Samenvatting

Niercelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van nierkanker. Lange tijd bestond voor deze aandoening nauwelijks een therapie. Enkele jaren geleden zijn voor de behandeling van het niercelcarcinoom nieuwe middelen beschikbaar gekomen: sorafenib en sunitinib, behorend tot de groep van multikinaseremmers. Het therapeutisch arsenaal is recent uitgebreid met een tweetal middelen die behoren tot de groep van de zognaamde mTOR (mammalian target of rapamycin)-remmers: everolimus (Afinitor^®) en temsirolimus (Torisel^®). Beide middelen verlengen in geselecteerde patiëntengroepen de progressievrije overleving met enkele maanden. De behandeling kan evenwel gepaard gaan met serieuze bijwerkingen en de kosten zijn aanzienlijk.

J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Renal cell carcinoma is the most common form of kidney cancer. For a long time, no treatment existed for the disease, but a few years ago new drugs became available, namely, sorafenib and sunitinib, which are multikinase inhibitors. More recently, two other drugs were added to the the therapeutic arsenal for renal cell carcinoma: everolimus (Afinitor^®) and temsirolimus (Torisel^®). Both drugs are mTOR (mammalian target of rapamycin) inhitibors. In selected groups of patients, these drugs can prolong progression free survival with a few months. However, treatment is associated by serious side effects and is expensive.

Pharm Sel 2011;27:26-29.

Inleiding

Niercelcarcinoom is de meest voorkomende vorm van nierkanker. Met in Nederland tweeduizend nieuwe patiënten per jaar maakt het niercelcarcinoom ruim twee procent van alle oncologische tumoren uit. Er is een geleidelijke toename van de incidentie. Bij diagnose heeft circa dertig procent gemetastaseerde ziekte, terwijl circa veertig procent van alle patiënten na chirurgische verwijdering van de primaire tumor uitzaaiingen op afstand ontwikkelt. De vijf-jaars overleving bij gemetastaseerd niercelcarcinoom is minder dan tien procent. In de meeste gevallen van niercelcarcinoom is sprake van het clear cell-subtype. Andere, relatief frequente subtypen, zijn het papillaire en het chromofobe subtype. Bij tenminste zestig procent van het clear cell-subtype is sprake van defecten in het Von Hippel-Lindau tumorsupressorgen (VHL). Het VHL-eiwit is een belangrijke schakel in het cellulaire regulatiemechanisme dat veranderingen in beschikbaarheid van zuurstof koppelt aan transcriptie van hypoxie-induceerbare factor (HIF). HIF regelt de aanpassing van weefsels aan hypoxie en stimuleert ondermeer angiogenese via verhoogde expressie van VEGF, PDGF-bèta en TGF-alfa (respectievelijk vascular endothelial, platelet derived en transforming growth factor). Bij een defect aan het VHL-gen accumuleert HIF ook bij normale zuurstofspanning.^1-3

Niercelcarcinoom is in hoge mate resistent voor chemotherapie. Sunitinib en bevacizumab plus IFN-alfa worden tegenwoordig toegepast als eerstelijnsbehandeling. Deze middelen blokkeren de signaaltransductie van ondermeer VEGF- en PDGF-bèta-receptoren. Aan het therapeutisch armamentarium zijn recent de mTOR (mammalian target of rapamycin)-remmers everolimus (Afinitor^®) en temsirolimus (Torisel^®) toegevoegd. Het betreft rapamycine analoga die al langer bekend waren als immunosuppressiva binnen de transplantatiegeneeskunde.^{4 5} In hogere doseringen worden ze nu toegepast bij het niercelcarcinoom.

Farmacologie

Dynamiek
Everolimus en temsirolimus zijn selectieve remmers van mTOR. Van mTOR, een belangrijke serine-threoninekinase, is bekend dat de activiteit wordt opgereguleerd in een aantal humane kankers. Beide stoffen binden aan het intracellulaire eiwit FKBP-12, waarbij een complex gevormd wordt dat mTOR complex-1 (mTORC1)-activiteit remt. Remming van de mTORC1 signaleringsroute interfereert met de translatie en synthese van eiwitten die betrokken zijn bij de celcyclus, angiogenese en glycolyse.

