebruikten 4529 (33%) van de patiënten PPI's bij de start van de studie. Er bleek geen associatie te bestaan tussen PPI-gebruik het optreden van het primaire eindpunt, noch bij patiënten behandeld met clopidogrel (HR 0,94; 95%BI 0,80-1,11), noch voor de met prasugrel behandelde groep (HR 1,00; 95%BI 0,84-1,20). Van de 4529 patiënten gebruikte 41% pantoprazol, 37% omeprazol, 14% esomeprazol, 10% lansoprazol en 1% rabeprazol. Voor de ook afzonderlijk geanalyseerde PPI's was er evenmin een significant verschil.¹³

Deze resultaten worden bevestigd door een retrospectief cohortonderzoek (n=20,596) van patiënten na eerdere hospitalisatie voor hart- en vaatziekten. Doel hiervan was de eventuele associatie te onderzoeken tussen het gelijktijdig gebruik van PPI's en clopidogrel alsmede enerzijds het risico van ziekenhuisopname vanwege het optreden van gastro-intestinale bloedingen en anderzijds het optreden van ernstige cardiovasculaire incidenten. De incidentie van hospitalisatie vanwege ernstige maagdarmbloedingen bij gelijktijdig gebruik van PPI's was 50% lager (HR 0,50; 95%BI 0,39-0,65) dan bij de niet PPI-gebruikers. Hiermee zijn het nut en de noodzaak van zuursecretieremming bij deze populatie duidelijk aangetoond. Het risico van het optreden van cardiovasculaire incidenten was voor PPI-gebruikers niet groter dan bij niet PPI-gebruikers (HR 0,99; 95%BI 0,82-1,19). Van de 7593 PPI-gebruikers kreeg 61% pantoprazol, 9% omeprazol, 10% esomprazol, 19% lansoprazol en 5% rabeprazol. In de onderzochte groep is het gebruik van pantoprazol, dat op theoretische gronden een minder grote kans geeft op interactie, relatief groot.¹⁴

Bovengenoemde onderzoeksresultaten nuanceren het EMA-standpunt dat het gelijktijdig gebruik van clopidogrel en omeprazol of esompeprazol zou moeten worden ontmoedigd.¹⁵

In een relatief kleine studie (n=47) is geen klinisch significante interactie tussen ranitidine en clopidrogel of prasugrel aangetoond bij gezonde proefpersonen.¹⁶

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van prasugrel zijn bloedingen. Daarnaast kunnen neutropenie (<0,1%) of trombocytopenie (0,3%) voorkomen.^{4 10 11}

Handelspreparaat, dosering en prijs

Prasugrel wordt in filmomhulde tabletten die 5 of 10 mg bevatten in de handel gebracht als Efient^®. Lactose is gebruikt als hulpstof in de tabletten. De behandeling wordt gestart met een eenmalige oplaaddosis van 60 mg en voortgezet met eenmaal daags 10 mg, gedurende één jaar. Patiënten van 75 jaar of ouder kunnen worden behandeld met dezelfde oplaaddosis en een onderhoudsdosering van 1dd 5 mg. De behandeling wordt gecombineerd met 75 - 325 mg acetylsalicylzuur per dag. Prasugrel kan worden ingenomen met of zonder voedsel. De werking treedt sneller in indien het middel wordt ingenomen op een lege maag. De tablet mag niet worden gebroken of fijngemalen.⁴

De geneesmiddelkosten van prasugrel zijn aanzienlijk hoger dan die voor clopidogrel (al dan niet generiek). Indien in Nederland alle 30.000 patiënten met ACS gevolgd door PCI zouden worden behandeld met prasugrel dan zouden de meerkosten op jaarbasis tenminste meer zijn dan zeven miljoen euro. Het zou nochtans de moeite lonen om voor de Nederlandse situatie uit te rekenen of gebruik van prasugrel voor de complete behandeling al dan niet kosteneffectiever is dan clopidogrel. In een farmaco-economische berekening voor de Amerikaanse situatie bleek prasugrel 221 dollar per patiënt - zij het niet significant - goedkoper (95%BI -759 - 299). Dit werd vooral veroorzaakt door minder heropnames waarbij PCI nodig was.¹⁷

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens bekend van gebruik van prasugrel tijdens zwangerschap. Dierexperimenteel zijn geen direct schadelijke effecten aangetoond voor de zwangerschap, de ontwikkeling van de embryo, de bevalling of postnatale ontwikkeling.

