Samenvatting

Benigne prostaathyperplasie (BPH) treedt vooral op bij mannen boven de vijftig jaar. Bij mictieklachten kan farmacotherapeutische behandeling met alfa-blokkers of 5-alfa-reductaseremmers noodzakelijk zijn. Silodosine (Silodyx^®) is een nieuwe, selectieve, competitieve alfa-adrenoreceptorantagonist. Het lijkt geen grotere effectiviteit te vertonen dan de reeds bestaande middelen. Gezien de beperkte ervaring met silodosine en het ontbreken van langetermijngegevens, is het alleen een mogelijke keuze wanneer niet wordt uitgekomen met de middelen van eerste keus.

R.W.G. Bruggeman en S.F. Harkes-Idzinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Benign prostatic hyperplasia (BPH) mainly affects men older than 50 years. Urination problems can be treated with alpha-blockers or 5-alpha-reductase inhibitors. Silodosin (Silodyx^®) is a new selective, competitive alpha-adrenoceptor antagonist, but it does not appear to be more effective than existing agents. Given the limited experience with silodosin and the lack of long-term data, it should only be used if first-choice drugs are insufficiently effective.

Pharm Sel 2011;27:66-68.

Inleiding

Benigne prostaathyperplasie (BPH) is een aandoening met een sterk wisselend beloop. De kwaal komt voor bij de ouder wordende man, waarbij de prevalentie sterk toeneemt met de leeftijd; dit is veertig procent bij mannen tussen de zeventig tot tachtig jaar. BPH is een progressieve aandoening, waarbij leeftijd, prostaatspecifiek antigeen (PSA)-spiegel en prostaatvolume een rol spelen bij het verloop van de aandoening.^{1 2} Bij lichte symptomen van benigne prostaathyperplasie is nog geen behandeling noodzakelijk en volstaan algemene adviezen als voldoende drinken en regelmatig uitplassen op gezette tijden. Indien er klachten optreden is farmacotherapie de eerstelijnsbehandeling. Hiervoor zijn middelen als alfa-blokkers en 5-alfa-reductaseremmers beschikbaar. Deze laatste zijn alleen effectief bij prostaten met een volume groter dan 30 tot 40 ml, het effect op de mictieklachten is beperkt en een gunstig effect is pas na twee tot zes maanden behandeling merkbaar. De alfa₁-blokkers geven een snelle symptoomverlichting ongeacht het volume van de prostaat. Silodosine (Silodyx^®) is een nieuwe selectieve competitieve alfa-adrenoceptorantagonist.^3 4 5

Farmacologie

Dynamiek

Het werkingsmechanisme van silodosine is een competitieve alfa₁-receptorblokkade. Hierdoor ontspant het gladde spierweefsel van de blaashals en urethra zich en bij prostaathyperplasie verandert de spiertonus van de prostaat. Daardoor verbeteren de mictiesymptomen.⁶

Kinetiek

Na orale toediening van silodosine worden piekplasmaconcentraties (C_max) binnen 2,5 uur bereikt en, wanneer silodosine wordt ingenomen met voedsel, na 3,5 uur. Ongeveer 97% van silodosine wordt aan plasma-eiwitten gebonden. Silodosine ondergaat metabolisering door glucuronidatie door UGT2B7, alcohol en aldehyde dehydrogenase en CYP3A4. Hierbij ontstaat onder andere de actieve metaboliet silodosine-glucuronide. De halfwaardetijd bij steady state na orale toediening van silodosine is ongeveer 11 uur en 18 uur voor de actieve metaboliet. Silodosine wordt voor ongeveer 34% met de urine uitgescheiden en voor 55% met de feces, voornamelijk als metaboliet.⁶

Klinische studies

In een gepoolde analyse van twee fase 3-studies is silodosine vergeleken met placebo. Mannen van vijftig jaar en ouder met een International Prostate Symptom Score (IPSS) >13, een minimum uitgescheiden volume van 125 ml en een maximale flow rate (Q_max) van 4 tot 15 ml/s (15 ml/s of groter is normaal) werden geïncludeerd. IPPS is een beoordeling van de symptomen van de patiënt, zoals de blaas niet kunnen legen, vaker aandrang voelen om te urineren of moeite moeten doen om te urineren. De patiënten beoordeelden zelf de ernst van hun symptomen. De score loopt van 0 tot 35 waarbij vanaf 8 punten milde en vanaf 20 punten ernstige mictieklachten zijn. Het primaire eindpunt van de studie was verlaging van de IPSS. Secundaire eindpunten waren uitgescheiden volume en Q_max. Er werden respectievelijk 457 en 466 patiënten opgenomen in de studie en patiënten ontvingen gedurende twaalf weken respectievelijk silodosine 8 mg eenmaal daags of placebo. Na vier dagen behandeling was de verbetering van de IPSS significant groter in de gepoolde silodosinegroep (-4,2 [5,26]) dan in de gepoolde placebogroep (-2,3 [4,37]; p<0,001). Na twaalf weken was de verbetering van de IPSS eveneens significant groter in de gepoolde silodosinegroep -6,4 [6,63] dan in de gepoolde placebogroep (-3,5 [5,84]; p<0,001). De Q_max verbeterde na 2 tot 6 uur na de eerste dosis in de silodosinegroep 2,8 [3,44] ml/s versus 1,5 [3,76] ml/s in de placebogroep (p<0,001). Na twaalf weken was de verbetering van Q_max in de gepoolde silodosinegroep 2,6 [4,43] ml/s versus 1,5 [4,36] ml/s in de placebogroep (p<0,001).⁷

