Samenvatting

Baclofen (Lioresal^®) is een gamma-aminoboterzuur (GABA)-receptoragonist dat wordt toegepast bij spierspasmen. Omdat men vermoedt dat door activatie van GABA en verlaging van de glutaminezuuractiviteit de hunkering naar alcohol afneemt, zijn in de afgelopen jaren enkele placebo-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van baclofen bij alcoholafhankelijkheid. Hieruit blijkt baclofen niet eenduidig effectief. Wel zijn er duidelijke aanwijzingen dat GABA-agonisten de drang naar alcohol kunnen verminderen. Mede omdat het goed verdragen wordt, is het de moeite waard baclofen in te zetten wanneer conventionele therapie niet effectief is. Wel moet rekening worden gehouden met zeer uiteenlopende resultaten.

Pharma Selecta 2011 (september) nr 13

L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Baclofen (Lioresal^®) is a gamma-aminobutyric acid (GABA) receptor agonist used to treat spasticity. Because it is thought that GABA activation and reducing glutamate activity might decrease the craving for alcohol, in recent years placebo-controlled studies have investigated the effect of baclofen on alcohol dependence, but results have not proven unequivocal. However, there are clear indications that GABA agonists can diminish the craving for alcohol. As the drug is well tolerated, it might be worthwhile to use baclofen when conventional treatment is not effective, bearing in mind that the results of treatment are highly divergent.

Pharm Sel 2011;27:72-74.

Inleiding

Alcohol prikkelt het mesocorticolimbisch systeem door agonisme van de gamma-aminoboterzuur (GABA)-receptor en inhibitie van de N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptor. Activatie van de GABA-receptor zorgt daarnaast voor sedatie en anxiolyse. Het effect van de neurotransmitter glutamaat, die op de NMDA-receptor aangrijpt, wordt onderdrukt door alcohol. Glutamaat is een belangrijke factor in het ontstaan van hunkering bij alcoholafhankelijkheid. Ook speelt activatie van opoïd- en serotoninereceptoren een rol bij inname van alcohol. Dit veroorzaakt roes, euforie en pijnstilling. Al deze mechanismen zorgen voor onthoudingsverschijnselen bij het staken van alcohol bij gewenning. De behandeling van alcoholafhankelijkheid verloopt in twee fasen: de acute alcoholontwenning met benzodiazepinen en het voorkomen van opnieuw gebruik. De medicamenteuze therapie om het opnieuw gebruiken van alcohol tegen te gaan bestaat uit disulfiram, acamprosaat en naltrexon. Disulfiram (Antabus^®, Refusal^®) zorgt ervoor dat wanneer alcohol wordt geconsumeerd, dermate onaangename verschijnselen ontstaan dat het gebruik van alcohol afschrikwekkend wordt. Binnen vijf tot vijftien minuten na gebruik treden rood gelaat, bonzende hoofdpijn, dyspneu, misselijkheid, braken, dorst, sterke transpiratie, bloeddrukdaling of precordiale pijnen op. Dit komt doordat disulfiram de afbraak van aceetaldehyde remt, een afbraakproduct van alcohol. Deze verschijnselen ontstaan door ophoping van aceetaldehyde. Het vermindert daarmee de alcoholinname maar heeft geen effect op blijvende onthouding. De structuur van acamprosaat (Campral^®) lijkt op GABA. Men vermoedt dat het de hunkering naar alcohol vermindert. Er zijn aanwijzingen dat acamprosaat aanleiding kan geven tot bijwerkingen van suïcidale aard. Naltrexon (Nalorex^®) bindt aan opioïdreceptoren, waardoor de euforie na inname van alcohol uitblijft.¹

Baclofen (Lioresal^®) is een GABA-receptoragonist; het wordt toegepast bij spierspasmen. Omdat men vermoedt dat door activatie van GABA en verlaging van de glutaminezuuractiviteit de hunkering naar alcohol vermindert, zijn in de afgelopen jaren  enkele placebo-gecontroleerde onderzoeken uitgevoerd naar de werkzaamheid van baclofen bij alcoholafhankelijkheid. Ook is topiramaat (Topamax^®) onderzocht bij alcoholafhankelijkheid. Topiramaat versterkt ook de activiteit van GABA en antagoneert in geringe mate de glutamaatactiviteit. Beide middelen zijn niet geregistreerd voor deze indicatie. In dit artikel zal de effectiviteit van baclofen bij alcoholafhankelijkheid worden beoordeeld.