Het is onbekend of prasugrel bij de mens overgaat in moedermelk. Bij dieren is dit wel het geval. Het gebruik van prasugrel tijdens borstvoeding wordt niet aanbevolen.⁴

Contra-indicaties

Prasugrel mag niet gebruikt worden bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of de in de tablet gebruikte hulpstoffen bij patiënten met actieve pathologische bloedingen, een voorgeschiedenis van CVA of TIA, of ernstige leverfunctiestoornissen (Child Pughklasse C). Voorzichtigheid is geboden bij aandoeningen met een verhoogd bloedingsrisico, patiënten met een CVA of TIA in de voorgeschiedenis, patiënten ouder dan 75 jaar, een lichaamsgewicht minder dan 60 kg en verminderde nierfunctie.^{4 10}

Conclusie en plaatsbepaling

Prasugrel is effectiever dan clopidrogel bij patiënten met ACS na PCI voor wat betreft overlijden door cardiovasculaire ziekte, niet-fataal hartinfarct en niet-fatale beroerte. Er is echter geen verschil aangetoond in overlijden ongeacht alle oorzaken. Het verschil in effectiviteit wordt vooral veroorzaakt doordat bij patiënten met van wild type afwijkend CYP2C19 en/of gelijktijdig gebruik van PPI's meer remming van de bloedplaatjesaggregatie wordt bereikt dan bij clopidogrel. De grotere effectiviteit van prasugrel gaat gepaard met het optreden van meer ernstige bloedingen. Het gebruik van prasugrel bij patiënten met eerdere cerobrovasculaire incidenten is daarom gecontraïndiceerd. Ook bij patiënten ouder dan 75 jaar, of lichter dan 60 kg valt de balans tussen effect en veiligheid uit in het voordeel van clopidogrel. Prasugrel is duurder dan clopidogrel. De vraag of prasugrel kosteneffectiever is dan clopidogrel, is voor de Nederlandse situatie nog niet beantwoord. Om deze redenen verdient clopidrogel de voorkeur boven prasugrel, met uitzondering van patiënten bij wie bekend is dat CYP2C19 minder effectief is; dan is prasugrel een betere keuze, mits geen sprake is van contra-indicaties.

Literatuur

1            Expertteam Optimale zorg bij bij Acute Coronaire Syndromen. Praktijkgids 'Optimale zorg bij Acute Coronaire Syndromen'. Publicatienummer 2010.0113. ISBN 978-94-90101-11-4. www.vmszorg.nl, geraadpleegd op 24-04-2010.

2            Guidelines for the diagnosis and treatment of non- ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007;28:1598-1660.

3            Guidelines: Management of acute myocardial infarctions in patients presenting with persistent ST-segment elevation.
Eur Heart J 2008;29:2909-2945.

4            Prasugrel. 1B-tekst. www.ema.europa.nl, geraadpleegd 16-04-2010.

5            Brandt JT et al. A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function: magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation. Am Heart J 2007;153:66.e9-66.e.16.

6            Wiviott SD et al. Prasugrel compared with high loading- and maintenance dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention. The prasugrel in comparison to clopidogrel for inhibition of platelet activation and aggregation-thrombolysis in myocardial infarction 44 trial. Circulation 2007;116:2923-2932.

7            Schafer JA et al. Critical review of prasugrel form formulary decision makers. J Manag Care Pharm 2009;15:335-343.

8            Momary KM et al. Genetic causes of clopidogrel nonresponsiveness: which ones really count? Pharmacotherapy 2010;30:265-274.

9            Mega JL et al. Cytochrome P450 Genetic polymorphisms and the response to prasugrel. Relationship to Pharmacokinetic, pharmacodynamic an clinical outcomes. Circulation 2009;119;2533-2560.

10            Wiviott SD et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes (TRITON-TIMI 38). N Engl J Med 2007;357:2001-2015.

11            Wiviott SD et al. Randomized comparison of prasugrel (CS-747, LY640315) a novel thienopyridine P2Y12 antagonist with clopidogrel in percutaneous intervention. Results of the Joint Utilization of medications to block platelets optimally (JUMBO)-TIMI 26 trial. Circulation 2005;111:3366-3373.

12            Liu TJ et al. Drug interaction between clopidrogel and proton pump inhibitors. Pharmacotherapy 2010:30:275-289.

13            O' Donaghue ML et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor; an analysis of two randomised trials. Lancet 2009;374:989-997.

14            Ray WA et al. Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors. Ann Intern Med. 2010;152:337-345.

15            EMA. Public Statement. Interaction between clopidogrel and proton-pump inhibitors. EMA/174948/2010. 17 maart 2010.

16            Small DS et al. Effect of ranitidine on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. Curr Med Res Opin 2008:24:2251-2257.

17            Mahoney EM et al. Cost-effectiveness of prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromesand planned coronary intervention. Circulation 2010;121:71-79.