Door S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Met de sublinguale toediening van een allergeenextract van vijf verschillende grassen zet Stallergenes een nieuw en eenvoudig toe te dienen middel in deze categorie op de markt. De onderzoeken tonen aan dat Oralair^® hooikoortssymptomen volgens de Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score vermindert. Direct vergelijkend onderzoek met het enige andere voor deze toepassing geregistreerde, enkelvoudig allergeenextract Grazax^®, ontbreekt. Gerapporteerde bijwerkingen - te voorspellen vanuit het werkingsprofiel - zijn onder andere irritatie van de keel en jeuk, conjunctivitis, hoofdpijn, jeukende oren, gezichtsoedeem en loopneus. Op dit moment is onduidelijk of het vijfvoudig allergeenextract toegevoegde waarde heeft boven het enkelvoudige. Beide preparaten zijn even duur. Het voorschrijven dient daarom beperkt te blijven als symptomatische behandeling van hooikoorts onvoldoende effect heeft en de patiënt positief scoort op cutane priktest op graspollen.

Abstract

Stallergenes has brought a new and simple-to-use drug onto the market, a sublingual tablet containing an allergen extract composed of five different grasses. Studies show that Oralair^® reduces the symptoms of hay fever, as assessed with the rhinoconjunctivitis total symptom score. However there has been no head-to-head comparison with the only other licensed single-antigen extract, Grazax^®. Reported side effects, which are predictable on the basis of its mechanism of action, include irritation of the throat, itch, conjunctivitis, head-ache, itchy eyes, facial oedema, and runny nose. It is currently not clear whether the five-antigen extract has advantages over the single-antigen extract. The two preparations cost the same. For the moment, Oralair^® should only be prescribed to those patients in whom symptomatic treatment of hay fever is insufficiently effective or who score positive on skin-prick tests for grass pollen.

Pharm Sel 2010;26:104-106.

Inleiding

Hooikoorts is een veel voorkomende aandoening met symptomen als loopneus, rode ogen, niezen, verstopte neus, benauwdheid of piepende ademhaling. Het treedt in het bijzonder op in het pollenseizoen. In Nederland begint dit seizoen al in februari als de berkenpollen in de lucht verschijnen. Vanaf april zorgen met name graspollen voor klachten, met een piek tussen mei en augustus.¹ De behandeling van hooikoorts is vooral gericht op het voorkomen van een allergische reactie en daaruit voortvloeiende symptomen. Daarbij horen adviezen als niet in de ogen wrijven, het dragen van een (zonne)bril, activiteiten voor een bepaalde dag aanpassen aan de hoeveelheid stuifmeel in de lucht, de ramen van in het bijzonder de slaapkamer gesloten houden.² Als dit niet werkt of niet mogelijk is, kan symptoomverlichting worden bewerkstelligd met lokaal of systemische toegepaste antihistaminica of corticosteroïden. Voor cromoglicinezuur lijkt nauwelijks nog plaats te zijn.

Sedert een aantal jaren zijn er - naast de eerder genoemde 'symptoomverlichters' - diverse allergeenextracten op de markt die de patiënt minder gevoelig maken voor allergenen. Door het gebruik hiervan nemen de klachten af en kan minder medicatie gebruikt worden.³ Eerst waren er allergeenextracten beschikbaar die toegediend moesten worden via subcutane injectie. Daar kleven een aantal nadelen aan, zoals de kans op het optreden van een anafylactische shock. Om deze reden moet de patiënt na toediening uit voorzorg ten minste een half uur onder toezicht van de behandelend arts blijven. Daarnaast moet - afhankelijk van het gekozen middel - wekelijks tot zes-wekelijks geïnjecteerd worden, en dit gedurende drie tot vijf jaar. Dit is een grote belasting voor de patiënt. Vervolgens kwam een sublinguaal allergeenextract op de markt, Grazax^©, een extract van Phleum pratense. Bij sublinguale toediening is de kans op een anafylactische reactie kleiner dan bij subcutane injectie.³

Sinds begin 2010 brengt Stallergenes een nieuw sublinguaal inhalatieallergeen op de markt dat is geregistreerd voor de behandeling van graspollen geïnduceerde rhinitis en/of conjunctivitis. Dit Oralair^© bevat allergeenextract van de grassoorten Dactylis glomerata, Anthoxanthum odoratum, Lolium perenne, Poa pratensis en Phleum pratense.

