Twee nieuwe biologicals bij reumatoïde artritis

een logisch vervolg?

J. Bosman en H.T. Ensing, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Certolizumab pegol (Cimzia^®), een gepegyleerde TNF-alfa-blokker, en tocilizumab (RoActemra^®), een interleukine-6-blokker, zijn twee nieuwe biologicals in de behandeling van reumatoïde artritis. Beide middelen zijn onlangs geregistreerd voor de behandeling van deze aandoening in combinatie met methotrexaat. Op basis van indirecte vergelijking blijkt de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van beide middelen overeen te komen met de andere biologicals. Bij het falen van methotrexaat in combinatie met verschillende TNF-alfa-blokkers, kan overwogen worden om tocilizumab of certolizumab pegol in combinatie met methotrexaat in te zetten. Door de gepegyleerde vorm van certolizumab en het vernieuwde aangrijpingspunt van tocilizumab, de IL-6-receptor, zijn deze stoffen een logische aanvulling op de reeds bestaande biologicals.

Abstract

Certolizumab pegol (Cimzia^®), a pegylated TNF-alfa inhibitor, and tocilizumab (RoActemra^®), an interleukin-6 inhibitor, are two new biologicals for the treatment of rheumatoid arthritis. Both agents have been approved for the treatment of this condition in combination with methotrexate. Indirect comparisons have shown these two agents to have an action and side effect profile similar to those of other biologicals. If treatment with methotrexate and various TNF-alfa inhibitors fails, then certolizumab pegol or tocilizumab in combination with methotrexate can be considered. The pegylated nature of certolizumab and the new mechanism of action of tocilizumab, namely, via the IL-6 receptor, make these agents a logical addition to existing biologicals.

Pharm Sel 2010;26:68-72.

Inleiding

Tot ruim een halve eeuw geleden kon aan de meeste reumatische aandoeningen niet veel gedaan worden. In de jaren '40 en '50 werden de reumafactor, de lupus erythematosus (LE)-factor, en het cortison ontdekt. Daarnaast werd bekend dat prednison gewrichtsontstekingen krachtig kan onderdrukken. Hiermee werd duidelijk dat bij de reumatische aandoeningen immunologische mechanismen een belangrijke rol spelen en dat het in feite een auto-immuunaandoening is.¹ Vooral na de komst van de DMARD's (disease-modifying antirheumatic drugs) als methotrexaat is veel veranderd in de behandeling patiënten met reumatoïde artritis. Nog weer later zorgden 'biologicals' opnieuw voor verbetering.

Reumatoïde artritis (RA), waarvan de oorzaak nog steeds onbekend is, is een progressieve, chronische auto-immuunziekte, die gekenmerkt wordt door de ontsteking en beschadiging van verschillende gewrichten. De ernst van ziekte verschilt per individu, maar leidt op den duur bij een groot aantal patiënten tot toename van de morbiditeit en mortaliteit. In een vroeg stadium van gewrichtsschade ontstaat kraakbeenverlies en komen er gaten in het bot (erosies). Verder worden de meeste patiënten tijdens het eerste of tweede jaar van hun ziekte seropositief voor reumafactoren (auto-antilichamen gericht tegen IgG). Van de ernstiger vormen van RA blijft ongeveer twintig procent seronegatief. Aanwezigheid van reumafactoren en/of erosies bij het stellen van de diagnose is voorspellend voor een gemiddeld slechter verloop van de ziekte. Bij de beoordeling van de ziekteactiviteit wordt in het bijzonder gekeken naar het aantal gewrichten dat is aangedaan, naar de acute fase-eiwitten (CRP, C-reactieve proteïne of BSE, bezinkingssnelheid van de erytrocyten), de ontstekingsactiviteit, het functieverlies en naar de radiologische progressie.²