De effectiviteit van de alfa₁-receptorantagonisten silodosine, doxazosine, terazosine en alfuzosine is met elkaar vergeleken met behulp van alfa-adrenoceptoragonist geïnduceerde contracties van ureters in muis en hamster. In muisureters werd de remming van silodosine, doxazosine, terazosine en alfuzosine van norepinefrine-geïnduceerde uretercontractie gemeten. De respons van de norepinefrine-geïnduceerde contractie werd uitgedrukt als percentage van de maximale norepinephrinerespons. De volgorde van potentie (pKB-waarde) was silodosine (9,47 ± 0,16) > doxazosine (8,62 ± 0,15) > terazosine (8,39 ± 0,16) > alfuzosine (8,03 ± 0,12).

In hamsterureters werd de remming van silodosine, doxazosine, terazosine en alfuzosine op phenylefrine-geïnduceerde uretercontractie gemeten. De volgorde van potentie (pKB-waarde) was silodosine (10,09 ± 0,13) > doxazosine (8,22 ± 0,16) > terazosine (7,75 ± 0,15) > alfuzosine (7,70 ± 0,10). Silodosine vertoonde een groter effect dan doxazosine, terazosine en alfuzosine in deze studie.⁸

In een gerandomiseerde cross-over studie is de effectiviteit van silodosine vergeleken met tamsulosine. Er werden mannen van vijftig jaar en ouder met een IPSS ‰¥8, een prostaatvolume van ‰¥20 ml een minimum uitgescheiden volume van 100 ml en een Q_max van minder dan 15 mL/s geïncludeerd. Van de patiënten kregen er 46 tweemaal daags silodosine 4 mg gedurende vier weken gevolgd door vier weken tamsulosine 0,2 mg eenmaal daags. De andere 51 patiënten kregen tamsulosine 0,2 mg eenmaal daags gedurende vier weken, gevolgd door vier weken tweemaal daags silodosine 4 mg. In de loop van de eerste vier weken verbeterde zowel silodosine als tamsulosine de IPSS. Na cross-over werd alleen een significante verbetering gezien bij patiënten die silodosine ontvingen. Bijwerkingen traden vaker op bij silodosinegroep (16,5%) dan bij de tamsulosinegroep (2,1%).⁹

In een multicenter, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie is het effect van silodosine met tamsulosine vergeleken. Er werden 955 patiënten opgenomen in de studie. De leeftijd van de mannen was vijftig jaar en ouder en allen hadden een klinische diagnose voor BPH met een IPSS van ‰¥13 en een Q_max van 4 tot 15 ml/s of minder en een minimum uitgescheiden volume van 125 ml. Alle patiënten hadden een wash-out fase van veertien dagen gevolgd door een run-in periode van vier weken met placebo. Vervolgens kregen 381 patiënten silodosine 8 mg, 384 patiënten kregen tamsulosine 0,4 mg en 190 patiënten ontvingen placebo eenmaal daags gedurende twaalf weken. Het primaire eindpunt van de studie was verlaging van de IPSS. Secundaire eindpunten waren uitgescheiden volume, Q_max en kwaliteit van leven. Treatment responders waren gedefinieerd als 25% verlaging van IPSS en 30% verhoging van Q_max ten opzichte van het beginpunt. Na twaalf weken had 66,8% van de silodosinegroep en 65,4% van de tamsulosinegroep een verlaging van 25% van IPSS vergeleken met 50,8% bij de placebogroep. De vermindering van IPSS van silodosine en tamsulosine ten opzichte van placebo was significant (p<0,001), terwijl er tussen silodosine en tamsulosine geen significant verschil in IPSS werd gevonden. Er werd geen significant verschil in Q_max gevonden. Respectievelijk 46,6% van de silodosine-, 46,5% van de tamsulosine- en 40,5% van de placebogroep had een verschil van 30% of meer in Q_max. Er was geen verschil in kwaliteit van leven tussen silodosine en tamsulosine; beide waren beter dan placebo. Het percentage bijwerkingen was 34,9% bij silodosine, 28,9% bij tamsulosine en 24,2% bij placebo, waarbij vooral ejaculatiestoornissen significant meer optraden bij silodosine dan bij tamsulosine en placebo, respectievelijk 14,2, 2,1 en 1,1%.¹⁰

