Samenvatting

Bij schizofrenie wordt naast niet-medicamenteuze therapie veelal gestart met een eerste generatie antipsychoticum (FGA) of met een antipsychoticum uit de tweede generatie (SGA). SGA zijn ook aangetoond effectief in de acuut manische fase en als onderhoudsbehandeling (stemmingsstabilisator) in de behandeling van bipolaire stoornis. De besproken onderzoeken tonen aan dat asenapine (Sycrest^®) in een dosering van 5 mg tweemaal daags effectief is in de acute fase van schizofrenie. Ook in de langeretermijnstudie bleek asenapine de tijd tot een terugval, of dreigende terugval significant te verlengen. Daarnaast werd ook aangetoond dat asenapine niet inferieur is aan olanzapine in de behandeling van bipolaire stoornis, zowel op de korte termijn als op de langere termijn. Waarschijnlijk zal asenapine, door de gebleken effectiviteit, het relatief gunstige bijwerkingenprofiel en de unieke sublinguale toediening, prima passen tussen de reeds langer geregistreerde SGA€™s. Er is echter meer onderzoek nodig om asenapine ook te kunnen vergelijken met de overige, veelal oudere SGA€™s. Bovendien zou het interessant zijn om na te gaan of asenapine ook stand houdt in een populatie die meer lijkt op de dagelijkse klinische praktijk.

Pharma Selecta 2011 (oktober) nr 15

H.T. Ensing en M.K. Idskes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Besides non-medical treatments, schizophrenia is often treated with first-generation or second-generation antipsychotics. Second-generation antipsychotics have proven effective in the acute manic phase and as maintenance therapy (mood stabilizer) in the treatment of bipolar disorders. Asenpine (Sycrest^®) at a dose of 5 mg twice daily is effective in the acute phase of schizophrenia. In longer-term studies, asenpine significantly prolongs the time to relapse or threatened relapse. Moreover, asenpine is not inferior to olanzapine in the treatment of bipolar disorders, both in the short and longer term. Given its efficacy, relatively favourable side-effect profile, and unique sublingual route of administration, asenpine can potentially be added to the list of existing second-generation antipsychotics. However, more studies are needed to compare asenpine with other, often older, second-generation antipsychotics. It would also be interesting to know whether asenpine is also effective in patients that are more similar to those seen in clinical practice.

Pharm Sel 2011;27:82-88.

Inleiding

Geschiedenis

Emil Kraepelin heeft in 1883 een aanzet gegeven om uit de honderden bekende psychiatrische aandoeningen een nieuw systeem van psychiatrische diagnostiek te creëren. Wat daarvoor bijvoorbeeld simpelweg werd aangeduid als psychose werd door hem ingedeeld in manisch-depressieve stoornissen (nu bipolaire stoornis) en dementia prea-cox. Het was echter zijn tijdgenoot en pupil Eugen Bleuler die in 1908 voor het eerst de term schizofrenie gebruikte in plaats van dementia preacox. Hoewel hij hiermee niet direct kritiek wilde leveren op Kraepelin, waren er toch duidelijke verschillen in hun opvattingen met betrekking tot het ziektebeeld. Bleuler stelde namelijk dat schizofrenie niet altijd leidt tot een eindtoestand van dementie en dat de aandoening zich bovendien niet altijd vroeg in het leven van de patiënt uit. Hij pleitte voor het onderverdelen in subgroepen en stelde dat er geen algemene prognose voor schizofrenie bestaat. De term schizofrenie / met als vertaling gespleten persoonlijkheid / is de oorzaak van de vele misverstanden die er heersen rondom het ziektebeeld. De gespletenheid bij schizofrenie uit zich niet in een meervoudige persoonlijkheid, maar in een ernstige afname in de samenhang tussen het denken, de waarneming en gedachten en tussen de gedachten en emoties. Toch blijkt het pionierswerk van Kraepelin van grote waarde. Hij was een uitstekend observator en scherp analyticus en goed in staat om een synthese te maken van de klinische verschijnselen die in de loop van de negentiende eeuw vooral in Duitsland waren beschreven. De criteria die door hem werden opgesteld leven voort in de DSM-IV en de ICD-10.^{1 2 3}

