L.I. van de Ven, onder mede verantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Dronedarone (Multaq^®) is een antiarrhythmicum dat wordt toegepast bij niet-permanent atriumfibrilleren om het optreden van dit verschijnsel te voorkomen of om de ventrikelfrequentie te verlagen. Uit diverse studies blijkt dat dronedarone effectiever is dan placebo in zowel het verlagen van de ventrikelfrequentie als in het verlengen van de duur tot een nieuwe episode van atriumfibrilleren. Een directe vergelijking met amiodaron is niet gepubliceerd. De noodzakelijke controle van het kreatininegehalte en het ECG is een belasting voor de patiënt. Zonder een gepubliceerde directe vergelijking met amiodaron en/of sotalol is het toepassingsgebied van dronedarone vooralsnog zeer beperkt.

Abstract

Dronedarone (Multaq^®) is an antiarrhythmic drug used for the treatment of non-permanent atrial fibrillation, to prevent the occurrence of this disorder or to lower the ventricular rate. Several studies have shown dronedarone to be more effective than placebo in reducing the ventricular rate and in delaying a new episode of atrial fibrillation. A direct comparison of dronedarone and amiodarone has not been published. The necessary monitoring of creatinine levels and the ECG might be stressful to patients. The use of dronedarone will be very limited until direct comparison studies of dronedarone and amiodarone and/or sotalol are performed.

Pharm Sel 2010;26:91-94.

Inleiding

Atriumfibrilleren is een hartritmestoornis waarbij de hartslag volledig onregelmatig en meestal versneld is. Veel gebruikt is de classificatie naar tijdspatroon:

- eerste aanval van atriumfibrilleren: de aandoening is niet eerder bij de patiënt vastgesteld;

- paroxismaal atriumfibrilleren: aanvallen van atriumfibrilleren die niet langer dan zeven dagen bestaan;

- persisterend atriumfibrilleren: de aandoening bestaat langer dan zeven dagen;

- permanent atriumfibrilleren: de aandoening bestaat langer dan zeven dagen, de ritmestoornis wordt geaccepteerd.

Bij atriumfibrilleren langer dan 48 uur of van onbekende duur en bij paroxismaal atriumfibrilleren wordt antitrombotische medicatie voorgeschreven. Daarnaast wordt medicatie voorgeschreven om de ventrikelfrequentie te verlagen. Het doel van de medicamenteuze behandeling is verlaging van de ventrikelfrequentie tot 70 - 90 slagen per minuut in rust. Frequentieverlaging leidt tot een betere vulling van de kamers waardoor de cardiac output toeneemt, wat resulteert in een verbeterde inspanningstolerantie. Bij een te hoge ventrikelfrequentie heeft een bètablokker de voorkeur. Bij een contra-indicatie voor een bètablokker gaat de voorkeur uit naar een calciumantagonist. Digoxine kan worden toegevoegd bij onvoldoende daling van de ventrikelfrequentie. Herstel van het sinusritme kan ook worden bereikt door medicamenteuze of elektrische cardioversie. Voor medicamenteuze cardioversie staan enkele antiarrhythmica ter be-schikking, die oraal of intraveneus kunnen worden toege-diend. Eventueel wordt dit gevolgd door profylaxe met een antiarrhythmicum. Antiarrhythmische behandeling bij atriumfibrilleren kan worden bereikt met klasse Ia- of III-antiarrhithmica (disopyramide, amiodaron en sotalol), met klasse Ic-middelen (flecaïnide en propafenon) of met bèta-blokkers. Bij atriumfibrilleren bestaat een verhoogd risico op trombo-embolische complicaties. Bij de keuze tussen acetylsalicylzuur en cumarinederivaten is het absolute risico op een CVA van belang. In 2009 is een nieuwe NHG-standaard atriumfibrilleren verschenen waarin dit is aangepast.¹

Dronedarone (Multaq^®) is een antiarrhtythmicum dat is geregistreerd bij volwassen, klinisch stabiele patiënten met een voorgeschiedenis van, of huidig niet-permanent atriumfibrilleren, om het heroptreden van atriumfibrilleren te voorkomen of om de ventrikelfrequentie te verlagen. In dit artikel zal dronedarone worden vergeleken met de huidige behandelmogelijkheden.

