Samenvatting

Openkamerhoekglaucoom of glaucoma simplex is de meest voorkomende vorm van primair (chronisch) glaucoom, een aandoening van de oogzenuw. Bij een verhoogde intraoculaire druk zonder (meetbare) beschadiging van de oogzenuw, wordt gesproken van oculaire hypertensie. Behandeling bestaat uit verlaging van de intraoculaire druk. Binnen Europa zijn oculaire preparaten met bètablokkers of prostaglandine-analoga eerste keuze. De selectieve prostaglandine-agonist tafluprost (Saflutan^®) bleek in klinisch onderzoek niet inferieur aan latanoprost. In een open-label onderzoek gaven conserveermiddelvrije tafluprostoogdruppels minder oculaire bijwerkingen dan latanoprostoogdruppels met benzalkomiumchloride als conserveermiddel. Conserveermiddelvrije tafluprostoogdruppels lijken in de behandeling van openkamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie vooral van toegevoegde waarde voor patiënten die overgevoelig zijn voor benzalkoniumchloride en voor wie therapie met een prostaglandine-analogon geïndiceerd is.

Abstract

Open-angle glaucoma, or simple glaucoma, is the most common form of primary (chronic) glaucoma, a disorder of the optic nerve. A raised intraocular pressure without measurable damage to the optic nerve is referred to as ocular hyperten-sion. Treatment involves reducing the intraocular pressure. In Europe, ocular formulations of beta-blockers or prostaglandin analogues are the first choice. Clinical trials have shown the selective prostaglandin agonist tafluprost (Saflutan^®) to be as effective as latanoprost. Moreover, in an open-label study, tafluprost eye drops, which are free of preservatives, gave rise to fewer ocular side effects than latanoprost eye drops, which contain the preservative benzalkonium chloride. Preservative-free tafluprost eye drops may offer an advantage in patients with open-angle glaucoma and ocular hyperten-sion for whom prostaglandin analogues are indicated and who are hypersensitive to benzalkonium chloride.

Pharm Sel 2010;26:86-90.

Inleiding

Glaucoom is een aandoening van de oogzenuw: door een (meestal) geleidelijk verlies van axonen treedt irreversibel gezichtsveldverlies op. Uiteindelijk kan dit overgaan in blindheid. Het komt voor bij ongeveer één procent van de veertigplussers en bij twee tot zes procent van de tachtigplussers. De diagnose wordt gesteld met behulp van tonometrie (oogdrukmeting), fundoscopie (onderzoek met oogspiegel) ter beoordeling van de oogzenuw en perimetrie (gezichtsveldonderzoek). De oogdruk kan in de loop de dag fluctueren: verschillen tot 4 mmHG zijn normaal; de druk is 's ochtends meestal hoger dan 's middags. Vaak wordt daarom een dagcurve gemaakt, waarbij het om de hoogst gemeten oogdruk gaat.^{1 2} Een verhoogde intraoculaire druk (IOD) is een belangrijke risicofactor voor glaucoom. Andere risicofactoren zijn het vóórkomen van glaucoom in de familie, leeftijd, etniciteit (negroïde afkomst), bijziendheid, cardiovasculaire aandoeningen, diabetes mellitus en migraine.¹