De ziekteactiviteit en de doeltreffendheid van de therapie kan gemeten worden met de DAS28 (Disease Activity Score). Hiermee wordt de ziekteactiviteit van 28 pijnlijke en gezwollen gewrichten bepaald. De ACR20-score, ontwikkeld door het American College of Rheumatology, is een andere meetmethode. Hierbij wordt de verbetering van het aantal gevoelige of gezwollen gewrichten gemeten en verbetering bij enkele parameters, zoals de beoordeling van de patiënt, de beoordeling van de arts en een pijnschaal. Verder wordt binnen de reumatologie gewerkt met de mTSS-score (gemodificeerde Total Sharp Score), waarmee radiografisch de progressie wordt gemeten, met als maat het verschil in de zichtbare totale gewrichtsschade (aantal erosies en gewrichtsruimte) door middel van röntgenfoto's van de handen. RA treft vooral de kleine gewrichten van de extremiteiten met een voorkeur voor de meer distale gewrichten: pols, elleboog, enkel en knie. Karakteristiek voor beginnende RA is een symmetrische ontsteking van de gewrichten van handen en/of voeten. De prevalentie is circa één procent van de bevolking; driemaal vaker bij vrouwen dan bij mannen. De ziekte ontstaat meestal tussen het 35e en 55e levensjaar.^2-4

Tegenwoordig vormt doorgaans een combinatie van diverse middelen de behandelingstrategie. Het farmacotherapeutisch arsenaal bestaat uit NSAID's, corticosteroïden, DMARD's en de zogenaamde biologicals.^{4 5}

Over het algemeen berust de werking van biologicals op het onderdrukken van ontstekingsreacties. De aangrijpingspunten van de tot nu toe ontwikkelde biologicals zijn:

- Cytokines: tumornecrose factor-alfa  (TNF-alfa)-blokkers etanercept (Enbrel^®), adalimumab (Humira^®) en infliximab (Remicade^®) en interleukine-1 (IL-1)-blokker anakinra (Kineret^®);

- T-cellen: abatacept (Orencia^®);

- B-cellen: anti-CD20: rituximab (Mabthera^®).

Een groot aantal van deze middelen is de afgelopen jaren in Pharma Selecta besproken.^7-11 Onlangs zijn twee nieuwe biologicals beschikbaar, de gepegyleerde TNF-alfa-blokker certolizumab pegol (Cimzia^®) en de interleukine-6-blokker tocilizumab (RoActemra^®). Beide middelen zijn - in combinatie met methotrexaat (MTX) - geregistreerd voor de behandeling  van matige tot ernstige, actieve reumatoïde artritis bij volwassen patiënten, die onvoldoende reageren op DMARD's inclusief methotrexaat of TNF-alfa-blokkers.^{8 9} In dit artikel wordt nader ingegaan op de beide middelen.

Farmacologie

Certolizumab pegol

Dynamiek

Certolizumab pegol is een nagemaakt menselijk antilichaamfragment. Het heeft een hoge affiniteit voor het humane cytokine TNF-alfa. Het neutraliseert TNF-alfa selectief. Incubatie van monocyten met certolizumab pegol resulteert in dosisafhankelijke remming van door lipopolysacharide (LPS) geïnduceerde TNF-alfa- en IL1-b-productie in humane monocyten.^{6 12}

Kinetiek

De resorptie van certolizumab pegol is langzaam vanuit de injectieplaats. Het heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 80%, met een verdelingsvolume in steady state van 0,11 l/kg. Bij subcutane toediening wordt de t_max bereikt tussen 54 en 171 uur na injectie. Covalente binding van polyethyleenglycolpolymeren aan peptiden (pegylering) vertraagt de eliminatie van certolizumab uit de circulatie door een verscheidenheid aan mechanismen, waaronder verminderde nierklaring, afgenomen proteolyse en verminderde immunogeniciteit. De eliminatiehalfwaardetijd is circa veertien dagen.¹²