In dit artikel wordt bekeken of dit extract meerwaarde heeft boven de reeds bestaande therapieën met allergeenextracten.

Farmacologie

Dynamiek

Op welke wijze het vijfvoudig allergeenextract precies een immuunrespons op deze vijf soorten allergenen oproept, is niet opgehelderd. Er wordt een stijging waargenomen van het IgG, maar de klinische relevantie hiervan is onduidelijk.³

Kinetiek

Omdat Oralair^® een mengsel van eiwitten en glycoproteïnen bevat, is er geen onderzoek naar het farmacokinetisch profiel van het vijfvoudig allergeenextract uitgevoerd.

Klinisch onderzoek

In de hieronder genoemde onderzoeken wordt de werkzaamheid en effectiviteit van het middel gerelateerd aan Rhinoconjunctivitis Total Symptom Score, oftewel de RTSS. De score wordt verkregen door een waarde van 0 tot en met 3 te hangen aan de zes meest voorkomende hooikoortssymptomen. Daarbij staat voor 0 voor geen klachten, 1 voor mild en eenvoudig te tolereren, 2 voor matig maar nog net te tolereren en 3 voor aanzienlijke klachten met negatieve invloed op de dagelijkse bezigheden. De symptomen waarop wordt gescoord zijn: niezen, loopneus, jeukneus, verstopte neus, jeukende ogen en tranende ogen. Als iemand maximaal last heeft van alle genoemde symptomen worden 18 punten gescoord. In een aantal onderzoeken is het gebruik van rescue-medicatie toegestaan. Dit kan de resultaten van het onderzoek beïnvloeden. Om die reden wordt gebruik gemaakt van de gemiddelde RTSS. Deze methode lijkt het meest rekening te houden met de invloed van rescue-medicatie op de uitkomsten van het onderzoek.⁴

In onderstaande onderzoeken wordt de dosering weergegeven in eenheden IR (reactiviteitsindex). Dit is een door de fabrikant gehanteerde eenheid om allergeenextracten te kunnen standaardiseren. Hierbij staat 100 IR/ml voor een allergeenextract die bij derig gesensibiliseerde personen een geometrische cirkeldiameter van 7 mm na een huidpriktest met een Stallerpoint^© laat zien. Ook moet gelijktijdig de cutane reactiviteit worden aangetoond door een positieve huidtest op 9% codeïnefosfaat of 10 mg/ml histamine.

Uit een multi-site, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek van Didier et al. bleek dat sublinguaal immunotherapie (SLIT) met vijfvoudig allergeenextract bij een dosering van 300 IR en 500 IR significant beter werkte dan placebo.⁵ De dosis 100 IR werkte niet beter dan placebo. In dit onderzoek waren 628 patiënten geïncludeerd met bewezen graspollen geïnduceerde rhinoconjunctivitis gedurende tenminste twee jaar. Dit werd bevestigd door een positieve huidreactietest op een of meer van de te testen graspollen en een positieve titer van specifiek IgE. Exclusiecriteria waren: astmapatiënten die naast b-mimetica ook andere medicatie voor de behandeling van astma gebruikten, eerder gebruik van immunotherapie voor graspollen, contra-indicaties voor immunotherapie. Gebruik van rescue-medicatie tijdens het onderzoek was toegestaan. Dit werd bijgehouden. Het onderzoek startte vier maanden voor het verwachte pollenseizoen en duurde tot twee weken na het pollenseizoen. Primair werd gekeken naar het effect van SLIT op de RTSS. De dosis werd gedurende vijf dagen opgevoerd naar 100, 300, 500 IR of placebo. Uit de resultaten blijkt dat het verschil in gemiddelde RTTS significant is ten opzicht van placebo voor de intention to treat populatie van 300 en 500 IR. Dit geldt niet voor de 100 IR-onderzoekspopulatie. De waarden zijn -1,39 (95% BI -2,09 - -0,69) voor 300 IR, -1,22 (95% BI -1,91 - -0,53) voor 500 IR. Het gebruik van rescuemedicatie lag voor 300 en 500 IR lager dan voor 100 IR en placebo, namelijk 10,62 en 10,53 dagen voor de 300 IR- en 500 IR-populatie en 19,72 en 15,92 dagen voor de placebo- en 100 IR-populatie. In de 500 IR-groep staakte 6,9% de studie vanwege bijwerkingen. Dit was voor de 300 IR-groep 5,2%, voor de 100 IR-groep 3,8% en voor de placebogroep 0%. De meest genoemde bijwerkingen waren van lokale aard, zoals orale pruritus, hoofdpijn en irritatie van de keel. Er werden geen ernstige bijwerkingen gerelateerd aan de studiemedicatie gerapporteerd.