Behalve dat het celcycluseiwitten reguleert, kan mTOR de omzetting van de hypoxie-inducerende factoren HIF-1- en HIF-2-alfa reguleren. Deze factoren reguleren het vermogen van tumoren om zich aan te passen aan zuurstofarme micro-omgevingen en de factor voor vorming van nieuwe bloedvaten VEGF te produceren. Het anti-tumoreffect van everolimus en temsirolimus kan daarom ook het gevolg zijn van het vermogen van deze middelen om HIF- en VEGF-spiegels in de tumor of de tumor-micro-omgeving te verlagen en daardoor de ontwikkeling van de bloedvaten te belemmeren.^{6 7}

Kinetiek

Bij everolimus worden de piekconcentraties circa één uur na toediening van een tablet van 5 of 10 mg bereikt. Inname met voedsel verlaagt de C_max met 42 - 54% en AUC met 42 - 54%. Na inname van 10 mg everolimus per dag bevindt zich 20% van de everolimusconcentratie in de plasmafractie van volbloed. De plasma-eiwitbinding is circa 74%. Everolimus is een CYP3A4- en PgP-substraat. Na orale toediening is everolimus de belangrijkste component die in menselijk bloed circuleert, daarnaast zijn zes zwak-actieve hoofdmetabolieten van everolimus waargenomen. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer dertig uur.⁶

Temsirolimus vertoont na intraveneuze toediening een poly-exponentiële daling in volbloedconcentraties. Dit distributiepatroon is toe te schrijven aan een voorkeursverbinding aan FKBP-12 in bloedcellen. Sirolimus is de voornaamste metaboliet na intraveneuze toediening en even sterk werkzaam als temsirolimus. Na een enkelvoudige intraveneuze dosis van 25 mg bij patiënten met kanker was de AUC van sirolimus 2,7 keer de AUC van temsirolimus als gevolg van de langere halfwaardetijd van sirolimus. De gemiddelde halfwaardetijd van temsirolimus en sirolimus is respectievelijk 17,7 uur en 73,3 uur.⁷

Klinisch onderzoek

Everolimus

De werkzaamheid van everolimus bij niercelcarcinoom is onderzocht in een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom na progressie op anti-VEGF-therapie (i.e. sorafenib en/of sunitinib).⁸ De patiënten werden behandeld met dagelijks 10 mg everolimus per os (272 patiënten) of placebo (138 patiënten) en kregen aanvullend best supportive care. Het primaire eindpunt was progressievrije overleving. Na 290 bereikte eindpunten zou de studie worden beëindigd. De studie werd na de tweede interimanalyse en 191 bereikte eindpunten stopgezet wegens significante verschillen in bereikte eindpunten in de behandelgroep (101 events, 37%) ten opzichte van de controlegroep (90 events, 65%) (p<0,0001). De mediane progressievrije overleving was 4 maanden in behandelgroep en 1,9 maanden in de placebogroep. Stomatitis (40%), rash (25%) en vermoeidheid (20%) waren de belangrijkste bijwerkingen. Pneumonitis trad op bij 8% van de patiënten in de behandelgroep. Bijwerkingen waren reden om met de behandeling stoppen voor 9,7% van de patiënten in de behandelde en 1,5% van de patiënten in de placebogroep.

Temsirolimus

De onderbouwing voor de werkzaamheid van temsirolimus bij niercelcarcinoom is in het bijzonder afkomstig van een grote multicenter fase 3-studie waarin 626 patiënten met niet eerder behandelde niercelcarcinoom werden gerandomiseerd tussen behandeling met wekelijks 25 mg temsirolimus intraveneus (207 patiënten), driemaal per week 3 ME interferon-alfa subcutaan, opbouwend tot 18 ME (209 patiënten), of combinatiebehandeling met wekelijks 15 mg temsirolimus intraveneus plus driemaal per week 6 ME interferon-alfa subcutaan (210 patiënten).⁹ De patiënten moesten een slechte prognose hebben volgens de Memorials Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC)-score, geobjectiveerd door aanwezigheid van tenminste drie van de volgende zes prognostische risicofactoren voor korte overleving: LDH >1,5 bovenste referentie normaalwaarde, Hb < onderste normaalwaarde, gecorrigeerd Ca >2,5 mmol/L, tijd vanaf diagnose tot randomisatie <1 jaar, een Karnofsky performance score van 60 of 70 of metastasen in meerdere organen. Het primaire eindpunt was de overall survival in vergelijking van de temsirolimus- en combinatietherapiegroep met de interferon-alfagroep. De mediane overleving in de interferon-alfa-, de temsirolimus- en de combinatiegroep was respectievelijk 7,2, 10,9 en 8,4 maanden. De 3,7 maand langere mediane overleving in de temsirolimus- ten opzichte van de IFN-alfagroep was statistisch significant (p=0,008). Bijwerkingen waren reden om te stoppen met behandeling voor respectievelijk 14, 7 en 20% van de patiënten in de drie groepen. De belangrijkste bijwerkingen in de temsirolimusgroep waren huidreacties, voornamelijk rash (47%), perifeer oedeem (27%), hyperglykemie (26%) en hyperlipidemie (27%). De belangrijkste bijwerking in de IFN-alfagroep was asthenie (62%).