Tocilizumab

Dynamiek

Tocilizumab is een monoklonaal antilichaam dat de werking van zowel oplosbare als membraangebonden interleukine-6 (IL-6)-receptoren blokkeert. IL-6 is een pro-inflammatoir cytokine dat geproduceerd wordt door verschillende typen cellen waaronder de T- en B-cellen - de monocyten en de fibroblasten - en leidt tot inflammatie van de gewrichten.^{6 13}

Kinetiek

Het verdelingsvolume is 0,09 l/kg in steady state. De halfwaardetijd (t_1/2) van tocilizumab is afhankelijk van de concentratie. Na een dosering van 8 mg/kg elke vier weken neemt de effectieve t_1/2 af bij afnemende concentraties (binnen het doseringsinterval) van veertien naar acht dagen.

Tocilizumab heeft een bifasische eliminatie. In eerste instantie een concentratie-afhankelijke niet-lineaire klaring; als deze verzadigd is verloopt de klaring voornamelijk lineair. De lineaire klaring is geschat op 12,5 ml/uur.^{13 16}

Klinische studies

Certolizumab pegol

De effectiviteit in het geregistreerde doseringsregime is onderzocht in twee fase 3, dubbelblind gerandomiseerde, klinische onderzoeken. Deze Rheumatoid Arthritis Prevention of Structural Damage (RAPID) I- en II-studies includeerden patiënten van 18 jaar en ouder met actieve reumatoïde artritis die was vastgesteld volgens de criteria van de American College of Rheumatology (ACR20). De patiënten hadden gezwollen en pijnlijke gewrichten gedurende negen maanden en voorafgaand aan het onderzoek tenminste zes maanden actieve RA. In beide onderzoeken werd certolizumab gedurende minimaal zes maanden subcutaan toegediend in combinatie met oraal methotrexaat. De MTX-dosering was gedurende twee maanden stabiel: tenminste 10 mg per week. Het primaire eindpunt was ACR20 in week 24.

In de RAPID I-studie zijn de effectiviteit en de veiligheid in twee doseerregimes van 200 mg respectievelijk 400 mg van gelyofiliseerd certolizumab pegol + MTX en placebo (alleen MTX) met elkaar vergeleken. In totaal zijn 982 patiënten zijn geïncludeerd waarvan 572 patiënten de onderzoeksperiode van 52 weken hebben volbracht: 64,9% van de 200 mg-groep, 70,3% van 400 mg-groep en 21,6% van de placebogroep. De ACR20-respons na 24 weken was 58,8% (200 mg), 60,8% (400 mg) en 13,6% (placebo). Radiografische progressie gemeten met de mTSS-score betrof 0,4 en 0,3 van respectievelijk 200 mg en 400 mg certolizumab pegol. De placebogroep had een mTSS-score van 2,7 (p<0,001).^{6 14}

In de RAPID II-studie zijn 619 patiënten gedurende en periode van 24 weken gevolgd. Dit is de enige studie waarin de geregistreerde vloeibare formule is onderzocht. Van groep 1 (200 mg), groep 2 (400 mg) en de placebogroep hebben respectievelijk 70,7%, 73,6% en 13,4% de 24 weken volbracht. De ACR20-respons was 57,3% (200 mg), 57,6% (400 mg) en 8,7% (placebo).^{6 15}

Vergeleken met placebo was ook de reductie in DAS28 ten opzichte van de uitgangswaarde significant groter (p<0,001) in week 52 (RAPID I) en in week 24 (RAPID II); dit bleef in het open label vervolgonderzoek gedurende twee jaar behouden.

Daarnaast is er nog een fase 3-studie beschreven, de FAST4 WARD-studie. Deze heeft de effectiviteit en veiligheid gemeten van de niet in Nederland geregistreerde dosering van 400 mg certolizumab, iedere vier weken als monotherapie bij 220 patiënten. De ACR20-respons na 24 weken was 45,5% versus 9,3% placebo.

