K.H. van Rooijen-Schuurman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Apixaban (Eliquis^®), a factor Xa inhibitor, has recently been approved for the prevention of venous thromboembolism in patients who have undergone elective hip or knee replacement surgery. The advantages of apixaban are its oral administration and the use of a fixed dose without the need for intensive dose monitoring; disadvantages are the lack of an antidote to its anticoagulant effect and its high cost in comparison to that of a low-molecular-weight heparin (LMWH) or coumarin (including dose monitoring). Two of the three large double blind, randomized phase 3 trials (Advance 2 and 3), performed by the manufacturer, showed that apixaban was not inferior to LMWH in preventing thromboembolic complications following elective knee or hip replacement surgery. There was no significant difference in the occurrence of major bleeding events. As these studies were performed with patients without relevant comorbidity, there are no data about apixaban in a representative patient group, and thus standard use of the drug in this group is not justified.

Pharm Sel 2011;27:59-62.

Inleiding

Veneuze trombose, dat ontstaat doordat een bloedstolsel (trombus) een vene afsluit en daarmee de bloedstroom belemmert, is een belangrijk probleem. Het grote gevaar van trombose is, dat een deel van de trombus losschiet en in de arteriële longcirculatie vastloopt met als gevolg een longembolie. Langdurige immobilisatie, hartritmestoornissen of orthopedische ingrepen vormen een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van een diepveneuze trombose.

Anticoagulantia vormen de hoeksteen van de preventie en behandeling van trombose. Echter, de reeds bestaande en erkende therapieën - laag moleculair gewicht heparinen (LMWH) en vitamine K-antagonisten - hebben enkele nadelen zoals toedieningsvorm, noodzaak van monitoring en interacties met zowel voedsel als geneesmiddelen. Naast de erkende therapieën zijn er sinds kort behandelmogelijkheden met directe trombineremming (dabigatran) en factor Xa-remming (rivaroxaban) beschikbaar. Bij deze middelen is geen laboratoriumcontrole nodig, ze hebben weinig voedsel- en geneesmiddelinteracties en worden oraal toegediend. Deze middelen hebben tot op heden nog geen standaardplaats in de therapie behaald, mede door weinig ervaring, het niet beschikbaar zijn van een antidotum en een flinke kostenstijging bij toepassing op grote schaal. Apixaban, een directe factor Xa-remmer, is onlangs onder de naam Eliquis geregistreerd voor preventie van veneuze trombo-embolische voorvallen (VTE) bij volwassen patiënten die een electieve heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan.

Farmacologie

Dynamiek

Apixaban is een reversibele selectieve directe remmer van factor Xa, die zowel vrije en als stolsel gebonden factor Xa remt. Door remming van factor Xa wordt trombinevorming en trombusontwikkeling voorkomen met als gevolg dat de plaatjesaggregatie geremd wordt. Factor Xa wordt in de stollingscascade zowel aangestuurd door de intrinsieke als extrinsieke route, zodat het op een effectieve manier stolselvorming kan voorkomen.¹

Kinetiek

Na orale toediening wordt apixaban snel geabsorbeerd en wordt de C_max bereikt binnen 30 minuten tot 4 uur na inname. De biologische beschikbaarheid van apixaban is ongeveer 50%. Inname met voedsel heeft geen effect op de AUC. De plasma-eiwitbinding is ongeveer 87%, het verdelingsvolume circa 21 liter. Apixaban heeft een halfwaardetijd van 8 tot 15 uur. Voor doses tot 10 mg vertoont apixaban een lineaire farmacokinetiek. Bij hogere doses is er sprake van een oplossingsbeperkte absorptie met verminderde biologische beschikbaarheid. Apixaban wordt voornamelijk gemetaboliseerd via CYP 3A4/5. Biotransformatie vindt plaats via O-demethylering en hydroxylering. Van de toegediende dosis wordt 25% teruggevonden als metabolieten. Apixaban en de metabolieten worden via meerdere routes geëlimineerd, renaal (25%), hepatisch gemetaboliseerd via CYP3A4-afhankelijke systemen en direct intestinaal (55%).^{1 2}

Klinische studies

De effectiviteit en veiligheid van apixaban is onderzocht in verschillende grote fase 3-studies, met als indicatiegebied de preventie van diepveneuze trombose na een electieve heup- of knieoperatie, de zogenaamde ADVANCE-studies (apixaban dosed orally versus anti-coagulation with injectable enoxaparine to prevent venous thromboembolism). Er werden in deze studies alleen patiënten geïncludeerd die geen verhoogd risico hadden op het ontstaan van bloedingen, die geen anticoagulantia of trombocytenaggregatieremmers gebruikten en die geen klinisch relevante nierfunctiestoornissen hadden.

