Saxagliptine
remmers van DDP-4, de score staat op 3
I.P.E. Drossaart en L. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van redactie
Samenvatting
Saxagliptine (Onglyza®) is een DPP-4-remmer, geregistreerd als add-on therapie voor de behandeling van type 2 diabetes indien met metformine of een sulfonylureumderivaat alleen onvoldoende resultaat wordt behaald. Wanneer saxagliptine als add-on therapie aan metformine, een sulfonylureumderivaat of aan een thiazolidinedione wordt toegevoegd, laten klinische studies een afname zien van het HbA1c, fasting plasma glucose, het postprandiale glucosegebied onder de curve en een toename van het aantal patiënten dat een HbA1c lager dan€‰7,0% bereikte. Over de invloed van saxagliptine op lange-ter-mijn---complicaties zijn nog geen gegevens bekend. Ook vergelijkingsstudies met andere DDP-4-remmers ontbreken. De plaats van saxagliptine in de huidige therapie is hierdoor nog beperkt.
Abstract
Saxagliptin (Onglyza®) is a dipeptidyl peptidase-4 (DDP-4) inhibitor approved as add-on therapy for the treatment of type 2 diabetes when metformin or a sulphonylurea derivative is not sufficiently effective. Clinical studies have shown a reduction in HbA1c, fasting plasma glucose levels, percentage postprandial glucose area under the curve, and the number of patients with an HbA1c <7.0% when saxagliptin was used as add-on therapy with metformin, a sulphonylurea derivative, or a thiazolidinedione. There are currently no data on the effect of saxagliptin on long-term complications or on the comparison of saxagliptin with other DDP-4 inhibitors. This limits the use of saxagliptin in current therapy.
Pharm Sel 2010;26:47-50.
Inleiding
Voor de behandeling van diabetes mellitus type 2 zijn er naast metformine, sulfonylureumderivaten (SUD) en thiazolidinedionen (TZD) sinds een aantal jaar ook de DPP-4-remmers beschikbaar. In 2007 werd door MSD sitagliptine onder de naam Januvia® en in 2008 door Novartis vildagliptine met de merknaam Galvus® op de markt gebracht. Beide middelen zijn geregistreerd als combinatietherapie met metformine, een SUD of een TZD. Sitagliptine is daarnaast ook geregistreerd als toevoeging aan insuline. Ten opzichte van sulfonylureumderivaten hebben DPP-4-remmers het voordeel dat ze geen gewichtstoename veroorzaken, zelden hypoglycemieën geven en bij milde nierfunctiestoornissen voorgeschreven kunnen worden. Gekeken naar thiazolidinedionen hebben DPP-4-remmers het voordeel dat ze niet gecontraïndiceerd zijn bij hartfalen. Nadeel is dat het effect op de glucoseregulatie beperkt is en langetermijn-resultaten op het voorkómen van diabetische complicaties vooralsnog ontbreken.1
Per 1 maart 2010 is de derde DPP-4-remmer, saxagliptine, op de markt gebracht door AstraZeneca en Bristol-Myers Squibb onder de naam Onglyza®. Saxagliptine is geïndiceerd bij volwassen patiënten met type 2 diabetes ter verbetering van de bloedglucoseregulatie, in combinatie met metformine, een SUD of een TZD, wanneer deze middelen alleen geen adequate verbetering van de bloedglucoseregulatie geven.2
Farmacologie
Dynamiek
Saxagliptine is een reversibele, competitieve DPP-4-remmer. Het enzym dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) zorgt voor de afbraak van de incretine hormonen: glucagonachtige peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP). GLP-1 is een boodschapperhormoon uit de darm dat tijdens en na een maaltijd de bètacellen in de pancreas aanzet tot insulineproductie. De werking van GLP-1 is kort, maar door de remming van het DPP-4 wordt de werking verlengd. Na een orale glucose-inname resulteerde deze DPP-4-remming in een twee- tot drievoudige verhoging van GLP-1 en GIP, wat leidt tot een verhoging van de insulineproductie. Verder vertraagt GLP-1 de maagontlediging en neemt de eetlust af. In vitro studies hebben daarnaast aangetoond dat GLP-1 celdood van de bètacel voorkomt, de insulinevoorraad in de bètacellen verhoogt en de toename van het aantal bètacellen stimuleert.2
Kinetiek
Saxagliptine wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentraties (Cmax) van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet worden bereikt binnen respectievelijk 2 en 4 uur (Tmax).