Bijwerkingen

De belangrijkste bijwerkingen van everolimus waren verlaging van het bloed-lymfocytenaantal, verhoogd glucose, verlaagd hemoglobine, verlaagd fosfaat, verhoogd cholesterol, infecties, stomatitis, vermoeidheid en pneumonitis. Verder traden smaakafwijkingen, gastro-intestinale stoornissen (stomatitis, diaree, braken) en huidafwijkingen vaak op.⁶

De belangrijkste bijwerkingen van temsirolimus waren overgevoeligheids en/of infusiereacties, hyperglykemie/glucose-intolerantie, infecties, pneumonitis, hyperlipidemie, intracerebrale bloeding, nierfalen, darmperforatie en complicaties bij de wondgenezing. Bijwerkingen (alle soorten) die het meest (‰¥30%) werden waargenomen bestonden uit: anemie, misselijkheid, huidafwijkingen, anorexie, oedeem en asthenie.⁷

Interacties

Everolimus en temsirolimus zijn CYP3A4-substraten en ook substraat en matige remmers van PgP. Daarom dient gelijktijdige behandeling met middelen die CYP3A4 kunnen induceren (bijvoorbeeld carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine en sint-janskruid) vermeden te worden. Middelen die een sterke remmer zijn van CYP3A4 (bijvoorbeeld nelfinavir, ritonavir, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, nefazodon) verhogen de bloedconcentraties van everolimus en sirolimus. Gelijktijdige behandeling met everolimus of temsirolimus met deze stoffen dient vermeden te worden. Gelijktijdige behandeling met matige CYP3A4-remmers dient slechts met voorzichtigheid te worden toegepast.

Stoffen die remmers zijn van PgP kunnen everolimus/(tem)sirolimus bloedconcentraties verhogen door verminderde efflux uit darmcellen. Stoffen die PgP induceren kunnen bloedconcentraties verlagen door verhoging van de efflux uit darmcellen. Bij gelijktijdige toediening van everolimus met een PgP-substaat moet dosisverlaging worden overwogen. Wanneer temsirolimus tegelijk wordt toegediend met geneesmiddelen die PgP-substraten zijn (bijvoorbeeld digoxine, vincristine, colchicine en paclitaxel) dient zorgvuldige controle op bijwerkingen gerelateerd aan de co-medicaties gewaarborgd te worden.

Everolimus en temsirolimus zijn beide substraat voor CYP2D6, maar bij patiënten met niercelcarcinoom wordt geen klinisch significant effect verwacht bij gelijktijdige toediening met middelen die door CYP2D6 worden gemetaboliseerd.

Angio-oedeemtypereacties - inclusief vertraagde reacties die twee maanden na de start van de behandeling voorkwamen - zijn waargenomen bij sommige patiënten die gelijktijdig temsirolimus en ACE-remmers kregen.^{6 7}

Contra-indicaties

Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor everolimus danwel temsirolimus voor andere rapamycinedervaten of een van de hulpstoffen. Bij overgevoeligheid voor polysorbaat 80 is het injectiepreparaat temsirolimus gecontraïndiceerd.^{6 7}

Handelspreparaat, dosering en prijs

Everolimus wordt door Novartis Pharma BV als handelspreparaat Afinitor^® op de markt gebracht. Het is geregistreerd voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom, bij wie de ziekte progressief is geworden tijdens of na behandeling met VEGF-targeted-therapie. Het handelspreparaat bevat 5 of 10 mg everolimus in tabletvorm. De prijs per stuk is respectievelijk 91,47 of 113,40 euro (exclusief BTW, Z-index februari 2011). De verpakkingsgrootte is dertig stuks. De aanbevolen dosis is eenmaal daags 10 mg everolimus. Behandeling dient te worden voortgezet zolang een klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt.

