Fentanyl: verschillende formuleringen

doorbraak bij doorbraakpijn?

S.R. Blaauw en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Van fentanyl zijn verschillende formuleringen op de markt voor de behandeling van doorbraakpijn van oncogene oorsprong. Uit het beperkte onderzoek naar deze formuleringen blijkt dat fentanyl die intranasaal wordt toegediend (Instanyl^®), het snelste effect heeft op de pijnbeleving, namelijk al na elf minuten. De oromucosale toedieningsvorm (Actiq^®) werkt iets minder snel, namelijk zestien minuten, en heeft een uitgebreidere gebruikershandleiding. Daarom is het niet voor iedereen geschikt. Morfine in drankvorm is totaal niet geschikt voor de behandeling van doorbraakpijn. De werking treedt pas laat in, na ongeveer 45 minuten. De voorkeur voor de behandeling van doorbraakpijn gaat dus uit naar fentanyl intranasaal. De prijs is echter wel aan de forse kant en varieert van 5 euro per dosis van 50 mcg tot 9 euro per dosis van 200 mcg.

Abstract

Different formulations of fentanyl are available for the treatment of cancer-related breakthrough pain. The few studies that have investigated these formulations have shown that intranasal fentanyl (Instanyl^®) provides the most rapid pain relief, already after 11 minutes. The oral transmucosal formulation (Actiq^®) has a slightly slower onset of action, after 16 minutes, and has more extensive user instructions. For this reason, it is not suitable for all patients. Oral morphine solution is not suitable for the treatment of breakthrough pain because of its late onset of action, namely after 45 minutes. The treatment of choice for breakthrough pain is thus intranasal fentanyl; however, it is expensive, with prices ranging from 5 euro per 50 mcg dose to 9 euro per 200 mcg dose.

Pharm Sel 2010;26:64-67.

Inleiding

De bedoeling van optimale pijnbestrijding bij chronische pijn bij kanker, is het zo veel mogelijk terugdringen van de continu aanwezige achtergrondpijn, doorgaans met een zo laag mogelijk gedoseerd opioïd. Zo kan een optimum gezocht worden tussen adequate pijnbestrijding en het ontstaan van bijwerkingen. Naast de voortdurend aanwezige achtergrondpijn, ervaart de gemiddelde patiënt vier aanvallen van doorbraakpijn per dag.¹ Dit komt bij ongeveer 65% van de patiënten voor.² De duur van een dergelijke aanval van doorbraakpijn varieert van seconden tot gemiddeld dertig minuten, en treedt snel en plotseling op. Voor de behandeling van doorbraakpijn bij kanker is het dus essentieel dat de pijnbestrijding snel begint en snel eindigt.

Er worden een aantal oorzaken voor doorbraakpijn verondersteld. Deze zijn te voorspellen, zoals bij wondverzorging of beweging. Doorbraakpijn kan ook veroorzaakt worden door end-of-dose effect van de onderhoudsmedicatie en deze pijn kan spontaan, zonder aanwijsbare oorzaak optreden.³

In Nederland is een ruim assortiment aan pijnstillers beschikbaar variërend van paracetamol tot morfine-achtigen. In eerste instantie kan getracht worden de pijn te verlichten met paracetamol of een NSAID, eventueel een combinatie van beide. Als deze middelen onvoldoende resultaat hebben, bieden opiaten een uitkomst. Hierbij heeft de voorschrijver de keuze uit verschillende middelen en toedieningsvormen. Hoewel de werkingsprofielen van de opiaten op elkaar lijken, zijn er verschillen te bespeuren op het gebied van receptorselectiviteit en -affiniteit. Dit leidt tot verschillen in effectiviteit en bijwerkingen.

Het NHG adviseert in haar Farmacotherapeutische richtlijn Medicamenteuze pijnbestrijding om als voorschrijver ervaring op te doen met één of twee preparaten. De voorkeur gaat daarbij uit naar morfine, omdat dit in diverse toedieningsvormen beschikbaar is zowel voor acute pijn als voor doorbraakpijn en chronische pijnbehandeling.⁴ Indien vanwege slikproblemen of bijwerkingen als misselijkheid en obstipatie een morfine oraal geen optie is, kan gekozen worden voor morfine parenteraal of rectaal, of fentanyl transdermaal. De rectale toedieningsvorm heeft als nadeel dat de absorptie interindividueel zeer wisselend is, waardoor het minder geschikt is voor chronische pijnbehandeling. In de richtlijn worden andere opiaten niet genoemd, maar die kunnen afhankelijk van de ervaring van de voorschrijver voorgeschreven worden.