In de lever wordt saxagliptine gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4/5. De belangrijkste metaboliet (desmethylsaxagliptolinezuurkaliumoxynuts) die hieruit ontstaat is ook een reversibele DPP-4-remmer, maar half zo werkzaam als saxagliptine. De plasmahalfwaardetijden (T1/2) van saxagliptine en haar belangrijkste metaboliet zijn respectievelijk 2,5 en 3,1 uur. Saxagliptine wordt zowel door de nieren als de lever geëlimineerd.2
Klinisch onderzoek
In een multicenter, gerandomiseerd, driearmig, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werden 565 diabetes type 2-patiënten geïncludeerd (leeftijd 18 - 77 jaar, BMI ‰¤40 kg/m2, HbA1c 7,0 - 10%) behandeld met een TZD (pioglitazon 30 - 45 mg/dag, of rosiglizaton 4 - 8 mg/dag) als monotherapie, gedurende minimaal 12 weken voorafgaande aan de screening. Geëxcludeerd werden patiënten die een andere bloedsuikerverlagende therapie kregen, een geschiedenis hadden van diabetische ketoacidose, hyperosmolaire non-ketotische coma of symptomen van een slecht reguleerbare diabetes. De patiënten werden gedurende 24 weken behandeld met hun huidige TZD, waaraan saxagliptine 2,5 mg, 5 mg of placebo werd toegevoegd. Het primaire eindpunt was de verandering in het HbA1c in week 24 ten opzichte van de baseline. In week 24 werd een significante afname van het HbA1c gezien bij saxagliptine 2,5 mg en 5 mg [-0,66%; (p=0,0007) en -0,94%; (p<0,0001)] versus de placebogroep (-0,30%). Secundaire eindpunten waren de veranderingen in fasting plasma glucose (FPG), het percentage patiënten dat een HbA1c <7,0% bereikte en afname van het 'postprandiale glucosegebied onder de curve' (PPG-AUC). Er werd een significante afname gevonden in week 24 ten opzichte van de baseline in FPG voor saxagliptine 2,5 mg (-0,8 mmol/liter; p=0,0053) en saxagliptine 5 mg (-1,0 mmol/liter; p=0,0005) versus placebo (-0,2 mmol/liter). Het percentage dat een HbA1c lager dan 7,0% bereikte in week 24 was 42,2% en 41,8% voor saxagliptine 2,5 mg en 5 mg en 25,6% voor placebo. De PPG-AUC was significant gedaald (-435 mmol.min/liter bij saxagliptine 2,5 mg + TZD en -514 mmol.min/liter bij saxagliptine 5 mg + TZD versus -149 mmol.min/liter bij placebo + TZD).3
In een tweede gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek werden 743 diabetes type 2-patiënten geïncludeerd (leeftijd 18 - 77 jaar, BMI ‰¤40 kg/m2, HbA1c 7,0 - 10%), die behandeld werden met metformine (1500 - 2500 mg per dag) als monotherapie gedurende minimaal acht weken voorafgaande aan de screening. Patiënten werden gedurende 24 weken behandeld met metformine waaraan saxagliptine 2,5, 5, 10 mg of placebo werd toegevoegd. Het primaire eindpunt was de afname in HbA1c in week 24 ten opzichte van de baseline. De combinatie saxagliptine (2,5, 5 en 10 mg) en metformine liet een significante afname in het HbA1c zien (van de baseline tot week 24) ten opzichte van placebo met metformine: -0,73% (-0,92 - -0,53), -0,83% (-1,02 - -0,63) en -0,72% (-0,91 - -0,52) (95%BI, p<0,0001). Secundaire eindpunten waren FPG, PPG-AUC en het percentage patiënten met een HbA1c <7,0%. Het percentage patiënten dat een HbA1c <7,0% bereikte was vergelijkbaar voor saxagliptine 5 mg (27,0%; 95%BI 17,0 - 36,7) en 10 mg (27,9%; 95%BI 17,7 - 37,7) en hoger dan