Schizofrenie

Schizofrenie is een relatief veel voorkomende, complexe en veelal chronische psychiatrische aandoening. Het is een heterogeen syndroom waarbij ongeorganiseerde en bizarre gedachten, wanen, hallucinaties, ongepaste emoties en verstoord psychosociaal functioneren een rol spelen. De prevalentie in Amerika / als de diagnostische criteria strikt gevolgd worden / is 0,6 tot 1,9 procent. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose schizofrenie wordt gesteld ligt op 18 jaar voor mannen en 25 jaar voor vrouwen. Het komt weinig voor tijdens de jeugd, adolescentie of op latere leeftijd. Alhoewel de exacte etiologie niet bekend is, heeft onderzoek wel verschillende abnormale hersenstructuren en -functies aangetoond.⁴

Bipolaire stoornis

Bipolaire stoornis is de meest voorkomende, ernstige chronische psychiatrische stoornis. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door het cyclische karakter van de stoornis waarbij terugkerende fluctuaties in stemming, energie en gedrag naar alle extremen kunnen uitslaan. De stoornis is onder te verdelen in type 1: minimaal één manische of gemengde episode, waarbij soms ook hypomane of depressieve perioden; en type 2: minimaal één episode van hypomanie en minimaal één depressieve episode zonder manische of gemengde episode. De overall prevalentie in Amerika is 0,9 tot 2,1 procent. Bipolaire stoornis komt in gelijke mate bij mannen als vrouwen voor. Vrouwen vertonen echter vaker symptomen van depressie, mannen vaker van manie. De stoornis komt meer voor bij mensen in sociaal hogere klassen en begint meestal bij tieners, twintigers of dertigers. Analoog aan schizofrenie is ook bij bipolaire stoornis de etiologie niet opgehelderd, al wordt er gedacht dat de oorsprong genetisch complex kan zijn, waarbij ook omgevingsfactoren van invloed zijn.⁵

Behandeling

De behandeling van psychiatrische stoornissen / vooral de stemmingsstoornissen / blijft buitengewoon uitdagend, ondanks een breed en aangetoond werkzaam farmacotherapeutisch arsenaal. Nog vaak wordt de aandoening niet gediagnosticeerd en wordt de diagnose wél gesteld, dan is vaak de behandelduur of -dosering inadequaat. Bovendien is de therapietrouw veelal onder de maat.⁶ Kortom, de behandeling is vaak een zoektocht naar dát specifieke middel dat voldoende werkzaam is, zo min mogelijk bijwerkingen heeft en waar de patiënt voldoende vertrouwen in heeft om zich te houden aan het voorgestelde doseerregime.⁷

In het geval van schizofrenie wordt, naast niet-medicamenteuze therapie, veelal gestart met een eerstegeneratie / ook wel klassiek of typisch / antipsychoticum (first generation antipsychotics, FGA) óf een tweedegeneratie / ook wel atypisch / antipsychoticum (second generation antipsychotics, SGA). De SGA differentiëren zich vooral van de FGA op basis van het niet-lineaire verband tussen dopamine(D)2-receptorblokkade en klinische potentie. Bovendien blokkeren zij ook serotonine(5-HT)2A-receptoren. SGA zijn ook aangetoond effectief in de acuut manische fase en als onderhoudsbehandeling (stemmingsstabilisator) in de behandeling van bipolaire stoornis.⁸

Bijwerkingen

Naast de positieve resultaten die behaald kunnen worden als patiënten goed ingesteld raken, zijn beide groepen antipsychotica vooral berucht om hun bijwerkingenprofiel.

De bijwerkingen van FGA zijn inherent aan hun werkingsmechanisme: D2-receptorblokkade. Dit resulteert in tardieve dyskinesie (TD) en allerhande extrapiramidale stoornissen, zoals dystonie, parkinsonisme en acathisie.

Aangezien de groep van SGA heterogeen is, verschillen de afzonderlijke preparaten ook in hun bijwerkingen. Over het algemeen echter hebben de SGA een lager risico op TD en worden ze beter verdragen dan de FGA. Metabole bijwerkingen, zoals de kans op metabool syndroom door gewichtstoename, hyperlipidemie en ontwikkeling van diabetes, zijn daarentegen voor de SGA een grote zorg. Bovendien geeft clozapine, dat buitengewoon effectief is in therapieresistente patiënten, een kans van 1% op agranulocytose. Daarnaast zijn de SGA minder goed onderzocht bij zwangere vrouwen dan de FGA.⁸

Hierna volgt een overzicht van de verschillende studies die uitgevoerd zijn met het nieuwe SGA asenapine (Sycrest^®). Hierbij wordt gekeken naar de effectiviteit bij bipolaire stoornis en schizofrenie. Alvorens een plaatsbepaling gemaakt wordt, zal het bijwerkingenprofiel nader bekeken worden.