Er wordt onderscheid gemaakt in primair en secundair glaucoom - dit laaste ontstaat ten gevolge van een andere oogaandoening. De meest voorkomende vorm van primair (chronisch) glaucoom is openkamerhoekglaucoom of glaucoma simplex. Hierbij wordt de afvoer van kamerwater via het trabekelsysteem belemmerd, met als gevolg een verhoogde IOD.^{1 2} Een verhoogde IOD (>20 mmHg) waarbij de oogzenuw nog niet (meetbaar) beschadigd is, wordt ook wel aangeduid met oculaire hypertensie. Hierbij is er een kans van ongeveer twee procent per jaar op het ontstaan van glaucoom. Een verhoogde IOD leidt niet altijd tot glaucoom en niet alle glaucoompatiënten hebben een verhoogde IOD. De oogdruk geldt in de diagnostiek daarom als parameter voor de indicatie en evaluatie van de therapie, maar is geen diagnostisch criterium.¹ Verlaging van de IOD heeft een gunstig effect op het beloop van glaucoom. Behandeling van glaucoom en oculaire hypertensie door een oogarts hangt af van de individueel te bepalen streefdruk in het oog: bij glaucoom met nog weinig gezichtsveldverlies kan het doel zijn tenminste 20% drukdaling te bereiken met een uiteindelijke oogdruk van <20 mmHg, binnen het statistisch normale bereik (10-20 mmHg). Bij verdere progressie, bij een groter initieel gezichtsveldverlies of bij normale-druk glaucoom, wordt gestreefd naar een IOD van <15 mmHg. Oculaire hypertensie wordt in het algemeen behandeld bij een oogdruk van >30 mmHg. Bij een IOD tussen 21 en 30 mmHg hangt al dan niet behandelen af van de aanwezigheid van andere risicofactoren.^{1 2}

Primair openkamerhoekglaucoom wordt meestal medicamenteus behandeld met lokaal toegepaste bètablokkers of prostaglandine-agonisten (binnen Europa eerste keuze), koolzuuranhydraseremmers of een sympathicomimeticum. Bij onvoldoende effect van monotherapie wordt een middel met een ander werkingsmechanisme toegepast of wordt overgegaan tot combinatietherapie met een bètablokker.^{1 2}

Laserbehandeling of operatie zijn opties bij onvoldoende effect van maximaal getolereerde farmacotherapie. In het algemeen wordt tot een oogheelkundige ingreep overgegaan als ook met combinatietherapie onvoldoende verlaging van de IOD wordt bereikt. Prostaglandine-agonisten verlagen de oogdruk met ongeveer 30% door de uveosclerale afvoer van kamerwater te bevorderen. Ze worden eenmaal daags toegediend, voor de nacht. Niet-selectieve bètablokkers en prostaglandine-agonisten zijn volgens de Europese richtlijn eerste keus bij de behandeling van openkamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie.¹ Sinds dit jaar zijn in Nederland oogdruppels in de handel met 15 microgram/ml tafluprost (Saflutan^®), een nieuw prostaglandine-analogon. In dit artikel zal een plaatsbepaling worden gegeven voor deze niet-geconserveerde oogdruppels.³

Farmacologie

Dynamiek

Tafluprost is een gefluorideerd prostaglandine-FP_2alfa-analogon. Na toediening wordt het door lokale esterases snel gehydrolyseerd tot het biologisch actieve tafluprostzuur. Deze selectieve prostaglandine-agonist heeft een twaalf keer hogere affiniteit voor de humane prostanoïd-FP-receptor dan latanoprost. Tafluprost oefent zijn werking uit door het vergroten van de uveosclerale kamerwaterafvoer. Twee tot vier uur na de eerste toediening begint het oogdrukverlagende effect. Dit houdt minimaal 24 uur aan. Ongeveer twaalf uur na toediening wordt het maximale effect bereikt.^{2 3 4}

Kinetiek

Bij eenmaal daagse toediening op dag 1 en 8 vertoonden de plasmaconcentraties gelijke profielen. Tien minuten na toediening werd C-_max bereikt (gemiddeld 26,2 pg/ml op dag 1 en 26,6 pg/ml op dag 8). AUC_0-laatste bedroeg respectievelijk 394,3 pg*min/ml en 431,9 pg*min/ml. Binnen een uur daalden de plasmaconcentraties tot onder de laagste detectielimiet van 10 g/ml. Tafluprost wordt gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet tafluprostzuur, dat verder geoxideerd wordt tot inactieve metabolieten.³

Klinische studies

In een prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III-studie werden tafluprostoogdruppels 0,0015% vergeleken met latanoprostoogdruppels 0,005% als behandeling voor openkamerhoekglaucoom of oculaire hypertensie.⁵