In de ADVANCE 1-studie werden patiënten die een electieve knievervanging hadden ondergaan, dubbelblind gerandomiseerd naar het gebruik van 2,5 mg apixaban tweemaal per dag of 30 mg enoxaparine subcutaan tweemaal per dag ter profylaxe van het ontstaan van een trombo-embolische complicatie. Het primaire eindpunt werd gevormd door symptomatische of asymptomatische diepveneuze trombose, niet-lethale longembolie of sterfte door elke oorzaak. De behandelingsduur was 10 tot 14 dagen gevolgd door een bilaterale venografie ter detectie van een asymptomatische diepveneuze trombose. De totale follow-up-duur was 60 dagen. De vergeleken groepen waren op baselineniveau vergelijkbaar. Van de 3195 patiënten werden er 908 geëxlcudeerd, meestal vanwege het niet goed kunnen interpreteren van de venografie. Uiteindelijk ontwikkelden 104 (9,0%) van de 1157 patiënten die apixaban gebruikten een primair eindpunt vergeleken met 100 (8,8%) van de 1130 patiënten die enoxaparine gebruikten. Het relatieve risico was 1,02 (95% BI 0,78 - 1,32). Door de hoge bovengrens van het 95% betrouwbaarheidsinterval voldoen deze gegevens niet aan de van te voren gedefinieerde waarde van non-inferioriteit en kon deze niet worden aangetoond. Als significant beoordeelde bloedingen kwamen bij 0,7% in de apixabangroep voor in vergelijking met 1,4% bij enoxaparine. Dit verschil was niet significant (p=0,053).³ Ook sterfte door elke oorzaak was niet significant verschillend.

In de ADVANCE 2-studie werden 3057 patiënten na electieve knievervanging dubbelblind gerandomiseerd naar enoxaparine 40 mg eenmaal per dag of apixaban 2,5 mg tweemaal per dag met een gebruiksduur van 10 tot 14 dagen die werd gevolgd door een bilaterale venografie. Beide groepen waren bij start van de studie vergelijkbaar. Het primaire eindpunt was gelijk aan dat in de ADVANCE 1-studie en werd bij 147 (15%) van de 976 patiënten in de apixabangroep behaald en bij 243 (24%) van de 997 patiënten in de enoxaparinegroep. Het relatieve risico was 0,62 (95% BI 0,51 - 0,74; p<0,0001), hetgeen voldoet aan de eerder gedefinieerde voorwaarden voor non-inferiority en superiority. Significante bloedingen kwamen niet significant meer voor in een van beide groepen. (4% bij apixaban versus 5% bij enoxaparine; p=0,09).⁴

De ADVANCE 3-studie onderzocht de preventieve werking van apixaban 2,5 mg versus enoxaprine 40 mg op het ontstaan van trombo-embolische complicaties na een electieve heupvervanging. De studieopzet en het primaire eindpunt waren gelijk aan die in de ADVANCE 2-studie. Profylactische behandeling vond gedurende 35 dagen plaats. Van de in totaal 5407 patiënten konden de resultaten van 1949 patiënten uit de apixabangroep en 1917 uit de enoxaparinegroep worden geëvalueerd voor het primaire eindpunt. Het primaire eindpunt werd bij 27 (1,4%) patiënten die apixaban gebruikten behaald versus 74 (3,9%) bij enoxaparine (relatief risico 0,36; 95% BI 0,22 - 0,54; p<0,001). Hiermee kon zowel non-inferiority als superiority worden aangetoond volgens van te voren gespecificeerde voorwaarden. Significante of klinische relevante bloedingen kwamen voor in 129 (4,8%) patiënten bij apixaban versus 134 (5,0%) bij enoxaparine (absolute risicoreductie 0,2%; 95% BI -1,4 - 1,0; p=0,72).⁵

Bijwerkingen

Van de 5924 patiënten die werden behandeld met tweemaal daags 2,5 mg apixaban in de studies kreeg 11% bijwerkingen. De meest voorkomende zijn anemie, hemorragie, kneuzing en misselijkheid. Overdosering kan resulteren in een hoger risico op bloedingen.
Er is geen antidotum beschikbaar om het anticoagulerende effect van apixaban tegen te gaan. Ook is het gebruik van beschikbare producten zoals vers bevroren plasma en protrombineconcentraten niet systematisch geëvalueerd voor de behandeling van bloedingscomplicaties gerelateerd aan apixaban of dergelijke geneesmiddelen. Bij bloedingscomplicaties dient de behandeling stopgezet te worden.^{1 2} Er zijn wel aanwijzingen dat protrombinecomplexconcentraat het effect van factor Xa-remmer op de hoeveelheid trombine en daarmee de bloedverdunnende effecten kan tegengaan.⁶