Farmacologie

Dynamiek

Het precieze werkingsmechanisme van asenapine is niet bekend. Gedacht wordt dat 5-HT2A- en D2-receptorantagonisme het antipsychotische effect teweegbrengt. De bindingsactiviteit voor de 5-HT2A-receptor is overigens hoger dan voor de D2-receptor. Activiteit op andere receptoren, zoals bijvoorbeeld 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT2C-, 5-HT6-, 5-HT7-, D3-, en alfa-2-adrenerge receptoren, kan eveneens bijdragen aan de klinische effecten van asenapine. Onderzoek geeft aan dat de 5 mg-tabletten resulteren in ongeveer 75% D2-receptor bezetting.

Een belangrijk verschil tussen asenapine en andere SGA (exclusief risperidon en aripiprazol) is de lage antagonistische activiteit voor de muscarinereceptor. Dit kan bijdragen aan minder cognitief schadelijke effecten, maar geeft een grotere kans op gewichtstoename.^{6 9}

Kinetiek

Tabletten die asenapine bevatten zijn snel oplosbaar in speeksel (ongeveer tien seconden) en de absorptie vindt voornamelijk via de orale mucosa plaats. Deze sublinguale toediening zorgt voor een snelle opname waarbij de maximale plasmaconcentratie binnen 0,5 tot 1,5 uur bereikt wordt. De absolute biologische beschikbaarheid van asenapine voor sublinguaal gebruik bij 5 mg is ongeveer 35% en na inslikken <2% (dit laatste in verband met hoog first-pass metabolisme). Het drinken van water binnen tien minuten na toediening reduceert mogelijk de blootstelling aan asenapine, aangezien onderzoek een daling van 19% aantoonde na inname van water twee minuten na toediening. Asenapine wordt snel gedistribueerd en heeft een groot distributievolume van 20-25 L/kg en wordt in hoge mate gebonden (95%) aan plasma-eiwitten, waaronder albumine en alfa-1-zuurglycoproteïne. De gemiddelde terminale halfwaardetijd is ongeveer 24 uur met een klaring na intraveneuze toediening van 52 L/uur. Het metabolisme vindt primair plaats via directe glucuronidering door UGT1A4 en oxidatieve metabolisering door cytochroom P450 (voornamelijk CYP1A2). Er zijn 38 metabolieten gevonden, waarvan er geen hoogwerkzaam is. Deze metabolieten worden voornamelijk teruggevonden in de urine (ongeveer 50%) en feces (ongeveer 40%), waarbij slechts een kleine hoeveelheid als onveranderde verbinding werd uitgescheiden in de feces (5 - 16%). Een tweevoudige verhoging van de dosering resulteert in een minder dan lineaire (1,7 keer) toename van zowel de mate van blootstelling als de C_max. Waarschijnlijk is dit het gevolg van de maximale opnamecapaciteit van het mondslijmvlies na sublinguale toediening. Bij tweemaal daagse dosering wordt binnen drie dagen steady state bereikt.^{7 11}

Onderzoek

Acute schizofrenie

Er is een aantal studies uitgevoerd om de activiteit van asenapine in acute schizofrenie te bepalen. Beide studies maakten gebruik van de Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS) als primaire uitkomstmaat. De PANSS is in 1986 beschikbaar gekomen met als doel een goed gedefinieerde en gestandaardiseerde techniek te verschaffen voor het classificeren van positieve en negatieve symptomen. Het is een semi-gestructureerd interview voor symptoomevaluatie. De PANSS tracht de symptomen te typeren en ook de ernst ervan weer te geven. Het bestaat uit dertig items, die elk op een zevendelige schaal worden gescoord. De score loopt van 1 (afwezig) tot 7 (extreem). Zeven items zijn ondergebracht bij de positieve schaal. Positieve symptomen zijn bijvoorbeeld hallucinatie, wanen en achterdocht. Zeven andere items vormen de negatieve schaal die kenmerken meet die aanwezig zijn in een normale mentale toestand, bijvoorbeeld afgestompt gevoel, emotionele teruggetrokkenheid en contactgestoordheid. De derde schaal tenslotte is de algemene psychopathologieschaal; deze bestaat uit zestien items en reflecteert de globale ernst van de schizofrene aandoening.