In een ander single-site, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is primair gekeken naar het effect van 300 IR en placebo op de gemiddelde RTSS tijdens challenge van de patiënt met graspolallergenen in een gevalideerde Vienna Challenge kamer gedurende twee uur.⁶ Deze challenge werd in totaal vijf keer uitgevoerd: eenmaal voor een baseline-meting en vervolgens na één week en na één, twee en vier maanden van het onderzoek. De in- en exclusiecriteria zijn dezelfde als die in de studie van Didier et al.⁵ Het onderzoek werd uitgevoerd buiten het hooikoortsseizoen. De 89 onderzochte proefpersonen mochten tijdens de gehele onderzoeksperiode geen rescue-medicatie gebruiken. De resultaten laten een daling van de gemiddelde RTSS zien van 7,14 naar 4,85 voor 300 IR en van 7,26 naar 6,87 voor placebo. Dit is een gemiddelde verbetering van 29,3%. De in deze studie genoemde bijwerkingen komen overeen met de eerder genoemde bijwerkingen.

Er is ook een multi-site, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie gedaan naar de effectiviteit en veiligheid van het vijfvoudig allergeenextract bij kinderen van 5 tot 17 jaar.⁷ Er is bij 278 kinderen gekeken naar het effect van 300 IR op RTSS. Het gebruik van rescue-medicatie was toegestaan. De uitkomsten van het onderzoek laten zien dat de gemiddelde RTSS van de 300 IR-groep lager was dan placebo (3,25±2,860 versus 4,51±2,931). In de placebogroep werd ook meer gebruik gemaakt van rescue-medicatie dan in de 300 IR-groep, namelijk 35,4 versus 46,5% (p=0,0146; geen 95% BI bekend). In de placebogroep deed 20,1% een melding van een bijwerking en 54% in 300 IR-groep. De gemelde bijwerkingen kwamen grotendeels overeen met de eerder genoemde, zoals orale pruritus, irritatie van de keel en orofaryngeale zwelling.

Bijwerkingen

Per onderzoek varieerde de incidentie van bijwerkingen van 63% (placebo 49%) tot 85% (placebo 82%).⁸ De meeste gerapporteerde bijwerkingen zijn lokaal van aard en worden gerelateerd aan de werking van het middel. De vaakst gemelde zijn: irritatie van de keel en jeuk. Conjunctivitis, hoofdpijn, jeukende oren, gezichtsoedeem en loopneus komen ook veel voor.⁸

Interacties

Voor zover bekend zijn er geen interacties met ander geneesmiddelen waargenomen.

Contra-indicaties

Het vijfvoudig allergeenextract mag vanzelfsprekend niet gebruikt worden als een persoon overgevoelig is voor een van de hulpstoffen. Daarnaast wordt toepassing ook afgeraden bij gelijktijdig gebruik van béta-blokkers, bij ernstige of instabiele astma, ernstige immuundeficiëntie of auto-immuunziekte, orale inflammaties en/of maligniteiten. Ook wordt geadviseerd het gebruik gedurende zeven dagen te staken na chirurgische ingrepen in de mond.⁸