De studiemedicatie bevatte benzalkoniumchloride als conserveermiddel. Er werden 553 volwassen patiënten gerandomiseerd naar behandeling met oculair tafluprost 0,0015% (n=269) of latanoprost 0,005% (n=264) gedurende 12 maanden met uitbreiding tot 24 maanden. De gemiddelde leeftijd bedroeg 62 jaar. Bij de patiënten was sprake van primair openkamerhoekglaucoom, capsulair of pigmentair glaucoom of oculaire hypertensie en een onbehandelde IOD in tenminste één oog van 22-34 mmHg. Voor patiënten die eerder glaucoommedicatie hadden gebruikt, werd een wash-out periode aangehouden van ‰¥ 4 weken voor bètablokkers en prostaglandine-agonisten, ‰¥ 3 weken voor sympathicomimetica (alfa-agonisten), ‰¥ 7 dagen voor koolzuuranhydraseremmers en ‰¥ 5 dagen voor miotica. In de tafluprostgroep rondden 229 en in de latanoprostgroep 247 patiënten het eerste, 12 maanden durende deel van de studie af. In de tafluprostgroep continueerden 196 patiënten de studie, in de latanoprostgroep 224. In de tafluprostgroep rondden 185 patiënten en in de latanoprostgroep 217 de volledige studie van 24 maanden af. Toen het onderzoek na 12 maanden werd verlengd wilden 33 patiënten (12%) in de tafluprostgroep en 23 (9%) in de latanoprostgroep er niet meer aan deelnemen. Bij 18 patiënten (7%) in de tafluprostgroep en 3 (1%) in de latanoprostgroep was onvoldoende effect de reden om voortijdig te stoppen. Bijwerkingen waren in beide groepen voor ongeveer 2% van de patiënten reden om te stoppen met de studie. Het primaire eindpunt was de verandering ten opzichte van baseline in de gemiddelde dagelijkse IOD. Dit werd gemeten om 8.00, 12.00, 16.00 en 20.00 uur. Hierbij werd uitgegaan van het oog met de hoogste IOD. De resultaten werden geanalyseerd met behulp van RM (repeated measurements) ANOVA en met RM ANCOVA. Deze laatste methode betrof een sensitiviteitsanalyse, waarbij de baseline waarde niet werd geïncludeerd als covariabele. De bovenste limiet van het 95% BI voor noninferiority werd vastgesteld op 1,5 mmHg. Deze grens is gebruikelijk in glaucoomstudies. De statistische analyses werden uitgevoerd met gegevens van 511 patiënten die na 3 maanden of later IOD-metingen hadden ondergaan. De gemiddelde dagelijkse IOD bij start van de studie was 24,3 ± 3,0 mmHg in de tafluprostgroep en 23,8 ± 2,8 mmHg in de latanoprostgroep. Na 24 maanden was deze afgenomen met gemiddeld 7,1 mmHg (29,1%) in de tafluprostgroep en 7,7 mmHg (32,2%) in de latanoprostgroep. Het benaderde verschil in effect tussen tafluprost en latanoprost in de intention-to-treat populatie was 0,95 mmHg met een bovenste limiet van het 95% BI van 1,38 (RM ANOVA) en 1,20 mmHg met een bovenste limiet van het 95% BI van 1,52 (RMANCOVA). Het resultaat van de ANOVA-analyse toont dat tafluprost niet inferieur was aan latanoprost. Het resultaat van de ANCOVA-analyse benaderde noninferiority. De fabrikant (Santen Oy) werkte mee aan de publicatie van het onderzoek.