De eerste studie was een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo- en haloperidol-gecontroleerde trial over zes weken. Er werden 458 patiënten geïncludeerd die allen de DSM-IV-diagnose schizofrenie hadden en een PANNS-score van 60 of meer (gemiddeld in deze studie was dat 88-89). De PANSS-score werd bepaald op de screeningsdag, als baseline, op dag vier en daarna elke week. De patiënten werden gerandomiseerd over een groep die tweemaal daags (BID) 5 mg asenapine, 10 mg asenapine BID (waarbij werd gestart met 5 mg BID), placebo of haloperidol 8 mg per dag kregen. De patiënten werden gedurende de eerste twee weken opgenomen. Uitvalpercentages waren 37 voor asenapine 5 mg BID, 33 voor asenapine 10 mg BID, 42 voor haloperidol en 43% voor placebo. Uitvalpercentage ten gevolge van onvoldoende therapeutische respons waren 13, 16, 9 en 25% respectievelijk. Na analyse met twee statistische methoden (LOCF: last observation carried forward en MMRM: mixed model for repeated measures) waren asenapine 5 mg BID en haloperidol superieur aan placebo en statistisch significant vanaf dag 21. Asenapine 10 mg BID liet geen voordeel zien boven placebo na LOCF-analyse en alleen op dag 42 na MMRM-analyse. Na deze MMRM-analyse bleek ook op dag 42 ten opzichte van placebo het PANSS-verschil van asenapine 5 mg en asenapine 10 mg significant groter dan voor haloperidol ten opzichte van placebo.

De tweede studie was een dubbelblind, dubbeldummy, driearmig, fixed dose, placebo- en risperidon-gecontroleerd onderzoek over zes weken waarin 182 patiënten werden geïncludeerd. Inclusiecriteria waren de DSM-IV-diagnose schizofrenie, een totale PANNS-score van meer dan 60 en een aantal scores op de PANSS positive subscale. Zij werden behandeld met of asenapine 5 mg BID (opgetitreerd via 1 mg BID op dag 1, 2 mg BID op dag 2 etcetera) of placebo of de actieve controle risperidon 3 mg BID (ook opgetitreerd met 1 mg/dag). Uitvalpercentages waren voor asenapine 54, voor risperidon 58 en voor placebo 66%. De uitvalpercentages als gevolg van onvoldoende therapeutische respons waren 15, 27 en 29% respectievelijk. De analyse vond plaats via LOCF en gaf op de primaire uitkomstmaat, een grotere afname in de PANSS, een statistisch significant verschil (p<0,005) voor asenapine ten opzichte van placebo vanaf week twee. Risperidon gaf geen statistisch verschil ten opzichte van placebo.^{7 10 11}

Chronische schizofrenie

Ook het effect over de langere termijn in de behandeling van schizofrenie is bekeken in een aantal studies.

De eerste studie was dubbelblind van opzet, waarbij 1225 patiënten met schizofrenie of schizoactieve stoornis werden gerandomiseerd over asenapine (5 mg BID de eerste week en daarna of 5 mg BID of 10 mg BID) of olanzapine (10 mg/dag de eerste week en daarna of 10 mg of 20 mg/dag). Er was geen placeboarm. De primaire uitkomst was verandering in de PANSS-score aan het eind van de studie, dus na één jaar. Uitvalpercentages waren 61,4 voor asenapine en 42,8 voor olanzapine en als gevolg van onvoldoende effect 25,1 en 14,5% respectievelijk. Na LOCF-analyse waren de verschillen in PANSS-score op week zes identiek, maar op het eindpunt was er een statistisch significant verschil in het voordeel van olanzapine. Asenapine werd daarentegen minder geassocieerd met gewichtstoename ten opzichte van olanzapine, maar extrapyrimidale symptomen traden meer op bij asenapine.

Een andere studie, waarbij werd gekeken naar de effectiviteit van asenapine als onderhoudsbehandeling bij schizofrenie, was een 26 weken durende, placebo-gecontroleerde, dubbelblinde, multicenter, klinische trial. Patiënten werden gerandomiseerd en kregen of placebo of asenapine na eerst stabiel te zijn op de behandeling met asenapine in een periode van 26 weken, open-label, voor deze studie. De primaire uitkomstmaat was de tijd tot een terugval of tot een dreigende terugval / bepaald door een onderzoeker volgens specifieke criteria. Van de 700 patiënten die werden behandeld in de open-label-fase, bereikten 386 de stabiliteitscriteria. De tijd tot een terugval (of dreigende terugval) was significant langer voor asenapine dan voor placebo. De incidentie van een terugval (of dreigende terugval) was voor asenapine 12,1% en voor placebo 47,4%. Uitvalratio was 30,4% voor asenapine en 62,5% voor placebo.⁷