voor saxagliptine 2,5 mg (20,5%; 95%BI 10,6 - 30,5). Statistisch significante FPG-reductie in week 24 werd in alle saxagliptinegroepen gevonden vergeleken met metformine plus placebo: -15,6 mg/dl (95%BI -22,5 tot -8,5), -23,3 mg/dl (95%BI -30,3 tot -16,3) en -21,7 mg/dl (95%BI -28,8 tot -14,7) voor respectievelijk saxagliptine 2,5, 5 en 10 mg. Ook werd in alle saxagliptinegroepen een significante afname in de PPG-AUC waargenomen; -5,599 mg.min/dl (-7,894 tot -3,305), -6,294 mg.min/dl (-8,606 tot -,3983) en -4,845 mg.min/dl (-7,153 tot -2,537) voor respectievelijk saxagliptine 2,5, 5 en 10 mg (95%BI). Maximale reductie van HbA1c, FPG en PPG-AUC werd gevonden bij saxagliptine 5 mg, zonder bewijs voor een dosisresponsrelatie bij een dosering hoger dan 5 mg.4
In een derde gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter onderzoek werden 768 patiënten geïncludeerd (leeftijd 18 - 77 jaar, BMI ‰¤40 kg/m2, HbA1c ‰¥7,5 ‰¤10%). Deze patiënten werden gerandomiseerd en behandeld met saxagliptine 2,5 mg of 5 mg in combinatie met glibenclamide 7,5 mg en vergeleken met placebo in combinatie met glibenclamide 2,5 mg gedurende 24 weken. De glibenclamide in de placebogroep werd langzaam verhoogd (in week 2 en 4) tot een dosis van 10 mg. Gedurende vier weken voorafgaande aan de studie werd hun huidige SUD stopgezet en kreeg iedereen glibenclamide 7,5 mg. Het primaire eindpunt was de verandering in het HbA1c over 24 weken. Saxagliptine 2,5 en 5 mg in combinatie met glibenclamide lieten een significante afname in het HbA1c zien van de baseline tot week 24 ten opzichte van placebo in combinatie met glibenclamide 10 mg (-0,54 en -0,64% voor respectievelijk saxagliptine 2,5 en 5 mg, versus +0,008% voor de placebo + glibenclamide 10 mg-groep; p<0,0001). Secundaire eindpunten waren FPG, PPG-AUC en het percentage patiënten met een HbA1c <7,0%. Een statistisch significantie reductie van FPG werd in week 24 gevonden voor saxagliptine 2,5 mg (p=0,0218) en 5 mg (p=0,002) vergeleken met placebo + glibenclamide 10 mg. Mediane verandering van de baseline was -7 mg/dl (-0,40 mmol/l) voor saxagliptine 2,5 mg, -10 mg/dl (-0,50 mmol/l) voor saxagliptine 5 mg en +1 mg/dl (+0,04 mmol/l) voor placebo + glibenclamide 10 mg. Het percentage patiënten dat een HbA1c kleiner dan 7,0% behaalde was significant groter voor saxagliptine 2,5 mg (22,4%) en saxagliptine 5 mg (22,8%) dan voor placebo + glibenclamide 10 mg (9,1%, p<0,0001). Ook werd in alle saxagliptinegroepen een significante afname in de PPG-AUC gevonden: -4,296 mg.min/dl (saxagliptine 2,5 mg), -5,000 mg.min/dl (saxagliptine 5 mg) versus +1,196 mg.min/dl (placebo + glibenclamide), allemaal p<0,0001.5
Bijwerkingen
In zes gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studies naar veiligheid en werkzaamheid zijn bijwerkingen van saxagliptine gerapporteerd. In deze gepoolde analyse was de totale incidentie van bijwerkingen bij patiënten die met saxagliptine 5 mg werden behandeld vergelijkbaar met placebo. Van de bijwerkingen die vaker zijn gemeld dan bij placebo zijn de meest voorkomende (ongeacht causaliteit en ‰¥1/100, <1/10): hoofdpijn, braken, perifeer oedeem (alleen in combinatie met een TZD), gastro-enteritis, sinusitis, bovenste luchtweg infecties en urineweginfecties.
