Samenvatting
Icatibant (Firazyr®) en conestat alfa (Ruconest®) worden toegepast bij hereditair angio-oedeem (HAE), een autosomaal dominant erfelijke aandoening, waarbij C1-esteraseremmer (C1INH) ontbreekt of minder werkzaam is. Bij deze aandoening kunnen bradykininespiegels te hoog worden en de vasculaire permeabiliteit toenemen, waardoor oedeem van de huid, luchtwegen en/of inwendige organen optreedt. Voor ernstiger aanvallen waarbij bijvoorbeeld het gezicht, mond en/of het maagdarmkanaal zijn betrokken, waren tot voor kort tranexaminezuur of C1-esteraseremmer uit humaan plasma beschikbaar. Onlangs zijn icatibant, een antagonist van de bradykininereceptor type 2, en conestat alfa, recombinant humaan C1INH, geregistreerd. Het effect van zowel icatibant als conestat alfa is in een tweetal placebo-gecontroleerde studies onderzocht. De conclusie hieruit is dat beide middelen de tijd tot vermindering van de symptomen ten opzichte van placebo significant verkorten. Ook bleek icatibant effectiever dan tranexaminezuur. Het effect is wel beperkt tot het verkorten van de tijd. De vraag of icatibant en conestat alfa meerwaarde hebben boven humaan C1INH is vooralsnog moeilijk te beantwoorden.

 

L.I. van de Ven en M.K. Idskes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

 

Abstract
catibant (Firazyr®) and conestat alfa (Ruconest®) are used to treat hereditary angioedema, an autosomal dominant disorder in which C1 esterase inhibitor (C1-INH) is deficient or less active. This can lead to raised levels of bradykinin and increased vascular permeability, leading to oedema of the skin, airways, and/or internal organs. Until recently, more severe attacks involving, for example, the mouth, and/or digestive tract were treated with tranexamic acid or C1 esterase inhibitor derived from human plasma. Icatibant, a bradykinin receptor type 2 antagonist, and conestat alfa, recombinant human C1-INH, have recently been licensed. The two drugs were investigated in a couple of placebo-controlled trials, which showed that, compared with placebo, both drugs decreased the time to symptom reduction. Icatibant was also more effective than tranexamic acid, but only with regard to the decreased time to symptom relief. It has yet to be proven that icatibant and conestat alfa are more beneficial than human C1-INH.

Pharm Sel 2011;27:32-35.

Inleiding
Aangeboren C1-esteraseremmerdeficiëntie (hereditair angioneurotisch oedeem, HAE) is een zeldzame autosomaal dominante erfelijke aandoening, waarbij C1-esteraseremmer (C1INH) ontbreekt of minder werkzaam is. Normaal gesproken reguleert deze C1-esteraseremmer de spiegels van bradykinine in het lichaam. Door deze mutatie is de patiënt onvoldoende in staat de spiegels van bradykinine te reguleren. Wanneer de spiegel te hoog wordt, neemt de vasculaire permeabiliteit toe waardoor oedeem van de huid, luchtwegen en/of inwendige organen optreedt. De geschatte prevalentie van HAE loopt uiteen van twee tot tien op de honderdduizend personen. In Nederland is HAE bij 350 tot 500 mensen gediagnosticeerd, maar het werkelijke aantal ligt mogelijk rond 750. Bij onbehandelde patiënten treedt een aanval gemiddeld eenmaal per één tot twee weken op. De symptomen treden meestal voor het eerst op bij kinderen rond de tien jaar, maar manifesteren zich vooral bij jonge volwassenen. Een duidelijk aanwijsbare oorzaak ontbreekt vaak, maar emotionele factoren zoals stress en kleine ingrepen - bijvoorbeeld tandheelkundige - kunnen tot een aanval leiden. Ook verwondingen, infecties, menstruatie, zwangerschap en het gebruik van oestrogenen en/of ACE-remmers zijn uitlokkende factoren. Auto-immuunziekten, in het bijzonder glomerulonefritis, komen bij patiënten met HAE relatief vaak voor.
De behandeling van HAE is afhankelijk van de ernst en de plaats. Zwellingen van lijf en ledematen worden doorgaans niet behandeld. Ernstiger aanvallen, waarbij bijvoorbeeld het gezicht, mond en/of het maagdarmkanaal betrokken zijn, konden tot voor kort behandeld worden met tranexaminezuur of C1-esteraseremmer uit humaanplasma (Cetor®). Beide zijn geregistreerd voor toepassing bij HAE. Onlangs zijn icatibant (Firazyr®) en conestat alfa (Ruconest®) op de markt gekomen. Icatibant is een selectieve antagonist van de bradykininereceptor type 2 en geregistreerd voor de symptomatische behandeling van acute aanvallen van HAE bij volwassenen. Conestat alfa is een recombinant analogon van humaan C1INH en geregistreerd voor de behandeling van acute aanvallen van HAE bij volwassen als gevolg van C1-esteraseremmerdeficiëntie.