Bipolaire stoornis

Tot op heden zijn er vier studies uitgevoerd door McIntyre et al. met als doel de effectiviteit en veiligheid van asenapine te bepalen bij bipolaire stoornis. Twee hiervan bekeken de effectiviteit op de korte termijn en de andere twee waren de bijbehorende extensiestudies. Geïncludeerde patiënten voldeden aan de DSM-IV-diagnose van bipolaire stoornis type I en waren bekend met manische en mixed episodes. Twee identieke kortetermijnstudies van drie weken werden uitgevoerd met 488 en 489 patiënten. Deze patiënten ontvingen of flexibel gedoseerd asenapine 5 of 10 mg, olanzapine 5-20 mg of placebo. De patiënten die de studie succesvol afrondden kwamen in aanmerking voor een vervolgstudie van negen weken. Dit waren 504 patiënten. Deze studie bevatte geen placeboarm en was dubbelblind. Degenen die dit volbrachten konden worden geïncludeerd in een vervolgstudie van veertig weken, dit betrof 218 patiënten. Van deze laatste vervolgstudie zijn de resultaten (nog) niet gepubliceerd. De effectiviteit werd geëvalueerd aan de hand van de Young Mania Rating Scale (YMRS). De veiligheid werd bekeken aan de hand van de gerapporteerde bijwerkingen en de extrapyramidale bijwerkingen.

De YMRS is een van de meest gebruikte schalen in de beoordeling van manische symptomen. De schaal heeft elf items die gebaseerd zijn op het subjectieve verslag van de patiënt met daarin zijn of haar klinische toestand van de afgelopen 48 uur. Aanvullende informatie komt van waarnemingen tijdens het klinische interview. De verschillende items zijn geselecteerd op basis van de kernsymptomen van manie. De YMRS geeft aan elk item een prioriteitsniveau. Er zijn vier items die zijn beoordeeld op een schaal van 0-8 (prikkelbaarheid, spraak, gedachteinhoud, en storend of agressief gedrag), terwijl de overige zeven items worden beoordeeld op een 0-4 schaal. Er wordt met een zwaarteverschil gecompenseerd voor slechte medewerking van ernstig zieke patiënten. Er zijn goed beschreven ankerpunten voor elke graad van ernst. Het nut van de schaal is beperkt in populaties met andere diagnoses dan manie.¹²

De eerste drieweekse studie liet een significant grotere daling van de totale YMRS-score op dag 21 zien van asenapine ten opzichte van placebo (-11,5 versus -7,8; p<0,007). De YMRS-respons en -remissie waren voor olanzapine (54,7 en 46,3%) wel significant, maar niet voor asenapine (42,6 en 35,5%) ten opzichte van placebo (34,0 en 30,9%). Uitvalpercentages wegens aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen waren 9,2 voor de asenapinegroep, 4,1 voor de placebogroep en 3,4% voor de olanzapinegroep. Incidentie van extrapyrimidale bijwerkingen was 10,3, 3,1 en 6,8% voor respectievelijk asenapine, placebo en olanzapine. De incidentie van klinisch significante gewichtstoename (‰¥7%) was respectievelijk 7,2, 1,2 en 19,0%.

In de tweede drieweekse studie werden significant grotere afnames in de YMRS-scores waargenomen vanaf dag 2 ten opzichte van placebo. Voor asenpine -3,0 (±0,4) en olanzapine -3,4 (±0,4) versus placebo -1,5 (±0,5) met p<0,01. Deze afnames werden gehandhaafd tot dag 21: -10,8 (±0,8) met asenapine, -12,6 (±0,8) met olanzapine, beide p‰¤0,0001 versus placebo, -5,5 (±1,1). Met asenapine behandelde patiënten vertoonden een significant hogere respons (42,3%) en remissie (40,2%) vergeleken met placebo (25,2 en 22,3%, respectievelijk; p<0,01). Met olanzapine behandelde patiënten vertoonden ook een significant hogere respons (50,0%, p<0,0001) versus placebo en remissie (39,4%, p=0,0041).

Vervolgens konden er 504 patiënten worden opgenomen in de vervolgstudie van negen weken. Op dag 84 was de gemiddelde verandering ten opzichte van baseline in totale YMRS-score -24,4 (±8,7) voor asenapine en -23,9 (±7,9) voor olanzapine. Statistische analyse gaf geen significant verschil tussen asenapine en olanzapine. Het percentage patiënten met een klinisch significante gewichtstoename was groter bij olanzapine (31) dan bij asenapine (19).^{6 13-16}

Bijwerkingen

In klinische onderzoeken was de incidentie van extrapiramidale symptomen bij patiënten die werden behandeld met asenapine hoger dan bij patiënten die werden behandeld met placebo (15,4 versus 11,0%). De kortdurende (zes weken) schizofrenieonderzoeken wijzen op een dosisresponsrelatie voor acathisie bij met asenapine behandelde patiënten. Voor parkinsonisme was sprake van een stijgende trend bij hogere doses. Daarnaast komen angst en slaperigheid zeer vaak (‰¥1/10) voor. Met het oog hierop dienen patiënten te worden gewaarschuwd wat betreft beïnvloeding van de rijvaardigheid en het bedienen van machines.