In Nederland zijn voor de behandeling van doorbraakpijn slechts een beperkt aantal preparaten geregistreerd, namelijk morfine (tablet- of drankvorm), fentanyl oromucosaal (Actiq^®) en fentanyl intranasaal (Instanyl^®). In het verleden had Janssen-Cilag een drug device op de markt dat fentanyl on demand transdermaal toediende. Echter om producttechnische redenen is de Ionsys^® kort na de introductie van de markt gehaald en is tot op heden niet meer teruggekomen.⁵

In dit artikel wordt ingegaan op de vraag welk van de tot nu toe beschikbare opiaten het meest geschikt is om doorbraakpijn bij een maligne aandoening te couperen. Opioïden zouden dan uitkomst kunnen bieden, maar deze afweging dient op per patiënt gemaakt te worden door de behandelend arts. Uiteraard in overleg met de patiënt.⁶ Hierbij moet vermeld worden dat er weinig onderzoeksgegevens beschikbaar zijn over het gebruik van opiaten bij doorbraakpijn van oncogene oorsprong.

Farmacologie

Dynamiek

Opiaten grijpen aan op de mu-, kappa- en deltareceptor in het centrale zenuwstelsel. Vooral het aangrijpen op de mu- en kappareceptor leidt tot het gewenste analgetisch effect. Morfine en fentanyl zijn volledige agonisten van m-receptor. Hierdoor wordt geen bovengrens bereikt in de pijnstillende werking, waardoor ook in de bijwerkingen geen plafond wordt bereikt. Dit kan bijvoorbeeld leiden tot ernstige ademhalingsdepressie, in tegenstelling tot partionele agonisten als buprenorfine, nalbufine en pentazocine.⁷ De dosis-effectcurve van deze middelen laat een bovengrens zien, waardoor vanaf een bepaalde dosis verdere dosisverhoging geen effect meer heeft. Deze grens bestaat ook voor de bijwerkingen.

Kinetiek

Zoals in de inleiding is vermeld, is het essentieel dat een pijnstiller voor doorbraakpijn snel en kortdurend werkt. Morfine oraal toegediend heeft een biologisch beschikbaarheid variërend van 15 tot 49%. De tijd tot intreding van de werking varieert van een halfuur voor morfine in oplossing, tot anderhalf uur voor de tabletten.⁸ De halfwaardetijd (t_1/2) is tweeënhalf tot drie uur.⁹ Daarom lijkt morfine op het eerste gezicht niet heel geschikt om doorbraakpijn snel genoeg te kunnen couperen.

Van fentanyl oromucosaal wordt ongeveer 25% snel en volledig via het wangslijmvlies geresorbeerd. Van de overige 75% komt uiteindelijk ongeveer eenderde systemisch beschikbaar. De tijd tot het bereiken van maximale plasmaconcentratie fentanyl is ongeveer twintig tot veertig minuten.¹⁰ De oromucosale toediening lijkt hiermee beter geschikt voor de behandeling van doorbraakpijn dan morfine oraal.

Fentanyl intranasaal toegediend heeft een biologische beschikbaarheid van 89% en piekplasmaconcentraties (C_max) worden na ongeveer twaalf tot vijftien minuten bereikt.¹¹ Hiermee lijkt fentanyl intranasaal op theoretische gronden het meest geschikt bij de behandeling van doorbraakpijn. Dit blijkt ook uit het beperkt beschikbare onderzoek dat uitgevoerd is.