Interacties

Vanwege een verhoogd bloedingsrisico wordt gelijktijdig gebruik van apixaban met anticoagulantia of bloedplaatjesaggregatieremmers niet aanbevolen.
Apixaban dient als een substraat voor het P-glycoproteïne (P-gp) transportsysteem, dit voorkomt absorptie en/of verhoogt de renale secretie van bepaalde geneesmiddelen. Gelijktijdige behandeling met potente P-gp en CYP3A4-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine en carbamazepine) kan de farmacologische beschikbaarheid met circa 50% verlagen. Gelijktijdige behandeling met potente inhibitoren van P-gp en CYP3A4, zoals azool antimycotica en hiv-proteaseremmers, kunnen de farmacologische beschikbaarheid met een factor 2 verhogen. Apixaban heeft geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine. Er zijn geen voedselinteracties gemeld.¹

Contra-indicaties

Apixaban mag niet worden gebruikt bij mensen die mogelijk overgevoelig zijn voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Het mag niet worden gebruikt bij patiënten die klinisch significante actieve bloedingen hebben of een leveraandoening die gepaard gaat met coagulopathie en een klinisch relevant bloedingsrisico.
Apixaban wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverfalen. Apixaban is niet klinisch onderzocht bij patiënten met verhoogde leverenzymen.
Het gebruik van apixaban wordt afgeraden bij patiënten met een zeer ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <15 ml/min). Bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring (15 - 29 ml/min) kan de plasmaconcentratie van apixaban verhoogd zijn, waardoor de kans op bloedingen toeneemt - voorzichtigheid is dan ook geboden. Bij patiënten met milde of matige nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing nodig.¹

Zwangerschap, lactatie en vruchtbaarheid

Gebruik van apixaban wordt niet aangeraden tijdens zwangerschap aangezien er geen gegevens beschikbaar zijn over het gebruik bij zwangere vrouwen. Studies bij dieren wijzen uit dat bij de vrouwelijke nakomelingen van zwangere ratten die met apixaban waren behandeld, de paring en vruchtbaarheid afnamen, echter wel bij doseringen die niet relevant zijn voor klinische doeleinden. Studies met dieren die direct apixaban kregen toegediend hebben geen effect op de vruchtbaarheid laten zien.¹
Bij gebruik van apixaban kan geen borstvoeding worden gegeven. Uit beschikbare onderzoeksgegevens over dieren blijkt dat apixaban in de melk wordt uitgescheiden. Het is niet bekend of apixaban of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden, Een risico voor pasgeborenen en zuigelingen kan niet worden uitgesloten.¹

Handelspreparaat, dosering en prijs

Apixaban wordt door Bristol-Myers op de markt gebracht onder de naam Eliquis^® in tabletten van 2,5 mg. De vergoedingsstatus en prijs zijn op dit moment nog niet bekend. De prijs zal naar verwachting in de buurt van die van dabigatran en rivaroxaban liggen (ongeveer 1500 euro per jaar per patiënt voor rivaroxaban in vergelijking met 250 euro per jaar per patiënt voor cumarine inclusief controle door trombosedienst).
De aanbevolen dosis is tweemaal daags 2,5 mg. De eerste dosis moet binnen 12 tot 24 uur na de operatie worden ingenomen en doorgebruikt gedurende 32 tot 38 dagen na een heupvervangingsoperatie en 10 tot 14 dagen na een knievervangingsoperatie.
Er is geen dosisaanpassing nodig bij patiënten met milde of matige nier- of leverinsufficiëntie, bij ouderen of bij een afwijkend lichaamsgewicht.¹

Conclusie en plaatsbepaling

De komst van factor Xa-remmers en directe trombineremmers vormt een belangrijke nieuwe stap in de preventie en behandeling van trombo-embolische complicaties. Tot op heden bestond de empirische behandeling uit vitamine K-antagonisten en eventueel laag moleculair gewicht heparinen (LMWH). Het grote nadeel van de vitamine K-antagonisten is de smalle therapeutische breedte, welke nauwkeurige monitoring met bepaling van de protrombinetijd noodzakelijk maakt. Dit is voor de patiënt een belastende, maar ook kostbare interventie. De factor Xa-remmers hebben als groot voordeel dat ze geen monitoring nodig hebben. Een theoretisch nadeel is echter dat er geen antidotum bestaat om de bloedverdunnende effecten te couperen. Aan de hand van de verrichte onderzoeken is echter niet gebleken dat bloedingen vaker voorkwamen in deze groep ten opzichte van behandeling met een LMWH of gepaard gingen met een hogere mortaliteit doordat de bloeding niet gecoupeerd kon worden.