In de gecombineerde kort- en langdurende onderzoeken naar schizofrenie en bipolaire manie, was de gemiddelde verandering in lichaamsgewicht bij asenapine 0,8 kg. Het gedeelte patiënten met klinisch significante gewichtstoename (‰¥7% toename bij het eindpunt versus uitgangswaarde) in de kortetermijn-schizofrenieonderzoeken was 5,3% voor asenapine vergeleken met 2,3% voor placebo. Bij de kortetermijn-bipolaire-manieonderzoeken was dit 6,5% voor asenapine vergeleken met 0,6% voor placebo.

De incidentie van orthostatische hypotensie bij oudere proefpersonen was 4,1% vergeleken met 0,3% in de gecombineerde fase 2- en 3-populaties.⁹

Interacties

Aangezien asenapine primair effect heeft op het centrale zenuwstelsel is voorzichtigheid geboden wanneer het middel in combinatie met andere centraal werkende geneesmiddelen of drugs wordt gebruikt. Gelijktijdig gebruik met alcohol moet worden afgeraden. Vanwege het oxidatieve metabolisme via voornamelijk CYP1A2, zullen krachtige remmers, inductoren of substraten mogelijk een effect geven op de asenapinespiegel. Dit is onderzocht voor fluvoxamine (CYP1A2-remmer), paroxetine (CYP2D6-remmer), imipramine (CYP1A2/2C19/3A4-remmer), cimetidine (CYP3A4/-2D6/1A2-remmer), carbamazepine (CYP3A4/1A2-inductor) en valproaat (UGT-remmer). Met uitzondering van fluvoxamine resulteerde geen van de reagerende geneesmiddelen in klinisch relevante wijzigingen in de farmacokinetiek van asenapine. Tijdens toediening van een enkele dosis asenapine 5 mg met fluvoxamine 25 mg, nam de AUC van asenapine toe met 29%.

Asenapine kan CYP2D6 remmen, wat resulteert in een tweemaal verhoogde paroxetineconcentratie. Deze 2D6-remming is nog niet nader onderzocht in klinische trials, maar voorlopig geeft de fabrikant aan voorzichtig te zijn met deze combinaties.

Vanwege het inducerende effect dat roken heeft op CYP1A2 / veel patiënten in deze populaties zijn rokers / is er gekeken naar het effect hiervan op de farmacokinetiek van asenapine, maar er werd geen klinisch relevant effect gevonden.

Door het alfa-1-adrenerge antagonisme kan het effect van bepaalde antihypertensiva worden versterkt. Het effect van levodopa en dopamine-agonisten kan worden geantagoneerd waardoor, indien de combinatie nodig wordt geacht, de laagste effectieve dosis van elk dient te worden voorgeschreven.^{6 7 9}

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen zij contra-indicaties. Asenapine wordt ook niet aangeraden voor patiënten met ernstig leverfalen (Child-Pugh C), aangezien de blootstelling aan asenapine tot gemiddeld zeven keer hoger werd in deze populatie. Er is echter geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met nierfalen of zwak tot matig leverfalen.^{7 17}

Bijzondere voorzorgen

Asenapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met aan dementie gerelateerde psychose en is niet aanbevolen voor gebruik in deze specifieke patiëntengroep. De mogelijkheid van een zelfmoordpoging is inherent aan psychotische ziekten en bipolaire stoornis. Zorgvuldige supervisie van hoogrisicopatiënten is nodig gedurende de therapie. Asenapine kan vooral aan het begin van de behandeling orthostatische hypotensie (alfa-1-adrenerg antagonisme) induceren. Oplettendheid is gewenst bij de oudere patiënten. Bovendien is de werkzaamheid en veiligheid niet vastgesteld bij patiënten onder de achttien jaar.⁹

Zwangerschap en lactatie

Er zijn niet voldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van asenapine bij zwangere vrouwen. Asenapine dient tijdens de zwangerschap niet gebruikt te worden tenzij het duidelijk noodzakelijk is en alleen als het mogelijke voordeel groter is dan het mogelijke risico voor de foetus. Het is niet bekend of asenapine, of metabolieten daarvan bij de mens in de moedermelk worden uitgescheiden. Vrouwen die asenapine krijgen, wordt afgeraden borstvoeding te geven.⁹