Klinische studies

In een systematisch review door Visser et al. is naar de beschikbare gegevens uit gerandomiseerde klinische onderzoeken in de periode 1996 tot 2007 gekeken naar wat het effect is van morfine oraal, fentanyl oromucosaal ('lolly'), fentanyl buccaal (in Nederland niet op de markt) en fentanyl intranasaal bij de behandeling van doorbraakpijn bij kanker.¹² Uit dit review blijkt dat er weinig vergelijkende head-to-head studies zijn uitgevoerd. In totaal voldeden zes onderzoeken aan de inclusiecriteria. Om de resultaten van deze onderzoeken met elkaar te kunnen vergelijken is gebruik gemaakt van mixed treatment comparison (MTC). Als uitgangspunt is gekeken naar het effect van een preparaat op de pijnbeleving bij het doormaken van een aanval van doorbraakpijn in de loop van de tijd. Dit gebeurde door te kijken naar de afname van de intensiteit van pijn (pain intensity difference, PID) volgens een pijnintensiteitsschaal die loopt van nul tot en met tien. Hierbij er vanuit wordt gegaan dat een afname van twee punten op deze schaal een significante verbetering van de pijnbeleving is. Uit de resultaten van dit review blijkt dat morfine oraal pas 45 minuten na inname significant beter werkt dan placebo. PID=1 (95%CI 0,1 - 1,5). Fentanyl oromucosaal werkt na vijftien minuten net niet significant beter dan placebo. PID=0,5 (95%CI 0,0 - 0,8). Dertig minuten na inname is dit wel significant. Na zestig minuten is de PID 1,5 (95%CI 1,0 - 2,1). Fentanyl intranasaal laat een PID zien van 1,7(95%CI 0,4-2,0) vijftien minuten na toediening. Deze waarde neemt nog iets toe tot een PID van 2 op t=30 en 45 minuten. Op t=60 is de PID 1,9. In ditzelfde onderzoek wordt fentanyl intranasaal ook vergeleken met oraal morfine of fentanyl oromucosaal. Hieruit blijkt dat intranasale toediening sneller werkt dan morfine oraal op alle tijdstippen en sneller dan fentanyl oromucosaal op t=15, t=30 en t=45. Op t=60 wijkt de intranasale toediening niet meer significant af. (95%CI -0,1 - 0,9).

Op basis van dit onderzoek dat door Nycomed, de fabrikant van fentanyl intranasaal, gefinancierd is, lijkt uit de beperkt beschikbare gegevens de voorkeur uit te gaan naar de intranasale toediening van fentanyl. Voor morfine oraal lijkt geen plaats te zijn bij de behandeling van doorbraakpijn bij kanker.

Naast bovenstaand systematisch review is er een gerandomiseerde open-label, crossover head-to-head studie uitgevoerd, waarin fentanyl oromucosaal toegediend vergeleken wordt met intranasale toediening.¹³ Dit onderzoek dat is uitgevoerd door Mercadante et al. wordt ook aangehaald in het hierboven weergegeven onderzoek van Visser. Omdat dit echter de enige head-to-head studie is, wordt deze toch besproken.

In totaal werden 196 oncologiepatiënten geselecteerd die ten minste drie aanvallen van doorbraakpijn per week hadden, maar minder dan vier per dag, en die een levensverwachting hadden van langer dan drie maanden. De intention to treat populatie bestond uit 139 patiënten. Zij werden getitreerd naar een adequate dosering fentanyl intranasaal of oromucosaal om ten minste drie van de vier aanvallen van doorbraakpijn effectief te couperen. Vervolgens werd gekeken naar het effect bij zes aanvallen van doorbraakpijn. Hierna wisselde de patiënt van toedieningsvorm. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot betekenisvolle pijnverlichting zoals die werd ervaren door de patiënt zelf. Secundair werd er gekeken naar de PID op t=10 en t=30, AUC/tijdsinterval voor nul tot vijtien minuten en nul tot zestig minuten. Ook werd gekeken naar gebruiksgemak en -voorkeur en relatie tussen basis opioïdgebruik en de effectieve intranasale dosering. De resultaten laten zien dat fentanyl die intranasaal wordt toegediend leidt tot een snellere adequate pijnstilling dan oromucosaal toegediend (t=11 minuten, versus t=16 minuten). Ook de secundaire onderzoeksresultaten laten zien dat PID op t=10 en t=30 groter is voor fentanyl intranasaal dan oromucosaal. Als gekeken wordt naar de voorkeur van de patiënt naar een van beide toedieningsvormen, blijkt dat 77,4% van de 84 ondervraagden de voorkeur gaf aan intranasaal toedienen van fentanyl. Geen van de ondervraagden vond intranasaal toedienen (zeer) moeilijk. Dit in tegenstelling tot het oromucosaal toedienen van fentanyl, waarbij ongeveer 18% het moeilijk en 10% zeer moeilijk vond. Beide preparaten hadden ongeveer hetzelfde bijwerkingenprofiel. Er was een melding van nasale ulcera bij een gebruiker van fentanyl intranasaal. Deze verdwenen spontaan na het staken van het geneesmiddel. Ook dit onderzoek werd gefinancierd door de fabrikant van fentanyl intranasaal.

Bijwerkingen

Uit onderzoeken komen geen andere dan de reeds bekende opioïdgerelateerde bijwerkingen naar voren, zoals misselijkheid, overgeven en obstipatie.