Er is geen ervaring met certolizumab pegol in combinatie met andere DMARD's dan methotrexaat of vergelijkend onderzoek met andere biologicals. Het effect van certolizumab pegol is niet onderzocht na onvoldoende respons op een andere TNF-alfa-blokker.²⁰

Tocilizumab

Een aantal gerandomiseerde klinische studies met patiënten met korte en langdurige RA heeft de effectiviteit, veiligheid en structurele gewrichtsschade geëvalueerd. In totaal zijn er vijf gerandomiseerde dubbelblinde fase 3-studies en twee langetermijnstudies beschreven en twee fase 2-onderzoeken gepubliceerd. Deze laatste zijn ook door de EMA als ondersteunende studies beschouwd.

In de RADIATE-studie, een fase 3-onderzoek, is de effectiviteit van tocilizumab in combinatie met MTX aangetoond bij patiënten met onvoldoende respons op of intolerantie voor een TNF-alfa-blokker. Deze studie is van belang in verband met de beoordeling van het effect ten opzichte van abatacept en rituximab. De therapie met TNF-alfa-blokkers en andere DMARD's - behalve MTX - werd voor de randomisatie gestopt. Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier weken gegeven, in combinatie met vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks; gemiddeld 16 mg per week). In totaal zijn 498 patiënten geïncludeerd bij wie na 24 weken de ACR20-respons is gemeten. De ACR20-respons was 30% (4 mg/kg), 50% (8 mg/kg) en 10% (placebo). Meer dan de helft van de patiënten op 8 mg/kg tocilizumab kwam in het stadium van een lage ziekteactiviteit (DAS28 <3,2) en een derde bereikte remissie (DAS28 <2,6). Verbetering ging gepaard met vermindering van CRP en een toename van Hb.^{16 17 21}

De OPTION-studie (combinatie met MTX zonder eerder falen van een TNF-alfa-blokker) werden 623 patiënten geëvalueerd met onvoldoende klinische respons op MTX. Er werden doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo gegeven elke vier weken in combinatie met een vaste dosis MTX (10-25 mg wekelijks; gemiddeld 15 mg per week). De ACR20-respons was 48% (4 mg/kg), 59% (8 mg/kg) en 27% (placebo).^{18 19 21}

In de LITHE-studie werden 1196 patiënten met onvoldoende klinische respons op MTX geëvalueerd. De studie had twee geplande interim-analyses en evaluaties in week 24 en week 52. Doseringen van 4 of 8 mg/kg tocilizumab of placebo werden elke vier weken geblindeerd toegediend gedurende 52 weken in combinatie met een constante dosis MTX (10-25 mg wekelijks). Het primaire eindpunt in week 24 was het percentage patiënten dat een ACR20-respons had bereikt. Deze was 51% (4 mg/kg), 56% (8 mg/kg) en 27% (placebo). Tevens is in deze studie bij patiënten met onvoldoende respons op MTX met tocilizumab in vergelijking met controlegroep, een remming van de structurele gewrichtsschade aangetoond met significant minder radiologische progressie.²¹

In de TOWARD-studie, werden 1220 patiënten beoordeeld die onvoldoende reageerden op hun bestaande antireumatische therapie, inclusief een of meer DMARD's. Er werd elke vier weken tocilizumab 8 mg/kg of placebo toegediend in combinatie met een vaste dosis DMARD. De met tocilizumab behandelde groep scoorde op alle eindpunten significant beter dan placebo, waarbij een verschil vanaf week 2 meetbaar was. De ACR20-respons na 24 weken was 61% in de tocilizumab + DMARD-groep en 25% in de placebo + DMARD-groep. Daarnaast was een significant verschil in een verhoging van de hemoglobineconcentratie na 24 weken aantoonbaar: een gemiddelde toename van 0,37 mmol/l na twee weken en van 0,56 mmol/l na 24 weken.^{16 19 21}