Gekeken naar de combinatietherapieën waarvoor saxagliptine geregistreerd is, werden de volgende bijwerkingen benoemd als mogelijk gerelateerd (en bij tenminste twee andere patiënten gerapporteerd) als add-on met metformine: dyspepsie (vaak) en myalgie (vaak); als add-on met sulfonylureumderivaat (glibenclamide): vermoeidheid (soms), dys-lipidemie (soms) en hypertriglycerimie (soms). Daarbij werd 'vaak' gedefinieerd als (‰¥1/100, </10) en 'soms' als (‰¥1/1000, <1/100). Verder waren er meldingen van zweren en necrose van de huid op extremiteiten van apen tijdens niet-klinische, toxicologische studies. Hoewel huidlaesies niet in verhoogde mate zijn waargenomen in klinische studies, is er beperkte ervaring bij patiënten met diabetische huidcomplicaties. Voor de klasse van DPP-4-remmers zijn postmarketing meldingen van huiduitslag bekend. Huid-uitslag is ook bekend als een bijwerking van saxagliptine. Daarom wordt, in overeenstemming met de standaard zorg voor diabetespatiënten, aangeraden de huid te controleren op huidaandoeningen zoals blaarvorming, ulceratie of uitslag.2
Interacties
Saxagliptine wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 CYP3A4/5. Geneesmiddelen die dit enzym induceren of remmen kunnen de Cmax van saxagliptine respectievelijk verlagen dan wel verhogen. Uit studies is gebleken dat gelijktijdige toediening van saxagliptine en diltiazem of saxagliptine en ketoconazol resulteren in een verhoging van de Cmax met respectievelijk 63 en 62%. De Cmax van de bijbehorende actieve metaboliet neemt met respectievelijk 44 en 95% toe. Inductor rifampicine laat bij gelijktijdige toediening met saxagliptine een verlaging van de Cmax met 53% zien. De actieve metaboliet en de plasma DPP-4-remmende activiteit wordt echter niet beïnvloed door rifampicine. De gelijktijdige toediening van saxagliptine en overige geneesmiddelen die CYP3A4/5 induceren, zoals carbamazepine, dexamethason, fenobarbital en fenytoïne - met uitzondering van rifampicine - is niet onderzocht, maar kan resulteren in een verlaagde plasmaconcentratie van saxagliptine en een verhoogde concentratie van haar belangrijkste metaboliet. De bloedglucoseregulatie dient zorgvuldig te worden gecontroleerd als saxagliptine gelijktijdig wordt gebruikt met een krachtige CYP3A4-inductor.2
Contra-indicaties
Saxagliptine mag niet worden gebruikt bij patiënten met type 1 diabetes mellitus of bij de behandeling van diabetische ketoacidose. Saxagliptine is namelijk niet onderzocht in combinatie met insuline.