In een gerandomiseerde, dubbelblinde fase II-studie, waaraan de fabrikant eveneens meewerkte, werden 38 volwassen patiënten met openkamerhoekglaucoom, exfoliatieglaucoom of oculaire hypertensie en een IOD van 22-34 mmHg in tenminste één oog gerandomiseerd naar een zes weken durende behandeling met tafluprostoogdruppels 0,0015% (n = 19) of latanoprostoogdruppels 0,005% (n = 19).⁶ De oogdruppels bevatten respectievelijk 0,1 mg/ml en 0,2 mg/ml benzalkoniumchloride. Per oog werd dagelijks om 20.00 uur één druppel toegediend, met de laatste toediening op dag 41. Voorafgaand aan de studie werd een wash-out periode aangehouden van ‰¥ 4 weken voor bètablokkers en prostaglandine-agonisten, ‰¥ 3 weken voor alfa-agonisten en ‰¥ 5 dagen voor koolzuuranhydraseremmers en miotica. Indien nodig gebruikten de patiënten de koolzuuranhydraseremmer brinzolamide als run-in medicatie en stopten hiermee ‰¥ 5 dagen voor start van de studie. Primaire eindpunten waren de mate van oogdrukverlaging en de duur van het effect, bepaald met behulp van IOD-metingen op dag 42 en 43. Een ander (primair) eindpunt was de individuele schommeling in IOD na de laatste toediening. De IOD werd gemeten om 8.00, 12.00, 16.00 en 20.00 uur op dag 0 en dag 42 en om 8.00 en 20.00 uur op dag 43. Voor bepaling van de eindpunten werd uitgegaan van het oog met de hoogste IOD om 8.00 uur op dag 0. Als de IOD in beide ogen vergelijkbaar was, werd uitgegaan van het rechter oog. De resultaten werden geanalyseerd met een RM ANOVA- en een RM ANCOVA-model met de baseline waarden als covariabele (mate en duur van het effect, verandering ten opzichte van baseline) en met een random coefficients regression model (individuele fluctuaties). Eén patiënt uit elke groep staakte de behandeling voortijdig wegens bijwerkingen. De IOD om 8.00 uur op dag 42 was ten opzichte van baseline afgenomen in de tafluprostgroep van 26,66 (SD 3,18) mmHg tot 17,14 (SD 3,08) mmHg [gemiddelde afname 9,7 (SD 3,3) mmHg] en in de latanoprostgroep van 25,82 (SD 3,35) mmHg tot 17,17 (SD 2,54) mmHg [gemiddelde afname 8,8 (SD 4,3) mmHg]. De gemiddelde percentuele afname in IOD bedroeg respectievelijk 35,9 en 33,0%. Het benaderde verschil in effect tussen tafluprost en latanoprost was 0,170 mmHg (95% BI -1,268 - 1,608 mmHg): tafluprost was niet inferieur aan latanoprost. In beide groepen hield het oogdrukverlagende effect aan tot tenminste 24 uur na de laatste gift: om 8.00 uur op dag 43, 36 uur na de laatste gift, was de IOD in beide groepen weer significant gestegen ten opzichte van 8.00 uur op dag 42 tot gemiddeld 18,83 (SD 2,58) mmHg in de tafluprostgroep en 19,22 (SD 2,59) in de latanoprostgroep. Het benaderde verschil in effect tussen beide groepen gedurende dag 42 en 43 was 0,056 mmHg (95% BI -1,497-1,608 mmHg).