Farmacologie

Dynamiek

Dronedarone is een multikanaalblokker die de kaliumstromen remt en daarmee de cardiale actiepotentiaal en de refractaire perioden (klasse III) verlengt. Het remt ook de natriumstromen (klasse Ib) en de calciumstromen (klasse IV). Het antagoneert op niet competitieve wijze de adrenerge activiteiten (klasse II).²

Kinetiek

De biologische beschikbaarheid van dronedarone is ongeveer 15%. De C_max wordt bereikt na 3 tot 6 uur. Het verdelingsvolume is 1200 tot 1400 liter. Het wordt voor meer dan 98% gebonden aan plasma-eiwitten. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 25 tot 30 uur. Dronedarone wordt voornamelijk door CYP3A4 gemetaboliseerd. De belangrijkste metabole route omvat N-debutylering, gevolgd door oxidatie, oxidatieve desaminatie om de inactieve propionzuurmetaboliet te vormen, gevolgd door oxidatie. De N-debutyl metaboliet vertoont farmacodynamische activiteit maar is 3 tot 10 maal minder potent dan dronedarone.²

Klinisch onderzoek

De effectiviteit van dronedarone is vergeleken met placebo in gerandomiseerde studies bij atriumfibrilleren en atriumflutter - dit kenmerkt zich door snelle regelmatige contracties van de boezems, die zich op een ECG manifesteren als een zaagtandvorm. De primaire eindpunten waren verschillend, waaronder ventrikelfrequentie, ziekenhuisopname gecombineerd met overlijden, tijd tot de eerste nieuwe episode van atriumfibrilleren en verergering van hartfalen gecombineerd met overlijden. Daarnaast is een meta-analyse uitgevoerd inclusief de resultaten van een niet-gepubliceerde vergelijkende studie tussen dronedarone en amiodaron. Alle onderzoeken, met uitzondering van de meta-analyse en de studie naar verergering van hartfalen, werden gesponsord door Sanofi Aventis.

In een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind, multicenter onderzoek is dronedarone vergeleken met placebo bij 4628 patiënten met atriumfibrilleren.³ De patiënten ontvingen of tweemaal daags 400 mg dronedarone of placebo naast hun standaardtherapie. Het primaire eindpunt was de eerste ziekenhuisopname als gevolg van een cardiovasculair accident of overlijden ongeacht alle oorzaken. Patiënten met paroxismaal of persistent atriumfibrilleren of atriumflutter werden geïncludeerd mits zij tenminste voldeden aan een van de volgende kenmerken: leeftijd van 70 jaar of ouder, hypertensie, diabetes mellitus, hersenbloeding in de voorgeschiedenis, TIA, systemische embolieën, vergrote linkerkamer of verminderde ejectiefractie van het linker ventrikel. Ze werden uitgesloten in geval van onstabiele hemodynamische condities, kaliumgehalte lager dan 3,5 mmol/l, hartfalen klasse III of IV, acute myocarditis, bradycardie of gebruik van klasse I- of III-antiarrhythmica.

De patiënten werd gemiddeld 21 maanden gevolgd met een maximum van 2,5 jaar. In de dronedaronegroep kregen 675 patiënten (29,3%) een cardiovasculair accident en overleden 59 patiënten (2,6%). In de placebogroep kregen 917 patiënten (39,4%) een cardiovasculair accident en overleden 58  patiënten (2,5%). De hazard ratio was 0,76 (95% BI 0,69-0,84) voor het gecombineerde eindpunt door ziekenhuisopname als gevolg van een cardiovasculair accident of overlijden. De ratio voor alleen overlijden was niet significant: 0,84 (95% BI 0,66-1,08; p < 0,001). Van de patiënten staakte 30% voortijdig met zowel dronedarone als placebo.

In een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek gedurende zes maanden is dronedarone vergeleken met placebo bij 174 patiënten met permanent atriumfibrilleren.⁴ De patiënten ontvingen of tweemaal daags 400 mg dronedarone of placebo naast hun standaardtherapie. Het primaire eindpunt was de verandering van de ventrikelfrequentie na 14 dagen. Patiënten hadden een ventrikelfrequentie in rust van minimaal 80 slagen per minuut. Patiënten werden uitgesloten in geval van instabiele angina pectoris, torsades de pointes in de voorgeschiedenis, een kaliumgehalte lager dan 3,5 mmol/l, derdegraads AV-block, hartfalen klasse III of IV of andere klinisch relevante aandoeningen die geassocieerd zijn met atriumfibrilleren. In het geval van amiodarongebruik werd een wash-out periode gehanteerd. Gebruik van calciumantagonisten, een bètablokker (met uitzondering van sotalol) of digoxine was toegestaan. De daling van de ventrikelfrequentie op dag 14 was in de dronedaronegroep met 11 slagen per minuut significant lager dan in de placebogroep met een toename van 0,7 slagen per minuut. Betrouwbaarheidsgegevens zijn in grafiek weergegeven.