Klinisch onderzoek

De effectiviteit van baclofen is vergeleken met placebo in drie gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Zij voldeden aan de zogenaamde DSM-IV-diagnose alcoholafhankelijkheid: meer dan twee dagen met overmatige alcoholconsumptie per week gedurende een periode van minimaal vier weken. De primaire eindpunten waren voor de onderzoeken niet hetzelfde: duur van onthouding óf het aantal dagen met overmatige alcoholconsumptie. Ook met een andere GABA-agonist, topiramaat, is een onderzoek uitgevoerd naar het effect op de algehele klinische gesteldheid en naar hunkering naar alcohol.

In 2011 is in het tijdschrift Alcoholism, Clinical and Experimental Research een studie gepubliceerd, uitgevoerd in de Verenigde Staten onder tachtig patiënten met alcoholafhankelijkheid.² Het betrof een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek waarin baclofen is vergeleken met placebo. Voor deelname werden patiënten geworven door middel van een advertentie in de krant en op de radio. De patiënten voldeden aan de diagnose alcoholafhankelijkheid DSM-IV, hadden geen ernstige comorbiditeit en gebruikten geen psychofarmaca, met uitzondering van stabiele doseringen antidepressiva. Alle patiënten kregen gedurende de studieperiode acht therapeutische sessies om de oorzaak van het alcoholgebruik te achterhalen en verder gebruik tegen te gaan. De patiënten ontvingen baclofen driemaal daags 10 mg of placebo gedurende twaalf weken. Het primaire eindpunt was het aantal dagen van overmatige alcoholconsumptie. Een van de secundaire eindpunten was de duur van onthouding. In een dagboek werden de alcoholinname en de bijwerkingen bijgehouden en er werd bij ieder bezoek een ademtest afgenomen. Van de deelnemers voltooide 76% de studie. Er was geen verschil in het aantal dagen van overmatige alcoholconsumptie tussen de twee groepen te zien. In de baclofengroep was het percentage dagen van overmatige alcoholinname 25,9 (±23,2%) en in de placebogroep 25,5 (±23,5%) (p=0,56). Ook het percentage dagen dat geen alcohol werd gedronken was niet significant verschillend in beide groepen: 49,9 (±27,9%) in de baclofengroep en 50,6 (±25,9%) in de placebogroep (p=0,50). Therapietrouw was vergelijkbaar in de twee groepen en de bijwerkingen waren mild.

In 2007 is in The Lancet een studie gepubliceerd, uitgevoerd onder 84 patiënten met alcoholafhankelijkheid en levercirrose.³ Patiënten waren bekend bij de afdeling interne geneeskunde in een ziekenhuis in Italië. In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek werd baclofen driemaal daags 10 mg vergeleken met placebo gedurende twaalf weken. Patiënten voldeden aan de diagnose alcoholafhankelijkheid DSM-IV met een inname van 21 (mannen) of 14 (vrouwen) of meer drankjes (12 gram alcohol per drankje) per week. Patiënten werden wekelijks en na een maand tweewekelijks gevraagd naar hun alcoholconsumptie, de drang naar alcohol en de bijwerkingen. De alcoholconsumptie werd bevestigd met een urine- en/of bloedtest; alcoholonthouding door een familielid. Een pill count werd uitgevoerd om de therapietrouw te beoordelen. Het primaire eindpunt was de onthoudingsduur en de volledige onthouding gedurende de studieperiode. Secundair eindpunt was het verschil in drang naar alcoholinname tussen de verschillende groepen. In de baclofengroep was het percentage geheelonthouders gedurende de gehele studieperiode significant groter dan in de placebogroep, respectievelijk 71 versus 29% (95% BI 2,4-16,1; p=0,001). Ook de onthoudingsduur was langer in de baclofengroep dan in de placebogroep: respectievelijk 63 versus 31 dagen (p=0,001). De drang naar alcohol was significant minder in de baclofengroep dan in de placebogroep.

In 2002 werd in het tijdschrift Alcohol and Alcoholism, door dezelfde onderzoekers als van het onderzoek gepubliceerd in The Lancet³, een studie gepubliceerd onder 39 patiënten met alcoholafhankelijkheid.⁴ Gedurende vier weken werd baclofen vergeleken met placebo. Patiënten voldeden aan de diagnose DSM-IV en hadden geen ernstige comorbiditeit. In de baclofengroep was het percentage geheelonthouders gedurende de gehele studieperiode significant groter dan in de placogroep, respectievelijk 70 versus 29% (95% BI 1,97-23,63; p=0,001).