Bijwerkingen

De bijwerkingen van silodosine zijn: zeer vaak (>10%): retrograde ejaculatie en anejaculatie; vaak (1 tot 10%): duizeligheid, orthostatische hypotensie, verstopte neus en diarree; soms (<1%): verminderde libido, erectiele disfunctie, misselijkheid en droge mond. Verder zijn nog gemeld syncope en intraoperatief floppy iris syndroom.⁶

Interacties

Silodosine is een substraat van cytochroom CYP3A4. Remmers van CYP3A4 zoals itraconazol, ketoconazol, HIV-proteaseremmers, claritromycine, en diltiazem verhogen de plasmaconcentraties van silodosine. Inductoren van CYP3A4 zoals rifampicine, fenytoïne, fenobarbital, carbamazepine en sint-janskruid kunnen de concentratie van silodosine verlagen. Daarnaast is silodosine een substraat voor P-gp. Remmers van P-gp zoals ciclosporine, kinidine en verapamil verhogen de plasmawaarden van silodosine.⁶

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen, ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) en matige of ernstige leverfunctiestoornis zijn contra-indicaties voor het gebruik van silodosine. Vóór en regelmatig tijdens de behandeling met silodosine moet prostaatkanker worden uitgesloten.⁶

Zwangerschap en lactatie

Silodosine is alleen geïndiceerd voor mannen.⁶

Voorlichting aan de patiënt

De capsule moet eenmaal daags met voedsel worden ingenomen, bij voorkeur elke dag op hetzelfde tijdstip. De capsule in zijn geheel inslikken, bij voorkeur met een glas water.⁶

Handelspreparaat, dosering en prijs

Silodosine wordt door Recordati Ireland Ltd op de markt gebracht onder de naam Silodyx^®.

De capsules bevatten respectievelijk 4 mg of 8 mg silodosine. De hulpstoffen zijn maïszetmeel, mannitol (E421), magnesiumstearaat, natrium laurylsulfaat, gelatine, titanium dioxide (E171) en ijzeroxide (E172). De dosering van Silodyx^® is 8 mg eenmaal per dag. Bij matige tot ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 30 tot 50 ml/min) is de startdosering 4 mg per dag. Zo nodig na één week verhogen tot 8 mg per dag.

De apotheekinkoopprijs (AIP) van Silodyx^® per 30 stuks voor respectievelijk 4 mg en 8 mg capsules is 13,33 euro (Z-Index taxe, geraadpleegd juli 2011).

Conclusie en plaatsbepaling

In klinische studies geeft silodosine een verbetering van International Prostate Symptom Score (IPSS) uitgescheiden volume, maximale flow rate (Q_max) en kwaliteit van leven. In de dierstudie lijkt silodosine (Silodyx^®) een sterker effect te vertonen in vergelijking met doxazosine, terazosine en alfuzosine. In de multicenter dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie van silodosine in vergelijking met tamsulosine, werd geen significant verschil in IPSS, Q_max en kwaliteit van leven gevonden. Silodosine lijkt niet effectiever te zijn dan tamsulosine, maar geeft wel vaker bijwerkingen, in het bijzonder ejaculatiestoornissen. Langetermijnstudies ontbreken vooralsnog. Gezien de beperkte ervaring met silodosine en het ontbreken van gegevens over de lange termijn, is silodosine alleen een mogelijke keuze wanneer niet wordt uitgekomen met tamsulosine en alfuzosine, de middelen van eerste keus bij benigne prostaathyperplasie.

Literatuur

1            Emberton et al. Benign prostatic hyperplasia; a progressive disease of aging men. Urology 2003;61:267-273.

2            NHG-standaard Bemoeilijkte mictie bij oudere mannen, geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, juli 2011.

3            Holtkamp F, Wal J van der. Dutasteride, een straaltje hoop? Pharm Sel 2003 2003;19(12):68-70.

4            College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2011. www.fk.cvz.nl, geraadpleegd juli 2011.

5            Yoshida et al. Safety and efficacy of silodosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia. Clin Interv Aging 2011;6:161-172.

6            1B-tekst Silodyx^®. www.cbg-meb.nl, geraadpleegd juli 2011.

7            Marks LS, Gittelman MC, Hill LA et al. Rapid efficacy of the highly selective a1A-adrenoceptor antagonist silodosin in men with signs and symptoms of benign prostatic hyperplasia: Pooled results of 2 phase 3 studies. J Urol 2009;181:2634-2640.

8            Kobayashi S et al. Effects of four different alpha1-adrenoceptor antagonists on alpha-adrenoceptor agonist-induced contractions in isolated mouse and hamster ureters. J Smooth Muscle Res 2009;45(4):187-195.

9            Miyakita H et al. Short-term effects of crossover treatment with silodosin and tamsulosin hydrochloride for lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia. Int J Urol 2010;17:869-875.

10            Chapple CR et al. European Silodosin Study Group. Silodosin therapy for lower urinary tract symptoms in men with suspected benign prostatic hyperplasia: Results of an international, randomized, double-blind, placebo- and active-controlled clinical trial performed in Europe. Eur Urol 2011;59:342-352.