In een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind, multicenter onderzoek gedurende 12 maanden is dronedarone vergeleken met placebo bij 828 patiënten met atriumfibrilleren of atriumflutter.⁵ De patiënten ontvingen in de verhouding 2 : 1 of tweemaal daags 400 mg dronedarone of placebo naast hun standaardtherapie. Het primaire eindpunt was de eerste episode van atriumfibrilleren na randomisatie. Patiënten werden uitgesloten in geval van permanent atriumfibrilleren, torsades de pointes in de voorgeschiedenis, bradycardie, afwijking van de sinusknoop zonder pacemaker, verlengd PR-interval, derdegraads AV-block, een verhoogd serum kreatinine, hartfalen klasse III of IV of andere klinisch relevante aandoeningen die geassocieerd zijn met atriumfibrilleren. Een wash-out periode werd gehanteerd in het geval van amiodarongebruik. De tijd tot de eerste episode van atriumfibrilleren was 116 dagen in de dronedaronegroep en 53 dagen in de placebogroep. Na 12 maanden was de hazard ratio voor de dronedaronegroep 0,75 (95% BI 0,65-0,87; p < 0,001).

In een gerandomiseerd, placebo-gecontroleerd, dubbelblind onderzoek is dronedarone onderzocht bij patiënten met hartfalen klasse III of IV die tijdens een eerdere ziekenhuisopname waren geïncludeerd en opnieuw waren gezien in maand 1 en 3.⁶ De patiënten ontvingen of tweemaal daags 400 mg dronedarone of placebo naast hun standaardtherapie. Het primaire eindpunt was overlijden gecombineerd met ziekenhuisopname door verergering van hartfalen. Omdat gedurende de randomisatieperiode 25 patiënten in de dronedaronegroep overleden en 12 in de placebogroep, werd de studie voortijdig beëindigd. Na corrigeren voor andere risicofactoren bleek het gebruik van dronedarone de meest voorspellende factor voor overlijden, met een hazard ratio van 2,19 (95% BI 1,06-4,52; p = 0,03).

In de meta-analyse werden vier studies met dronedarone versus placebo en vier studies met amiodaron versus placebo en een niet-gepubliceerde vergelijking tussen dronedarone en amiodaron meegenomen.⁷ Hieruit volgde dat er een significante vermindering was in het voorkomen van atriumfibrilleren met amiodaron versus placebo (odds ratio [OR] 0,12; 95% BI 0,08-0,19), maar niet met dronedarone versus placebo (OR 0,79; 95% BI 0,33-1,87). Uit deze modellen bleek dat amiodaron superieur was ten opzichte van dronedarone (OR 0,49; 95% BI 0,37-0,63; p < 0,001) in het voorkomen van atriumfibrilleren. Deze modellen zagen echter wel een hogere sterfte onder amiodarongebruikers (OR 1,61; 95% BI 0,97-2,68; p = 0,066) en een hoger aantal meldingen van bijwerkingen met amiodaron dan met dronedarone (OR 1,81; 95% BI 1,33-2,46; p < 0,001).

Bijwerkingen

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (> 10%) van dronedarone zijn verlenging QT_c-interval en verhoging van de krea-tininespiegel. Bij > 1% en < 10% wordt bradycardie, diarree, dyspepsie, misselijkheid, braken, buikpijn, huiduitslag, pruritus, vermoeidheid en zwakte gemeld. Soms (0,1 - 1%) werd verandering van smaakgewaarwording, erytheem, eczeem, fotosensibilisatie, dermatitis en allergische dermatitis ge-meld en zeer zelden (< 0,01%) verlies van smaak. De fabrikant adviseert zeven dagen na start met dronedarone de plasmakreatinineconcentratie te meten en dit als nieuwe uitgangswaarde te beschouwen. Tijdens de behandeling moet regelmatig een ECG worden gemaakt. De behandeling moet worden gestaakt als het QT_c-interval langer is dan 500 milliseconden.²