Zwangerschap en lactatie

Op dit moment ontbreken gegevens over het gebruik tijdens zwangerschap en lactatie. Het advies is om niet te starten tijdens zwangerschap of de lactatieperiode. Indien de patiënt echter zwanger wordt tijdens de behandeling kan - onder nauwlettend toezicht - het gebruik gecontinueerd worden. Dit geldt ook voor het geven van borstvoeding.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Het vijfvoudig allergeenpreparaat voor sublinguaal immunotherapie wordt door Stallergenes SA op de markt gebracht onder de naam Oralair^©. Het is verkrijgbaar in twee verpakkingen: een startverpakking met daarin drie tabletten 100 IR en 28 tabletten met 300 IR en een vervolgverpakking met alleen tabletten van 300 IR. Er dient vier maanden voor het te verwachten pollenseizoen gestart te worden. De therapie moet gedurende het hele pollenseizoen worden voortgezet. De dosering wordt in drie dagen met 100 IR per dag opgebouwd naar uiteindelijk 300 IR per dag. De tabletten dienen op een nuchtere maag onder de tong te worden opgelost. De apotheekinkoopprijzen van de tot nu toe op de markt verkrijgbare sublinguale preparaten met allergeenextract zijn op moment van schrijven aan elkaar gelijk, namelijk 99,00 euro, exclusief BTW. Dit is voor 30 tabletten. Prijsvergelijking met preparaten voor subcutane toediening is niet mogelijk, omdat de dosering op individuele basis wordt vastgesteld.

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt dient de therapie te starten onder toezicht van een arts. Daarnaast is het belangrijk om de patiënt te waarschuwen voor de kans op in het bijzonder lokale bijwerkingen. Dit komt frequent voor, maar hoeft geen reden te zijn om te stoppen.

Conclusie

Direct vergelijkend onderzoek met het enige andere preparaat voor sublinguale immunotherapie bij hooikoorts, namelijk Grazax^©, een lyophilisaat van alleen de grassoort Phleum pratense, is er niet. Het is daarom onduidelijk of het toevoegen van meer verschillende soorten gras ook daadwerkelijk bijdraagt aan de effectiviteit of de toepasbaarheid van een vijfvoudig allergeenextract. Het is namelijk mogelijk dat Phleum pratense-extract in staat is om ook een immuunrespons op diverse andere grassoorten te laten ontstaan. Ook is het denkbaar - maar niet aangetoond - dat in Nederland Phleum pratense de belangrijkste oorzaak is van hooikoortsklachten. De fabrikant van Grazax^® gebruikt de eenheid SQ-T om de reactiviteit van haar product aan te geven. Stallergenes gebruikt hiervoor de eenheid IR. Dit maakt het vergelijken van de werkzaamheid van allergeenextracten op basis van reactiviteitseenheden niet mogelijk.

Langetermijngegevens ontbreken. Het gebruik van allergeenextracten dient dus beperkt te blijven tot die groep patiënten waar de standaardsymptoombestrijding te weinig effect sorteert of niet mogelijk is vanwege contra-indicaties. De keuze van het preparaat is afhankelijk van de ervaring van de voorschrijver en de wensen van de patiënt. Het vijfvoudig allergeenextract hoeft immers niet het gehele jaar gebruikt te worden - dit in tegenstelling tot het enkelvoudig allergeenextract, dat het gehele jaar gebruikt moet worden.

Er is, in afwachting van antwoorden op de nog vele vragen, slechts een beperkte plaats voor Oralair^© in het assortiment van de apotheek. Op voorraad nemen is niet nodig.

Literatuur

1  NHG-Standaard Allergische en niet-allergische rhinitis. Huisarts Wet 2006;49(5);254-265.

2  Zelfzorgstandaard Allergische rhinitis. KNMP Kennisbank. Geraadpleegd op 28-09-2010.

3   CFH-rapport 10/12. Allergeenextract van 5 grassoorten (Oralair^©). Volgnummer: 2010052809.

4   Clark J, Schall R. Assesment of combined symptom and medicin scores for rhinoconjunctivitis immunotherapie clinical trials. Allergy 2007(62);1023-1028.

5   Didier A et al. Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007(120);1338-1345.

6   Horak F et al. Early onset of action of a 5-grass-pollen 300-IR sublingual immunotherapy tablet evaluated in an allergen challenge chamber. J Allergy Clin Immunol 2009(124);471-477.

7  Wahn U et al. Efficacy and safety of 5-grass-pollen sublingual immunotherapy tablets in pediatric allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2009(123);160-166.

8  SPC. Oralair^®. Goedgekeurd 25 januari 2010.