Handelspreparaat en dosering

Asenapine zal in Europa worden aangeboden onder de merknaam Sycrest^®. Op moment van schrijven is het nog niet in Nederland verkrijgbaar, maar wel goedgekeurd door de European Medicines Agency (EMA). Het middel zal verschijnen in sublinguale tabletten die 5 mg asenapine bevatten. Sycrest^® is geïndiceerd voor de behandeling van matige tot ernstige manische episodes bij een bipolaire stoornis type I bij volwassenen.

De aanbevolen startdosering als monotherapie bij manische episode is 10 mg tweemaal daags; één dosis €™s morgens en één €™s avonds. De dosis kan op geleide van klinische beoordeling worden verlaagd naar 5 mg tweemaal daags. Voor combinatietherapie wordt een startdosering van 5 mg tweemaal daags aangeraden. Afhankelijk van de klinische respons en tolerantie bij de individuele patiënt kan de dosis worden verhoogd naar 10 mg tweemaal daags.

Gebruiksaanwijzingen

De tablet pas uit de blisterverpakking halen op het moment dat deze moet worden ingenomen. De tablet alleen met droge handen vastpakken. De tablet niet door de verpakking heen drukken. De verpakking niet kapot knippen of scheuren, maar het gekleurde lipje terugpellen en de tablet er voorzichtig uithalen. De tablet niet verpulveren.

Om optimale absorptie te garanderen dient de tablet onder de tong te worden geplaatst en vervolgens volledig laten oplossen. Dit zal binnen een paar seconden gebeuren. De tablet niet kapot kauwen of doorslikken. Na toediening dient gedurende tien minuten niet te worden gegeten en gedronken.

Indien een patiënt verschillende geneesmiddelen tegelijk gebruikt moet Sycrest^® als laatste worden ingenomen in verband met het risico op doorslikken en daardoor opnameverlies. De behandeling wordt niet geadviseerd voor patiënten die deze toedieningsmethode niet kunnen opvolgen.⁹

Conclusie

Het kan erg lastig zijn om het juiste antipsychoticum te selecteren voor de individuele patiënt. De richtlijnen bij schizofrenie geven bij het falen van een ingezette behandeling dan ook aan telkens te switchen tussen de verschillende SGA€™s en FGA€™s. In het geval van bipolaire stoornis kan een keur aan SGA€™s als ondersteunende behandeling worden ingezet waaronder aripiprazol (Abilify^®), olanzapine (Zyprexa^®) en risperidon (Risperdal^®).^{4 5} Doorslaggevende factoren in het kiezen van de behandeling zijn / naast uiteraard de effectiviteit / ook vele patiëntafhankelijke parameters. Zo kan de respons op eerder gebruikte middelen een aanwijzing zijn op mogelijke effectiviteit of ineffectiviteit van een tot dan toe niet gebruikt geneesmiddel. Hetzelfde geldt voor de voorspelling van de bijwerkingen, maar belangrijker nog zijn de voorkeuren die de patiënt heeft ten opzichte van de symptomen die aangepakt dienen te worden en welke bijwerkingen er moeten worden omzeild. Daarnaast speelt therapietrouw een zeer belangrijke rol in de aanpak van zowel schizofrenie als bipolaire stoornis. Een hoog percentage patiënten ziet zichzelf niet als ziek en is daardoor weinig gemotiveerd om het aangeraden doseerregime op te volgen. Al deze verschillende factoren onderstrepen de noodzaak om een breed arsenaal aan effectieve middelen te hebben, liefst met een mild bijwerkingenprofiel en een keur aan toedieningvormen.

De besproken onderzoeken tonen aan dat asenapine in een dosering van 5 mg tweemaal daags effectief is in de acute fase van schizofrenie. Ook in de langeretermijnstudie van 26 weken bleek asenapine, in flexibele dosering, de tijd tot een terugval / of dreigende terugval / significant te verlengen. Daarnaast toonde het onderzoek met betrekking tot bipolaire stoornis ook aan dat asenapine niet inferieur is aan olanzapine in de behandeling van bipolaire stoornis, zowel op de korte termijn (drie weken) als op de langere termijn (veertig weken). De uitvalpercentages zijn vergelijkbaar met de actieve controles in de gedane studies, maar veel belangrijker is dat de verschillen tussen de groepen met betrekking tot de bijwerkingen niet significant zijn. Dit schept mogelijkheden in de behandeling, daar de kans op bijwerkingen, zoals acathisie en gewichtstoename, relatief laag is. Bovendien lijkt het erop dat asenapine ten opzichte van olanzapine zelfs minder risico geeft op gewichtstoename en metabole verstoringen.