Bijwerkingen

Certolizumab pegol

De meest voorkomende bijwerkingen zijn bacteriële infecties (15,5% bij patiënten op certolizumab, 7,6% bij placebo) en virale infecties zoals herpes, papillomavirus en influenza. Daarnaast worden reacties op de injectieplaats waargenomen (10,0% bij patiënten op certolizumab en 9,7% bij placebo) zoals pyrexie, pijn, asthenie en jeuk. Bijwerkingen die vaak (meer dan 1%) voorkomen zijn onder andere: een verhoogde eosinofiele afwijking, leukopenie (waaronder neutropenie en lymfopenie), hoofdpijn (migraine), sensorische afwijkingen, hypertensie en hepatitis.^{5 12}

Tocilizumab

Bij meer dan 10% van de patiënten: infecties van de bovenste luchtwegen. Bij 1-10%: cellulitis, pneumonie, herpesinfectie, ulceratie in de mond, gastritis, jeuk, huiduitslag, duizeligheid, hoofdpijn, stijging van ALAT- en ASAT-waarden, hypertensie, leukopenie, neutropenie, hypercholesterolemie, conjunctivitis en infusiereacties (tijdens of binnen 24 uur na infusie). Bij minder dan 1%: overgevoeligheidsreacties (veelal bij de tweede tot de vijfde infusie), diverticulitis, stomatitis, urticaria, stijging totaal bilirubine, hyper-trigliceridemie. Zelden: opportunistische infecties. Vorming van antilichamen is gemeld, zelden leidend tot ernstige overgevoeligheidsreacties.^{5 13 16}

Interacties

Certolizumab pegol

De combinatie van certolizumab pegol en anakinra of abatacept wordt niet aanbevolen.¹²

Tocilizumab

De expressie van CYP450-enzymen wordt onderdrukt door cytokines die chronische ontstekingen stimuleren. IL-6 valt hieronder en kan hiermee de CYP450-expressie veranderen wanneer met tocilizumab - een potente cytokine-remmende therapie - wordt gestart. In een studie bij RA-patiënten werd een daling van de simvastatinespiegels (CYP3A4) van 57% waargenomen, één week na een enkele dosis tocilizumab. Wanneer de behandeling met tocilizumab wordt gestart of gestaakt, dienen geneesmiddelen die een substraat zijn voor de enzymen CYP3A4, -1A2 of -2C9 (onder andere atorvastatine, calciumantagonisten, theofylline, warfarine, fenytoïne, ciclosporine en benzodiazepines) te worden gecontroleerd. Dosisaanpassing kan geïndiceerd zijn om de therapeutische werking te handhaven. Gezien de lange halfwaardetijd, kan de invloed van tocilizumab op de CYP450-enzymactiviteit na het staken van de behandeling enkele weken aanhouden.^{12 13}

Contra-indicaties

Certolizumab pegol en tocilizumab mogen niet gebruikt worden door patiënten met een overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.

Verder zijn beide middelen gecontraïndiceerd bij actieve tuberculose of andere ernstige infecties, zoals sepsis of opportunistische infecties. De middelen mogen niet worden gestart bij patiënten met actieve infecties. Indien de patiënt een ernstige infectie ontwikkelt, dient de behandeling te worden onderbroken totdat de infectie onder controle is.^{12 13}

Certolizumab pegol is tevens gecontraïndiceerd bij matig tot ernstig hartfalen (NYHA-klasse III en IV).¹²

Zwangerschap, borstvoeding en vruchtbaarheid

Certolizumab pegol

Zwangerschap

Experimenteel onderzoek bij dieren, waarbij een knaagdier-antirat-TNF-alfa-diermodel is gebruikt, heeft geen aanwijzingen opgeleverd voor aantasting van de vruchtbaarheid of schade voor de foetus. Deze onderzoeken zijn echter onvoldoende voor wat de menselijke reproductietoxiciteit betreft. Omdat certolizumab pegol TNF-alfa remt, kan het bij toediening tijdens zwangerschap de normale immuunrespons van de pasgeborene aantasten. Certolizumab pegol dient daarom niet tijdens zwangerschap te worden gebruikt.

Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken om zwangerschap te voorkomen en dit tot minimaal vijf maanden na de laatste toediening blijven gebruiken.

Borstvoeding

Er is onvoldoende informatie over de uitscheiding van certolizumab in menselijke of dierlijke moedermelk. Aangezien immunoglobulinen in menselijke moedermelk worden uitgescheiden, kan risico voor het kind dat borstvoeding krijgt, niet worden uitgesloten. Bij een beslissing over voortzetten dan wel staken van borstvoeding of voortzetten dan wel staken van behandeling moet rekening worden gehouden met de voordelen van borstvoeding voor het kind en de behandeling van de moeder.

Vruchtbaarheid

Bij mannelijke knaagdieren zijn effecten waargenomen op parameters van spermabewegelijkheid en was er een trend naar verlaagde aantallen spermatozoa zonder duidelijk effect op de vruchtbaarheid. De klinische relevantie van deze bevinding is niet bekend.¹²

Tozilizumab

Zwangerschap

Een onderzoek bij dieren heeft bij hoge doses een toename laten zien van het risico op spontane abortus en embryonale-foetale dood. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, dienen gedurende de behandeling en tot drie maanden daarna anticonceptie te gebruiken. Het middel dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk.

Borstvoeding

Het is onbekend of tocilizumab bij de mens overgaat in de moedermelk. De excretie in de moedermelk is niet onderzocht bij dieren. Bij de beslissing om borstvoeding of de behandeling wel dan niet voort te zetten dienen de voordelen van borstvoeding voor het kind te worden afgewogen tegen de voordelen van de behandeling voor de moeder.¹³

Handelspreparaat, dosering en prijs

Certolizumab pegol

Certolizumab pegol wordt op de markt gebracht door UCB Pharma Nederland bv onder de merknaam Cimzia^®. Het middel is verkrijgbaar als injectievloeistof van 200 mg/ml in een flacon van 1 ml. Het wordt eenmaal per twee weken subcutaan toegediend. Adalimumab en etanercept hebben dezelfde toedieningsvorm; adalimumab eenmaal per twee weken, etanercept tweemaal per week. Zowel voor certolizumab pegol als voor adalimumab en etanercept zijn er voorgevulde wegwerpspuiten beschikbaar. Voor adalimumab en etanercept zijn speciale auto-injectoren in de handel, voor certolizumab niet. Infliximab wordt poliklinisch om de zes tot acht weken als intraveneuze infusie toegediend.^{12 20}

Tocilizumab

Tocilizumab is op de markt gebracht door Roche Nederland bv onder de merknaam RoActemra^®. Het is beschikbaar als concentraat voor infusievloeistof 20 mg/ml in flacons van 4, 10 en 20 ml. Het wordt eenmaal per vier weken toegediend als intraveneuze infusie gedurende één uur. Abatacept en rituximab worden eveneens toegediend als intraveneuze infusie. Abatacept gedurende 30 minuten, waarna twee uur observatie is vereist. Na twee en vier weken moet de infusie worden herhaald; daarna elke vier weken. Rituximab wordt als intraveneuze infusie gegeven gedurende een aantal uren. Een kuur met rituximab bestaat uit twee infusies van 1000 mg, verspreid over twee weken.^{13 21} Het gebruiksgemak is vergelijkbaar met adalimumab en etanercept, die ook subcutaan worden toegediend.