Tot op heden is apixaban alleen geregistreerd als preventie bij orthopedische ingrepen. Meestal bestond de huidige vorm van preventie uit het gebruik van LMWH. Deze hebben als nadeel dat ze subcutaan moeten worden toegediend. Uit de drie beschreven dubbelblind gerandomiseerde studies tussen een LMWH en apixaban is non-inferiority aangetoond van apixaban ten opzichte van enoxaparine. Alleen de eerste studie voldeed net niet aan de eerder vastgestelde voorwaarde voor non-inferiority. Dit lijkt echter het gevolg te zijn van het lage aantal behaalde primaire eindpunten, waardoor het aantal geïncludeerde patiënten te klein is. Een andere oorzaak kan de relatief hoge dosering enoxaparine zijn (alleen in de Advance 1) die werd gebruikt waardoor de effectiviteit zou kunnen toenemen, maar ook het aantal bloedingen.

Importante of klinisch relevante bloedingen komen niet significant meer voor bij apixaban ten opzichte van enoxaparine. Er lijkt zelfs een trend te bestaan van minder bloedingen bij apixaban ten opzichte van enoxaparine.

De uitgevoerde studies zijn methodologisch goed opgezet studies en voldoen aan de huidige eisen van gerandomiseerd onderzoek. Wel moet worden aangetekend dat alle drie de studies zijn verricht door dezelfde onderzoeksgroep welke financiële steun heeft van de fabrikant. Doordat de studies dubbelblind zijn verricht, waarbij ook de effectbeoordelaars geen kennis hadden van de gegeven behandeling, lijkt de eventuele bias door sponsoring zo minimaal mogelijk te zijn.

Net als apixaban is rivaroxaban ook een selectieve factor Xa-remmer die reeds geïndiceerd is bij de preventie van diepveneuze trombose na electieve heup- of knievervanging. Rivaroxaban wordt in tegenstelling tot apixaban eenmaal per dag gedoseerd. Direct vergelijkende onderzoeken tussen beide middelen ontbreken. Rivaroxaban wordt grotendeels renaal geklaard, waardoor bij ernstige nierfunctiestoornissen apixaban in theorie minder kans heeft op toxische accumulatie. De uitgevoerde fase 3-studies van rivaroxaban laten ook geen verschil zien in effectiviteit of de kans op significante bloedingen. Op dit moment zijn verschillende gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd of gaande naar de effectiviteit van apixaban versus vitamine K-antagonisten in de behandeling van diepveneuze trombose of bij de profylactische behandeling bij atriumfibrilleren. Deze resultaten zullen verder moeten worden afgewacht om het gebruik van apixaban binnen deze indicatiegebieden te beoordelen.

In 2010 moest een studie met apixaban stopgezet worden omwille van het verhoogde bloedingsrisico in de apixabangroep.⁷ In deze studie vergeleek men apixaban met placebo bij patiënten met recent acuut coronair syndroom die een of meer bloedplaatjesremmende medicamenten gebruikten, zoals acetylsalicylzuur. Dit illustreert goed het mogelijke verschil tussen een onderzoekspopulatie en de patiënten in de werkelijke praktijk. Wat is de werkzaamheid en vooral de veiligheid van de nieuwe orale anticoagulantia in de realiteit buiten een studiecontext? In de praktijk zijn deze patiënten namelijk meestal ouder en een belangrijk aantal heeft last van nierinsufficiëntie en gebruikt trombocytenaggregatieremmers. Deze bedenkingen stellen vragen bij het gebruik van de nieuwe orale anticoagulantia, waarvoor op dit ogenblik geen antidotum beschikbaar is.

Uit bovenstaande kan worden geconcludeerd dat de factor Xa-remmer apixaban, in een geselecteerde studiepopulatie bestaande uit patiënten met weinig comorbiditeit of gebruik van trombocytenaggregatieremmers, geen verschil in effectiviteit of bloedingsrisico laat zien in de preventie van diepveneuze trombose na heup- of knievervanging ten opzichte van de bestaande therapieën. Langetermijngegevens en studies verricht in een heterogene en representatieve populatie ontbreken. Daarom dient een orale factor Xa-remmer zoals apixaban niet routinematig gebruikt te worden.

Literatuur

1 1B-tekst Eliquis^®.

2 Galanis T, Thomson L. New oral anticoagulants. J Thromb Thrombolysis 2011;31:310-320.

3 Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, Pineo G, Chen D, Portman RJ. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement. N Engl J Med. 2009;361(6):594-604.

4 Lassen MR, Raskob GE et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial. Lancet 2010;375(9717):807-815.

5 Lassen MR, Gallus A et al. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip replacement. N Engl J Med. 2010;363(26): 2487-2498.

6 Levi MM, Eerenberg E, Lowenberg E, Kamphuisen PW. Bleeding in patients using new anticoagulants or antiplatelet agents: risk factors and management. Neth J Med 2010; 68:68-76.

7 Hylek E. Therapeutic potential of oral factor Xa inhibitors. [Editorial] N Engl J Med 2010;363:2559-2561.