De ervaring met saxagliptine in klinische studies bij patiënten met matige (‰¥30 tot ‰¤50 ml/min) tot ernstige (10 - 30 ml/min) nierfunctiestoornis is beperkt. Daarom wordt het gebruik van saxagliptine bij deze patiënten niet aanbevolen. Bij een milde nierfunctiestoornis (>50 tot ‰¤80 ml/min) kan saxagliptine gebruikt worden zonder aanpassing van de dosering. Saxagliptine dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met matige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse B) en wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh klasse C). Vanwege gebrek aan gegevens over veiligheid en werkzaamheid wordt saxagliptine niet aanbevolen bij kinderen en adolescenten. Verder mag het middel niet gebruikt worden bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. De tablet bevat lactosemonohydraat. Patiënten met een zeldzame erfelijke galactose-intolerantie, een Lapp-lactasedeficiëntie of een glucose-galactose malabsorptie, dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken.2
Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend over het gebruik van saxagliptine door zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren is reproductietoxiciteit bij hoge doses gebleken. Het potentiële risico voor de mens is niet bekend. Saxagliptine dient daarom niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt.
Het is niet bekend of saxagliptine wordt uitgescheiden in menselijke moedermelk. In experimenteel onderzoek bij dieren is uitscheiding van saxagliptine en/of metabolieten in moedermelk aangetoond. Een risico voor het kind kan niet worden uitgesloten. Daarom dient te worden gekozen om de borstvoeding op te geven of de behandeling te staken, daarbij rekening houdend met het belang van borstvoeding voor het kind en het belang van behandeling voor de moeder.2
Handelspreparaat, dosering en prijs
Saxagliptine is in maart 2010 in de handel gebracht door AstraZeneca en Bristol-Meyers Squibb onder de merknaam Onglyza®. De aanbevolen dosering is 5 mg eenmaal daags als add-on combinatietherapie met metformine, een thiazolidinedion of een sulfonylureumderivaat. Saxagliptine wordt vergoed bij de diabetes mellitus type 2-patiënt die niet behandeld kan worden met de combinatie van metformine en een sulfonylureumderivaat, geen insuline gebruikt en dit middel gebruikt als tweevoudige behandeling in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat.2 Het middel wordt niet vergoed in combinatie met een TZD.
Voorlichting aan de patiënt
Saxagliptine kan tijdens de maaltijd of tussen maaltijden door op elk moment van de dag worden ingenomen. Een vergeten dosis moet worden ingenomen zodra de patiënt eraan denkt, mits dit niet later is dan twaalf uren na het vergeten tijdstip.2
Conclusie
Saxagliptine heeft een toegevoegde waarde in de behandeling van diabetes mellitus type 2, wanneer met metformine of een sulfonylureumderivaat alleen onvoldoende resultaat wordt behaald. Significante afname van HbA1c is aangetoond, maar de afname is dermate klein dat de vraag is of het gebruik van saxagliptine ook van invloed is op langetermijncomplicaties, zoals micro- en macrovasculaire aandoeningen. Nader onderzoek zal dit moeten uitwijzen. Verder is saxagliptine niet vergeleken met andere DDP4-remmers, waardoor er geen bewijs bestaat dat saxagliptine effectiever zou zijn. Qua prijs zijn de DPP-4-remmers vergelijkbaar, waardoor de middelen in deze klasse onderling gelijkwaardig lijken te zijn. Omdat op het gebied van veiligheid met de andere DPP-4-remmers inmiddels een aantal jaren ervaring is opgedaan, gaat de voorkeur hier naar uit.
Literatuur
1 Website: www.zorggroep-el.nl, geraadpleegd maart 2010.
2 1B-tekst saxagliptine, geraadpleegd maart 2010.
3 Hollander P et al. Saxagliptin to a thiazolidinedione improves glycemic control in patients with type 2 diabetes and inadequate control on thiazolidinedione alone. J Clin Endocr Metab 2009;94(12):4810-4819.
4 DeFronzo RA et al. The efficacy and safety of saxagliptin when added to metformin therapy in patients with inadequately controlled type 2 diabetes with metformin alone. Diabetes Care 2009;32(9):1649-1655.
5 Chacra AR et al. Saxagliptin added to a submaximal dose of sulphonylurea improves glycaemic control compared with uptitration of sulphonylurea in patients with type 2 diabetes: a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2009;63:1395-1406.