Farmacologie
Dynamiek
C1INH reguleert de activering van het complementsysteem en het contactsysteem. Depletie van C1INH leidt tot deregulering van deze systemen, waarbij bradykinine wordt gevormd. Bradykinine verhoogt de vasculaire permeabiliteit en is verantwoordelijk voor de symptomen (oedeem) van C1-esteraseremmerdeficiëntie.
Icatibant is een selectieve competitieve bradykinine-type-2-receptorantagonist (B2-receptorantagonist). Het heeft een structuur die lijkt op die van bradykinine.
Conestat alfa is een recombinant humane complementcomponent-1-esteraseremmer (rhC1INH) en een analoog van humaan C1INH. Het wordt verkregen uit de melk van konijnen die het gen tot expressie brengen dat codeert voor humaan C1INH. De aminozuurvolgorde van conestat alfa is identiek aan die van endogeen C1INH.1 2

Kinetiek
De biologische beschikbaarheid van icatibant is ongeveer 97%. De Cmax wordt bereikt na ongeveer een half uur. Het verdelingsvolume is 20 tot 25 liter en het wordt voor ongeveer 44% gebonden aan plasma-eiwitten. De eliminatiehalfwaardetijd is één tot twee uur. Het wordt door proteolytische enzymen omgezet in inactieve metabolieten. Het wordt voornamelijk uitgescheiden met de urine, minder dan 10% wordt in onveranderde vorm uitgescheiden. Bij ouderen (75 tot 80 jaar) is de beschikbaarheid 50 tot 60% hoger dan bij volwassenen van 40 jaar.1
Het verdelingsvolume van conestat alfa is ongeveer 3 liter wat vergelijkbaar is met het plasmavolume. Het wordt door de lever geklaard via receptorgemedieerde endocytose, gevolgd door volledige hydrolyse en afbraak. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer twee uur.2

Klinisch onderzoek
De effectiviteit van icatibant is vergeleken met placebo en met tranexaminezuur in twee gerandomiseerde studies bij patiënten met HAE in de zogenaamde FAST-1 en FAST-2 studies. Conestat is op vergelijkbare wijze onderzocht in twee studies waarvan de resultaten gepooled zijn. Het primaire eindpunt van deze studies is de tijd tot klinisch significante verlichting van symptomen (pijn en zwelling). Bij de icatibantstudies is dit gedefinieerd als vermindering van de visueel analoge score - door de patiënten zelf aangeven - van tenminste 20 tot 30 mm (van 0 mm geen tot 100 mm de ernstigste symptomen) op drie achtereenvolgende meetmomenten, waarbij het eerste meetmoment een significante afname moet laten zien. In de conestatstudies is de definitie vergelijkbaar, de VAS-score moet een afname van ‰¥20 mm laten zien op twee achtereenvolgende meetmomenten.