Asenapine heeft als unieke eigenschap de sublinguale toediening. Alhoewel dit op het eerste gezicht misschien een nadeel lijkt, kan het in deze doelgroep een groot voordeel zijn. Patiënten die weigeren te slikken of de tabletjes €˜verstoppen€™ in de wangzak, kunnen via deze weg toch behandeld worden door de grote opname van asenapine via de orale mucosa. Nadeel is wel dat tot tien minuten na toediening niet gegeten of gedronken mag worden vanwege de forse verlaging in de bloedspiegels die dat tot gevolg heeft. Daarnaast is ook de noodzaak tot tweemaal daags dosering als nadeel aan te dragen. In een populatie die al worstelt met adherentie aan haar doseerregime is een eenmaal daagse dosering wenselijker.

Waarschijnlijk zal asenapine door de gebleken effectiviteit, het relatief gunstige bijwerkingenprofiel / vooral met betrekking tot het gewicht en de metabole veranderingen / en de unieke sublinguale toediening, prima passen tussen de reeds langer geregistreerde SGA€™s. Er is echter meer onderzoek nodig om asenapine ook te kunnen vergelijken met de overige, veelal oudere SGA€™s. Daarnaast zou het interessant zijn om te kijken of asenapine ook stand houdt in een populatie die meer lijkt op de dagelijkse klinische praktijk, dus zonder de in de besproken studies gehanteerde in- en exclusiecriteria.

Literatuur

1 http://www.hetoudegesticht.com/1856-1926-emil-kraepelin/. Geraadpleegd 02-08-2011.

2 http://www.hetoudegesticht.com/dementia-praecox/. Geraadpleegd 02-08-2011.

3 http://www.hetoudegesticht.com/1883-1969-eugen-bleuler/. Geraadpleegd 02-08-2011.

4 Crismon ML et al. Schizophrenia. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach, 8th ed. DiPiro JT et al. (red.). (Ch. 76) 1147-1172. The McGraw-Hill Companies, New York, 2011.

5 Drayton SJ. Bipolar Disorder. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach, 8th ed. DiPiro JT et al. (red.). (Ch. 78) 1191-1208.  The McGraw-Hill Companies, New York, 2011.

6 Pompili M et al. The role of asenapine in the treatment of manic or mixed states associated with bipolar I disorder. Neuropsychiatr Dis Treat 2011:7;259-265.

7 Citrome L. Role of sublingual asenapine in treatment of schizophrenia. Neuropsychiatr Dis Treat 2011:7;325-339.

8 Huffman JC. An Approach to the Psychopharmacologic Care of Patients: Antidepressants, Antipsychotics, Anxiolytics, Mood Stabilizers, and Natural Remedies. Med Clin North Am 2010:94;1141-1160.

9 Samenvatting van de productkenmerken Asenapine.

10 Potkin SG et al. Efficacy and Tolerability of Asenapine in Acute Schiophrenia: A Placebo- and Risperidone-controlled Trial. J Clin Psychiatry 2007;68:1492-1500.

11 Kane JM et al. Efficacy and Safety of Asenapine in a Placebo- and Haloperidol-Controlled Trial in Patients With Acute Exacerbation of Schizophrenia. J Clin Psychopharm 2010;30:106-115.

12 http://dcf.psychiatry.ufl.edu/files/2011/05/Young-Mania-Rating-Scale-Measure-with-background.pdf. Geraadpleegd 14-08-2001.

13 McIntyre RS et al. A 3-week, randomized, placebo-controlled trial of asenapine in the treatment of acute mania in bipolar mania and mixed states. Bipolar Disord 2009;11(7):673-688.

14 McIntyre RS et al. Asenapine for long-term treatment of bipolar disorder: a double-blind 40-week extension study. J Affect Disord 2010;126(3):358-365.

15 McIntyre RS et al. Asenapine in the treatment of acute mania in bipolar I disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Affect Disord 2010;122(1-2):27-38.

16 McIntyre RS et al. Asenapine versus olanzapine in acute mania: a double-blind extension study. Bipolar Disord 2009;11(8):815-826.

17 Peeters P et al. Asenapine pharmacokinetics in hepatic and renal impairment. Clin Pharmacokinet 2011;50:471-481.