In een open-label multicenter studie werden 158 patiënten geïncludeerd met primair openkamerhoekglaucoom, capsulair glaucoom of oculaire hypertensie die minimaal 6 maanden met latanoprostoogdruppels met conserveermiddel (benzalkoniumchloride) waren behandeld en tijdens de behandeling tenminste twee oculaire bijwerkingen of één bijwerking en irritatie of ontsteking op het oogoppervlak vertoonden.⁷ Onder andere patiënten met andere vormen van glaucoom of met een IOD >22 mmHg bij de start van het onderzoek (tijdens behandeling met latanoprost) en patiënten met contactlenzen werden geëxcludeerd. De geïncludeerde patiënten werden overgezet op conserveermiddelvrije tafluprostoogdruppels. Tijdens controlebezoeken na 2, 6 en 12 weken werd de IOD gemeten om 15.00 ± 1 uur en werden de ogen onderzocht op bijwerkingen. Ook vulden patiënten een vragenlijst in met betrekking tot de kwaliteit van leven. De gemiddelde leeftijd in de onderzoeksgroep was 68,9 jaar. Bij 69% van de behandelde ogen was sprake van openkamerhoekglaucoom, bij 22% van oculaire hypertensie. Gemiddeld waren de patiënten 3,3 jaar met latano-prost behandeld voordat ze overstapten op tafluprost zonder conserveermiddel. De IOD bleef gedurende het onderzoek stabiel: bij start van het onderzoek (na latanoprost) was de IOD gemiddeld 16,8 ± 2,5 mmHg, na 2 weken 16,2 ± 2,4 mmHg, na 6 weken 16,4 ± 2,5 mmHg en na 12 weken 16,4 ± 2,7 mmHg. De kleine afname in IOD tijdens behandeling met tafluprost was statistisch significant (p = 0,002, respectievelijk p = 0,018 en p = 0,049). Oculaire bijwerkingen, waaronder irritatie en gevoel van een vuiltje in het oog, namen significant af na overstappen op conserveermiddelvrije ta-fluprostoogdruppels. Ook nam de frequentie van hyperemie van de conjunctiva significant af met gemiddeld 40% (p < 0,001). Tijdens behandeling met latanoprost ondervond gemiddeld 30% van de patiënten geen negatief effect op de kwaliteit van leven wegens bijwerkingen, 59% ondervond een enigszins negatief effect, 10% ondervond een groot negatief effect op de kwaliteit van leven en 1% een zeer groot effect (baseline). Na 12 weken behandeling met conserveermiddelvrije tafluprostoogdruppels waren deze percentages respectievelijk 52%, 46%, 2% en 0%. De studie werd gesponsord door de fabrikant.

Bijwerkingen

Bij ongeveer 13% van de deelnemers aan klinische studies ontstond oculaire hyperemie (versterkte doorbloeding). In de meeste gevallen was deze bijwerking niet ernstig. Daarnaast komen vaak (‰¥ 1/100 tot < 1/10) oculaire bijwerkingen voor als: oogirritatie, jeuk aan het oog, oogpijn, toename in lengte, dikte en aantal haartjes van de wimpers, wimperverkleuring, droge ogen, oogliderytheem, gevoel van vuiltje in de ogen, wazig zicht, toegenomen traansecretie, afscheiding in het oog, fotofobie, afgenomen gezichtsscherpte, blefarale pigmentatie, toegenomen irispigmentatie, ooglidoedeem en hoofdpijn. Irispigmentatie is een bekende bijwerking van prostaglandine-agonisten, evenals oculaire hyperemie en wimpergroei.^{3 4}

Interacties

Vanwege de lage systemische blootstelling na oculaire toediening is het optreden van interacties niet te verwachten. Met oculair tafluprost zijn geen interactiestudies uitgevoerd.³

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor tafluprost of een van de hulpstoffen is een contra-indicatie voor oculair tafluprost. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met ernstig astma en bij patiënten bij wie de ooglens ontbreekt (afakie), patiënten met een kunstlens/-lenzen (pseudofakie) met een gescheurde achterlenscapsule of voorkamerlenzen en bij aanwezigheid van risicofactoren voor cystoïd maculair oedeem of irisitis/uveïtis. Gebruik bij patiënten met een lever- of nierfunctiestoornis is niet onderzocht; daarom is ook bij deze patiënten voorzichtigheid geboden. Gegevens over veiligheid en werkzaamheid bij kinderen (<18 jaar) ontbreken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten adequate anticonceptieve maatregelen nemen (zie ook Zwangerschap en lactatie).³

Zwangerschap en lactatie

Over toepassing tijdens de zwangerschap en lactatieperiode bij de mens zijn geen gegevens bekend, maar tafluprost kan schadelijke farmacologische effecten hebben op de zwangerschap en/of de foetus of het pasgeboren kind. In dierproeven is reproductietoxiciteit waargenomen. Ook is in onderzoek bij ratten tafluprost na lokale toediening in de moedermelk teruggevonden. Tafluprost moet niet worden toegepast tijdens de zwangerschap, tenzij er geen andere behandelopties zijn. Het dient niet worden gebruikt tijdens de lactatieperiode.