In de twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter FAST-onderzoeken is icatibant vergeleken met placebo en tranexaminezuur bij respectievelijk 56 en 74 patiënten ‰¥18 jaar met HAE.3Exclusiecriteria waren andere vormen van angio-oedeem, ziekte, zwangerschap of het geven van borstvoeding. De patiënten ontvingen subcutaan 30 mg icatibant of een placebo-injectie (FAST-1) of 3 gram tranexaminezuur gedurende twee dagen (FAST-2 dubbel-dummy design). In totaal gebruikten 63 patiënten icatibant (27 in FAST-1; 36 in FAST-2). Patiënten met mogelijk levensbedreigende laryngeaal angio-oedeem werden open label behandeld met 30 mg icatibant. Patiënten werden tijdens de behandeling opgenomen in het ziekenhuis. In FAST-1 was de tijd tot significante klinische verlichting 2,5 uur (1,1 - 6) in de icatibantgroep en 4,6 uur (1,8 - 10,2) in de placebogroep (p=0,14). In FAST-2 in was deze tijd in de icatibantgroep 2,0 uur (1,0 - 3,5) en in de tranexaminzuurgroep 12 uur (3,5 - 25,4) (p<0,0001).

In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter onderzoeken (die later gepooled zijn) is recombinant C1INH vergeleken met placebo bij 70 patiënten ‰¥12 jaar (Amerikaanse studie) of ‰¥16 jaar (Europese studie) met HAE.4 Een exclusiecriterium was overgevoeligheid voor konijnen. Patiënten ontvingen of 50 E/kg recombinant C1INH, 100 E/kg recombinant C1INH of placebo; respectievelijk 12, 29 en 29 patiënten. De tijd tot significante klinische verlichting was 122 min (72 - 136) in de 50 E/kg conestatgroep (p=0,12), 66 min (61 - 122) in de 100 E/kg conestatgroep (p<0,001), in de placebogroep 495 min (245 - 520).

Bijwerkingen
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) van icatibant zijn erytheem, zwelling, gevoel van warmte, branderigheid, jeuk en pijn van de huid. Bij >1% en <10% worden misselijkheid, buikpijn, asthenie, verhoogde CK-waarde, afwijkende leverfunctiewaarden, duizeligheid, hoofdpijn, verstopte neus en huiduitslag gemeld. Soms (0,1 - 1%) werden braken, vermoeidheid, koorts, faryngitis, kneuzing, gewichtstoename, verlengde protrombinetijd, hyperurikemie, proteïnurie, bronchoconstrictie, hoesten en opvliegers gemeld.1

Een vaak voorkomende bijwerking (>1% en <10%) van conestat alfa is hoofdpijn. Soms (0,1 - 1%) werden duizeligheid, diarree, misselijkheid, (orale) paresthesie, een onaangenaam gevoel in de buik, urticaria, zwelling en keelirritatie gemeld. Vroege tekenen van overgevoeligheidsreacties zijn gegeneraliseerde urticaria, een drukkend gevoel op de borst, piepende ademhaling, hypotensie en anafylaxie.2

Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. De fabrikant van conestat alfa ontraadt de combinatie met weefselplasminogeenactivator (t-PA).1 2
Contra-indicaties
Icatibant en conestat alfa mogen niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel. Verder is conestat alfa gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor konijnen. Voorafgaand aan de behandeling moet worden getest op de aanwezigheid van IgE-antilichamen tegen konijnepitheel (huidschilfers). De test op IgE-antilichamen moet jaarlijks of na tien behandelingen worden herhaald - wat zich het eerst voordoet.
Voorzichtigheid bij de toepassing van icatibant is geboden bij acute ischemische hartaandoeningen of instabiele angina pectoris, omdat antagonisme van de bradykininereceptor type 2 kan leiden tot een verslechtering van de hartfunctie en een afname van de coronaire bloedstroom. In niet-klinische modellen is verergering van cardiale ischemie gevonden, maar een schadelijk effect bij acute ischemie is niet eenduidig aangetoond. Verder is voorzichtigheid geboden in de eerste weken na een beroerte, omdat icatibant de positieve, neuroprotectieve latefase-effecten van bradykinine kan verminderen.
Bij patiënten met nier- en/of leverfunctiestoornissen is voor beide middelen geen dosisaanpassing nodig.1 2