Conclusie en plaatsbepaling

De vraag is of certolizumab pegol en tocilizumab logische vervolgen zijn op de bestaande behandelstrategieën. Uit de reeds uitgevoerde studies is naar voren gekomen dat  tocilizumab en certolizumab pegol geen eerste keuze zijn bij het starten van therapie bij reumatoïde artritis. De reden is dat de combinatie van metho-trexaat met de andere biologicals kunnen bogen op ruimere ervaring. Door de gepegyleerde vorm van certolizumab en het vernieuwde aangrijpingspunt van tocilizumab - de IL-6-receptor - zijn deze stoffen wel een logische aanvulling op de reeds bestaande biologicals.

Op basis van indirecte vergelijking blijkt de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van beide middelen overeen te komen met de andere biologicals. Direct vergelijkende studies zijn nodig om een juiste uitspraak te geven over de voor- en nadelen van de middelen. Bij het falen van methotrexaat in combinatie met meerdere TNF-alfa-blokkers, kan overwogen worden om tocilizumab of certolizumab pegol in combinatie met methotrexaat in te zetten.

Literatuur

1            Spanjer JM. Financiering van gezondheidsonderzoek. Het Nationaal Reumafonds. Ned Tijdschr Geneeskd 1993;137:827-829.

2            Nishimoto N, Miyasaka N, Ymamoto K et al. Study of active controlled tocilizumab monotherapy for rheumatoid arthritis patients with an inadequate response tot methotrexate (SATORI): significant reduction in disease activity and serum vascular endothelial growth factor by IL-6 receptor inhibition therapy. Mod Rheumatol 2009:19:12-19.

3            Lagro HAHM et al. NHG-standaard Reumatoïde artritis. Huisarts Wet 2002;45(10):534-543.

4            Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. CBO-Richtlijn Diagnostiek en behandeling van reumatoïde artritis, 2009.

5            Diverse auteurs. Special Reuma. Pharm Weekbl 2010:145(18);1-45.

6            Kukar M et al. Biological targets in the treatment of rheumatoid arthritis: a comprehensive review of current and in-development biological disease modifying anti-rheumatic drugs. Biologics: Targets & Therapy 2009;3:443-457.

7            Stolk LML, Engel-Dettmers EM. Abatacept alternatief bij reuma. Pharm Sel 2008:24;98-100.

8            Lau HS, Mulder H. Etanercept. Pharm Sel 2000;16:55-58.

9            Mulder H, Stolk LML. Infliximax. Pharm Sel 2000;16:31-34.

10            Stolk LML, Westerman EM. Anakinra. Pharm Sel 2002;18:105-107.

11            Rijcken CAW, Mulder H. Adalimumab. Pharm Sel 2003;14:79-82.

12            Certolizumab 1B-tekst. www.emea.europa.eu geraadpleegd mei 2010.

13            Tocilizumab 1B-tekst. www.emea.europa.eu geraadpleegd mei 2010.

14            Keystone E et al. Certolizumab Pegol plus Methotrexaat is significantly more effective than placebo plus methotrexate in active Rheumatoid Artritis. Arthritis Rheum 2008:58;3319-3329.

15            Smolen J et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised controlled trial. Ann Rheum Dis 2009;68:797-804.

16            Oldfield V et al. Tocilizumab A review of its Use in the management of Rheumatoid Artritis. Drugs 2009;69(5):609-632.

17            Emery P et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves randomised placebo-controlled trial biologicals: Results from a 24-week multicentre arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor treatment outcomes in patients with rheumatoid. Ann Rheum Dis 2008;67;1516-1523.

18            Smolen JS et al. For the OPTION Investigators. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a doubleblind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-997.

19            Genovese MC et al. Interleukin-6 Receptor Inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to Disease-Modifying Antirheumatic Drugs. The Tocilizumab in Combination With Traditional Disease-Modifying Antirheumatic Drug Therapy Study. Arthritis Rheum 2008;58:2968-2980.

20            CFH-rapport: Certolizumab pegol (Cimzia^®).

21            CFH-rapport: Tocilizumab (Roactemra^®).