In 2008 is in Archives of Internal Medicine een studie gepubliceerd, uitgevoerd in de Verenigde Staten, naar het effect van topiramaat bij alcoholafhankelijkheid.⁵ In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde onderzoek werd topiramaat 300 mg per dag vergeleken met placebo gedurende 14 weken onder 371 patiënten. Voor deelname werden patiënten geworven door middel van een advertentie in de krant en op de radio. Zij voldeden aan de diagnose alcoholafhankelijkheid DSM-IV met een inname van 35 (mannen) of 28 (vrouwen) of meer drankjes (14,8 ml pure alcohol per drankje) per week. Patiënten gebruikten geen drugs en benzodiazepinen, leden niet aan een depressie of andere verslavingen dan alcohol, nicotine of cafeïne. Het primaire eindpunt was de algehele klinische verbetering en vermindering van de obsessieve en compulsieve gedachten over alcoholgebruik volgens de Obsessive compulsive drinking scale (OCDS). Na veertien weken was in de topiramaatgroep sprake van betere leverenzymwaarden, BMI en cholesterolwaarden en er was een significant verschil in OCDS-score te zien ten gunste van de topiramaatgroep.

Bijwerkingen, interacties en contra-indicaties

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (>10%) van baclofen zijn sedatie, slaperigheid en misselijkheid.

Bij gelijktijdige therapie met antihypertensiva moet men ermee rekening houden dat ook baclofen de bloeddruk kan doen dalen. Gelijktijdig gebruik van alcohol, tricyclische antidepressiva en centraal depressieve stoffen, kan de centrale bijwerkingen versterken. Voorzichtigheid is geboden bij psychische stoornissen, schizofrenie, depressie, manie, verwarde toestand en de ziekte van Parkinson, omdat exacerbaties van deze aandoeningen kunnen optreden. Voorzichtigheid is geboden bij ulcus ventriculi, ulcus duodeni, cerebrovasculaire ziekten, respiratoire insufficiëntie, nierinsufficiëntie, respiratoire en hepatische insufficiëntie. Leverenzymen en glucosewaarden moeten regelmatig worden gecontroleerd bij leverziekten en diabetes. Door verlaging van de drempel voor convulsies kunnen bij epilepsie insulten optreden.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Conclusie

Afgelopen decennium is een drietal onderzoeken gedaan naar de werking van baclofen bij patiënten met alcoholafhankelijkheid. Alle studies zijn dubbelblind en placebo-gecontroleerd uitgevoerd. De lengte en omvang verschilde nauwelijks: de studies werden uitgevoerd in redelijk kleine populaties en waren niet lang van duur, vier of twaalf weken. De comorbiditeit was wel verschillend. In één studie waren patiënten geselecteerd op levercirrose en ook was de werving van de deelnemers divers: of door middel van advertenties in de media of via de kliniek waar zij bekend waren vanwege alcoholafhankelijkheid. De onderzoekers excludeerden andere verslavingen dan nicotine of cafeïne of het gebruik van psychofarmaca. De vraag is of de deelnemers overeenkomen met de patiënten in de praktijk.

Er zijn opmerkelijk uiteenlopende resultaten gevonden. In de twee studies - uitgevoerd in Italië door dezelfde onderzoeksgroep -   werden in de baclofengroep zeer gunstige resultaten gezien ten opzichte van de placebogroep: een twee- tot driemaal hoger percentage geheelonthouders. In de andere studie - uitgevoerd in de Verenigde Staten - werden deze resultaten niet bevestigd: er werd in het geheel geen verschil tussen de placebo- en baclofengroep gezien. Een andere GABA-receptoragonist, topiramaat, gaf een significante verbetering van de algehele klinische gesteldheid en een vermindering van obsessieve en compulsieve gedachten over alcohol. Hier werd niet naar geheelonthouding gekeken. Baclofen werd in alle studies goed verdragen. Het middel blijkt in de verschillende studies niet eenduidig effectief bij alcoholafhankelijkheid. Wel zijn er duidelijke aanwijzingen dat GABA-agonisten de hunkering naar alcohol verminderen. Mede omdat het goed verdragen wordt, is het de moeite waard baclofen in te zetten wanneer conventionele therapie niet effectief is. Wel moet rekening worden gehouden met zeer uiteenlopende resultaten.

Literatuur

1            Informatorium Medicamentorium op www.kennisbank.nl, geraadpleegd juli 2011.

2            Garbutt JC et al. Efficacy and safety of baclofen for alcohol dependence: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 2010(Nov);34(11):1849-1857.

3            Addolorato G et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007(Dec)8;370(9603):1915-1922.

4            Addolorato G et al. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary double-blind randomized controlled study. Alcohol Alcohol 2002(Sep-Oct);37(5):504.

5            Johnson BA et al. Improvement of physical health and quality of life of alcohol-dependent individuals with topiramate treatment: US multisite randomized controlled trial. Arch Intern Med 2008(Jun)9;168(11):1188-1199.