Voorlichting aan de patiënt

Na indruppelen dient de patiënt de traanbuis voorzichtig dicht te drukken of het oog licht te sluiten om systemische absorptie te verminderen. Eventuele druppels op de huid moeten worden weggeveegd vanwege het risico op donkere verkleuring van de huid van het ooglid. Tafluprostoogdruppels moeten eenmaal daags 's avonds worden toegediend in een dosering van één druppel per oog. Een verpakking voor eenmalig gebruik bevat voldoende voor beide ogen. Het restant in deze verpakking moet meteen na toediening worden weggegooid. Bij gebruik van meerdere oculaire preparaten moet een tussenpoos van vijf minuten in acht worden genomen. De patiënt moet worden voorgelicht over de kans op wimpergroei, het toenemen van irispigmentatie en het donker verkleuren van de huid van het ooglid. Als één oog wordt behandeld, kunnen (blijvende) verschillen in uiterlijk tussen beide ogen optreden.³

Handelspreparaat, dosering en prijs

Tafluprostoogdruppels 15 microgram/ml in een verpakking voor eenmalig gebruik worden in Nederland op de markt gebracht door Merck Sharp & Dohme bv (MSD) onder de naam Saflutan^®. De geregistreerde indicatie is vermindering van de verhoogde intraoculaire druk bij oculaire hypertensie en openkamerhoekglaucoom. De oogdruppels kunnen als monotherapie worden toegepast bij patiënten die baat hebben bij conserveermiddelvrije oogdruppels, bij wie de aanvangstherapie onvoldoende effectief is, bij patiënten die initiële therapie niet verdragen of bij wie initiële therapie gecontraïndiceerd is. Ook kunnen ze worden gebruikt als adjuvante therapie bij bètablokkers.³

Hieronder zijn de prijzen weergegeven van oculair toegepaste prostaglandine-agonisten bij glaucoom.

Conclusie en plaatsbepaling

In klinische studies bleek oculair tafluprost bij openkamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie niet inferieur te zijn aan latanoprost bij de behandeling van patiënten met een intraoculaire druk tussen 22 en 34 mmHg. In Nederland worden patiënten met oculaire hypertensie met een IOD > 30 mmHg behandeld, maar hangt behandeling bij een IOD tussen 21 en 30 mmHg af van de aanwezigheid van andere risicofactoren. Conserveermiddelvrije tafluprostoogdruppels gaven in een open-label studie minder oculaire bijwerkingen dan latanoprostoogdruppels met benzalkoniumchloride als conserveermiddel. Ook de kwaliteit van leven leek in deze studie enigszins te verbeteren.

Conserveermiddelvrije tafluprostoogdruppels zijn duurder dan andere oculaire preparaten met prostaglandine-analoga. Dit me-too preparaat lijkt in de behandeling van openkamerhoekglaucoom en oculaire hypertensie vooral van toegevoegde waarde voor patiënten die overgevoelig zijn voor benzalkoniumchloride en voor wie therapie met een prostaglandine-analogon geïndiceerd is.

Literatuur

1            College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2010. www.fk.cvz.nl, geraadpleegd 19-7-2010.

2            Informatorium Medicamentorum. KNMP Kennisbank, geraadpleegd 20-7-2010.

3            Samenvatting van de Productkenmerken Saflutan^® 15 microgram/ml. www.cbg.-meb.nl, geraadpleegd 19-7-2010.

4            Ishida N, Odani-Kawabata N et al. Prostanoids in the therapy of glaucoma. Cardiovasc Drug Rev 2006;24:1-10.

5            Uusitalo H, PillunaT le et al. Efficacy and safety of tafluprost 0,0015% versus latanoprost 0,005% eye drops in open-angle glaucoma and ocular hypertension: 24-month results of a            randomized, double-masked phase III study. Acta Ophthtalmol 2010;88:12-19.

6            Traverso CE, Ropo A et al. A phase II study on the duration and stability of the intraocular pressure-lowering effect and tolerability of tafluprost compared with latanoprost. J Ocul       Pharmacol Ther 2010;26:97-104.

7            Uusitalo H, Chen E et al. Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication. Acta Ophthtalmol 2010;88:329-336.

8            Z-Index Taxe juli 2010. KNMP Kennisbank, geraadpleegd 30 juli 2010.