Prijs

Hieronder staan de kosten per dertig stuks weergeven, waarbij opvalt dat fentanyl oromucosaal ongeacht de dosering een vaste prijs heeft.

Informatie voor de gebruiker

Alle opiaten hebben in meer of mindere mate een negatieve invloed op de rijvaardigheid en het concentratievermogen. Gebruikers van opiaten dienen hier dan ook voor gewaarschuwd te worden. Uiteraard moet men hierbij bedenken dat een aanval van doorbraakpijn waarschijnlijk ook negatieve invloed op deze kenmerken heeft.

Bij fentanyl oromucosaal is het belangrijk dat de gebruiker de ´lolly´ continu tussen wangslijmvlies en tandvlees heen en weer beweegt en ronddraait. Het is toegestaan om vóór de tijd de mond te bevochtigen met water. Tijdens het toedienen is eten of drinken niet toegestaan. Per episode mogen maximaal twee tabletten gebruikt worden. Als er meer dan vier tabletten per dag worden gebruikt, dan is dosisaanpassing mogelijk nodig. Bij de intranasale toedieningsvorm van fentanyl moet een dosisaanpassing van de pijnmedicatie overwogen worden als er meer dan vier episodes van doorbraakpijn per dag zijn. Per episode mogen niet meer dan in totaal twee verstuivingen toegediend worden, in elk neusgat één. Hierna dient er ten minste vier uur pauze in acht genomen te worden voordat fentanyl opnieuw toegediend mag worden. Een nadeel van de intranasale toedieningsvorm is dat het verpakt zit in een, vanwege Europese regelgeving, kindveilige verpakking, die voor bepaalde patiëntengroepen wellicht problemen op kan leveren.

Discussie en conclusie

Uit bovenstaande summiere onderzoeksresultaten blijkt dat er weinig onderzoek is gedaan naar de behandeling van doorbraakpijn van oncogene oorsprong. Als doorbraakpijn te voorspellen is, bijvoorbeeld omdat bekend is wanneer iemand verzorging krijgt of gaat bewegen, kan vanwege de prijs gekozen worden voor morfine oraal. Morfine dient dan wel ten minste één uur voor de te verwachten pijnaanval ingenomen te worden. De oromucosale toedieningsvorm komt in aanmerking als de pijn niet goed te voorspellen is. Dit kan gebeuren als de verzorging eerder of later komt dan gepland. Echter, als de cliënt een droge mond heeft, wordt oromucosale toediening bemoeilijkt en gaat de voorkeur uit naar intranasale toediening. Deze heeft ook de voorkeur van de gebruikers. Belangrijke voorlichting over het juiste gebruik is voor alle preparaten essentieel. Geconcludeerd kan worden dat fentanyl intranasaal voorlopig het meest aangewezen preparaat is bij behandeling van doorbraakpijn bij kanker. Alleen de prijs zou nog wat omlaag moeten.

Literatuur

1 Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990;41:273-281.

2 Caraceni A et al. Breakthrough pain characteristics and syndromes in patients with cancer pain. An international survey. Palliat Med 2004;18:177-183.

3 Devulder J et al. Impact of opioid rescue medication for breakthrough pain on the efficacy and tolerability of long-acting opioids in patients with chronic non-malignant pain. Br J Anaesth 2009;103:576-585.

4 Farmacotheapeutische Richtlijn Pijnbestrijding. Eerste herziening. Huisarts Wet 2007;50;601-615.

5 Stopzetten activiteiten met Ionsys^®. Persbericht 19-01-2009.

6 Kalso E. Opioids for persisitent non-cancer pain. A team approach and individualization of treatment are needed. Editorial.
Br Med J 2005;7484:156.

7 KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 26-05-2010.

8 Pergolizzi J et al. Opioids and chronic severe pain in the elderly. Pain Practice 2008;8:287-313.

9 SPC Oramorph^® Unit Dose Vial 10 mg/5 ml, Oramorph Unit Dose Vial 30 mg/ 5 ml en Oramorph Unit Dose Vial 100 mg/5 ml.

10 SPC Actiq^® 200 tot 1600 microgram.

11 SPC Instanyl^® 50 tot 200 microgram.

12 Vissers D et al. Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin 2010; 26:1037-1045.

13 Mercadante S et al. A comparison of intranasal fentanyl spray with oral transmucosal fentanyl citrate for the treatment of breaktrough cancer pain; an open-label, randomised, crossover trial. Curr Med Res Opin 2009;25:2805-2815.