Temsirolimus wordt door Wyeth Pharmaceuticals BV als handelspreparaat Torisel^® op de markt gebracht en is geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom die ten minste drie van de zes prognostische risicofactoren hebben. Het handelspreparaat bevat per verpakking 1,2 ml concentraat voor infusievloeistof 25 mg/ml en 1,8 ml verdunningsmiddel. De prijs per verpakking is 861,35 euro (exclusief BTW, Z-index februari 2011). De aanbevolen dosis voor gemetastaseerd niercelcarcinoom is 25 mg eenmaal per week, intraveneus toegediend per infuus gedurende een periode van 30 tot 60 minuten.

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen gegevens over het gebruik van everolimus en temsirolimus bij zwangere vrouwen. Dierproeven hebben reproductietoxiciteit - waaronder misvormingen - laten zien Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen daarom afdoende anticonceptieve maatregelen te nemen.^{6 7}

Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens de behandeling met everolimus of temsirolimus.

Voorlichting aan de patiënt

De behandelend arts en/of oncologieverpleegkundige zal de patiënt uitgebreid moeten voorlichten over het te verwachten effect en de mogelijke bijwerkingen.

Het verdient - in het kader van medicatieveiligheid - nadrukkelijk de voorkeur om bij aflevering van everolimus het aantal tabletten per behandelcyclus af te leveren.

Plaatsbepaling en conclusie

Elk van beide mTOR-remmers neemt een eigen plaats in bij de behandeling van niercelcarcinoom. Everolimus is onderzocht als tweedelijnstherapie na falen van anti-VEGF-behandeling en is effectief gebleken in patiënten die ziekteprogressie vertoonden onder sunitinib en/of sorafenib. Temsirolimus is onderzocht als eerstelijnstherapie als alternatief voor behandeling met interferon-alfa. Een vergelijkende studie van temsirolimus met sunitinib of sorafenib is niet beschikbaar.

In de landelijke multidisciplinaire evidence based richtlijn niercelcarcinoom staat vermeld dat patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom met goede tot matige prognose volgens MSKCC-criteria na nefrectomie, dienen te worden behandeld met sunitinib of bevacizumab en IFN-alfa. Aangezien er een verschil is in bijwerkingen en toediening moet deze keuze op basis van de individuele patiënt worden gemaakt. Bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom en slechte prognose volgens MSKCC-criteria dient behandeling gestart te worden met temsirolimus. Bij patiënten met een gemetastaseerd heldercellig niercelcarcinoom en slechte tot matige prognose volgens MSKCC-criteria, die ziekteprogressie vertonen na eerstelijns systemische therapie met IFN-alfa, dient behandeling te worden gestart met sorafenib, terwijl na eerstelijnsbehandeling met een tyrosinekinaseremmer - sunitinib of sorafenib - gestart dient te worden met tweedelijns systemische therapie met everolimus.¹⁰

Literatuur

1            Bruglolas J. Renal-cell carcinoma - Molecular pathways and therapies. New Engl J Med 2007;356:185-187.

2            Cohen HT, McGovern FJ. Renal-cell carcinoma. New Engl J Med 2005;353:2477-2490.

3            Maring JG. Sorafenib & Sunitinib. Meerkeuze in multikinaseremming bij niercelcarcinoom. Pharm Sel 2007;23:67-69.

4            Stolk LML, Kan HJM van. Sirolimus, het kleine verschil. Pharm Sel 2000;16:122-124.

5            Stolk LML, Holtkamp FA. Everolimus, alleen de prijs is anders. Pharm Sel 2005;21:15-17.

6            Anoniem. Samenvatting van productkenmerken Afinitor. www.ema.europa.eu. Geraadpleegd 13-02-2011.

7            Anoniem. Samenvatting van productkenmerken Torisel. www.ema.europa.eu. Geraadpleegd 13-02-2011.

8            Motzer RJ, Escudier B, Oudard S et al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer 2010;116:4256-4265.

9            Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-2281.

10            Werkgroep Niercelcarcinoom. Landelijke multidisciplinaire evidence based richtlijn niercelcarcinoom. Versie 2.0 01-12-2010. www.oncoline.nl. Geraadpleegd 16-02-2011.