Zwangerschap en borstvoeding
Er is onvoldoende ervaring met het gebruik van icatibant en conestat alfa tijdens zwangerschap. Studies met icatibant bij dieren geven schadelijke effecten. Het advies is om icatibant en conestat alfa niet toe te passen tijdens de zwangerschap. Het is onbekend of conestat alfa in de moedermelk overgaat; conestat alfa mag daarom niet worden gebruikt tijdens borstvoeding. In dierproeven is wel aangetoond dat icatibant overgaat in de moedermelk, daarom mag geen borstvoeding worden gegeven tot twaalf uur na toediening.1 2

Handelspreparaat, dosering en prijs
Icatibant wordt door Jerini AG op de markt gebracht onder de naam Firazyr® in een voorgevulde injectiespuit van 3 ml met een concentratie van 10 mg/ml. De spuit kan bij kamertemperatuur worden bewaard. De dosering is voor volwassenen eenmalig 30 mg, bij voorkeur in de buik. Bij onvoldoende effect of bij terugkeer van de symptomen na 6 uur herhalen, zo nodig na 6 uur nogmaals, maximaal 90 mg per 24 uur. In de 1B-tekst staat dat de patiënt de injectie niet zelf mag toedienen.1

Conestat alfa wordt door Pharming Group NV op de markt gebracht onder de naam Ruconest®. Dit recombinant analogon van humaan C1-esteraseremmer (rhC1INH) wordt geproduceerd met behulp van recombinant-DNA-technologie in de melk van transgene konijnen. De werking van 1 E conestat alfa wordt gedefinieerd als het equivalent van de C1-esterase-remmende werking aanwezig in 1 ml gepoold normaal plasma. Voor conestat alfa is de dosering voor volwassenen met een lichaamsgewicht van 84 kg of meer 4200 E per keer, volwassenen met lichaamsgewicht tot 84 kg 50 E/kg per keer. In de meeste gevallen is bij een acute aanval van angio-oedeem een enkelvoudige dosis voldoende; zo nodig kan een extra dosis van 50 E/kg lichaamsgewicht worden gegeven, met een maximum van 4200 E per keer; maximaal twee doses binnen 24 uur. Het moet worden toegediend door een beroepskracht in de gezondheidszorg.2

Conclusie
Bij ernstige aanvallen van hereditair angio-oedeem, waarbij bijvoorbeeld het gezicht, mond en/of het maagdarmkanaal betrokken zijn, waren tot voorheen tranexaminezuur of C1-esteraseremmer (C1INH) uit humaan plasma beschikbaar. Onlangs zijn icatibant, een antagonist van de bradykininereceptor type 2, en conestat alfa, recombinant humaan C1INH, geregistreerd. Het effect van zowel icatibant als conestat alfa is in een tweetal placebo-gecontroleerde studies onderzocht. Hieruit kan worden geconcludeerd dat beide de tijd tot vermindering van de symptomen ten opzichte van placebo significant verkorten. Het effect is wel beperkt tot het verkorten van de tijd.

Alleen icatibant is vergeleken met tranexaminezuur en het bleek effectiever. Er is geen direct vergelijkend onderzoek verricht, maar uit de tot dusver bekende resultaten lijkt recombinant C1INH sneller te werken dan icatibant. De prijs van de producten is nog niet bekend. Een mogelijk voordeel van icatibant, dat subcutaan wordt toegediend, is dat - in het geval van levensbedreigend laryngaal angio-oedeem - de patiënt het zelf kan toedienen. Vooralsnog wordt echter geadviseerd om dit te laten doen door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. De vraag of icatibant en conestat alfa meerwaarde hebben boven humaan C1INH of tranexaminezuur is op dit moment moeilijk te beantwoorden.

Literatuur
1 IB tekst Firazyt® www.eudrapharm.eu.
2 IB tekst Ruconest® www.eudrapharm.eu.
3 Cicardi M et al. Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema. N Engl J Med 2010;363:532-541.
4 Zuraw B et al. Recombinant human C1-inhibitor for the treatment of acute angioedema attacks in patients with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2010;126:821-827.