Interacties

Dronedarone is substraat voor CYP3A4; het remt P-gp, het is een matige remmer van CYP3A4 en een zwakke remmer van CYP2D6. Ketoconazol kan de AUC van dronedarone met een factor 17 verhogen. De fabrikant acht combinatie met ketoconazol en andere sterke CYP3A4-remmers zoals itraconazol en claritromycine gecontraïndiceerd. Diltiazem, verapamil en nifedipine kunnen de AUC met een factor 1,2 - 1,7 verhogen. Dronedarone kan de AUC van calciumantagonisten met een factor 1,4 (verapamil) verhogen. Er was geen verhoogd risico op hypotensie, bradycardie en hartfalen. Bij combinatie met verapamil en diltiazem kan het effect op de sinusknoop en de AV-knoop worden versterkt. De fabrikant adviseert regelmatig een ECG te laten maken. Rifampicine verlaagt de AUC van dronedarone met ongeveer 80%. De fabrikant ontraadt de combinatie met rifampicine en andere krachtige CYP3A4-inductoren. Dronedarone remt het metabolisme van simvastatine, wat een toename van de AUC met ongeveer factor 4 kan veroorzaken; de fabrikant adviseert een lagere dosering te overwegen en te monitoren op bijwerkingen van spiertoxiciteit, ook bij gebruik van atorvastatine. De AUC van digoxine kan met een factor 2,5 stijgen; het advies is de dosering met ongeveer 50% te verlagen en de plasmaconcentratie, klinische symptomen en het ECG te monitoren. De plasmaconcentratie van metoprolol en propranolol kan met een factor 1,6 respectievelijk 1,3 stijgen. Bradycardie is waargenomen; de fabrikant adviseert regelmatig een ECG te laten maken. De plasmaconcentratie van tacrolimus en sirolimus kan stijgen; de fabrikant ontraadt combinatie met middelen die het QT_c-interval verlengen. Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Gebruik van grapefruitsap wordt ontraden.²

Contra-indicaties

Dronedarone mag niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof. Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met een tweede- of derdegraads atrioventriculair blok of sick sinus syndroom (behalve indien gebruikt in combinatie met een functionerende pacemaker), bradycardie < 50 slagen per minuut, patiënten in een instabiele hemodynamische toestand met inbegrip van patiënten met symptomen van hartfalen in rust of bij minimale inspanning (overeenkomend met NYHA-klasse IV- en instabiele klasse III-patiënten), een QT_c Bazett-interval ‰¥ 500 milliseconden, ernstige leverfunctiestoornissen of ernstige nierfunctiestoornissen (CrCl < 30 ml/min).²

Zwangerschap en borstvoeding

Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van dronedarone tijdens zwangerschap. Studies bij dieren geven aanwijzingen voor schadelijke effecten. Het advies is om dronedarone niet toe te passen tijdens de zwangerschap.

Het is onbekend of dronedarone in de moedermelk overgaat, daarom mag dronedarone niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

Dronedarone wordt door Sanofi Aventis op de markt gebracht onder de naam Multaq^®. De dosering is tweemaal daags 400 mg; bij het ontbijt en het avondeten.
Ten tijde van het schrijven van dit artikel was de prijs van Multaq^® niet bekend.²

Conclusie

Dronedarone is een antiarrhythmicum dat wordt toegepast bij niet-permanent atriumfibrilleren om het optreden van atriumfibrilleren te voorkomen of om de ventrikelfrequentie te verlagen. Uit diverse studies blijkt dat dronedarone effectiever is dan placebo in zowel het verlagen van de ventrikelfrequentie als het verlengen van de duur tot een nieuwe episode van atriumfibrilleren. Het sterftecijfer voor dronedarone bleek niet significant lager dan placebo. Het verschil met placebo was wel significant voor het gecombineerde eindpunt ziekenhuisopname als gevolg van een cardiovasculair accident of overlijden. Een directe vergelijking met amiodaron is niet gepubliceerd, maar uit een meta-analyse, waarin deze resultaten zijn meegenomen, bleek dat amiodaron effectiever is dan dronedarone in het voorkomen van nieuwe episodes van atriumfibrilleren. Ook kwam naar voren dat het bijwerkingenprofiel van dronedarone gunstiger is dan dat van amiodaron. De noodzakelijke controle van het kreatininegehalte en het ECG betekent een belasting voor de patiënt. Zonder een gepubliceerde directe vergelijking met amiodaron en/of sotalol is het toepassingsgebied van dronedarone vooralsnog zeer beperkt.

Literatuur

1 http://nhg.artsennet.nl/kenniscentrum/k_richtlijnen/k_nhgstandaarden/Samenvattingskaartje-NHGStandaard/M79_svk.htm

2 1B-tekst Multaq^® www.eudrapharm.eu

3 Hohnloser SH et al. Effect of Dronedarone on Cardiovascular Events in Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2009;360(7):668-678.

4 Davy JM et al. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: the Efficacy and safety of dRonedArone for the Control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008;156(3):527.e1-529.

5 Singh BN et al. Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter. N Engl J Med 2007;357(10):987-999.

6 Kober LMD et al. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Engl J Med. 2008;358(25):2678-287.

7 Piccini JP et al. Comparative efficacy of dronedarone and amiodarone for the maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2009;54(12):1089-1095.