Samenvatting

Fingolimod (Gilenya^®) is het eerste geregistreerde orale preparaat voor de behandeling van relapsing remitting multiple sclerose. Er zitten nog verschillende orale preparaten in de pijplijn. De effectiviteit van fingolimod is aangetoond in twee grote multicenter onderzoeken. Het middel lijkt effectiever dan bèta-interferon per injectie, maar vergelijking met andere bestaande geneesmiddelen ontbreekt. De bijwerkingen van fingolimod lijken licht tot matig ernstig. Langetermijneffecten zijn nog niet bekend.

L.M.L. Stolk en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Fingolimod (Gilenya^®) is the first oral drug to be licensed for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis, and other oral preparations are in the pipeline. The efficacy of fingolimod has been demonstrated in two large multicentre studies. It appears to be more effective than injected beta-interferon, but has not been compared with other drugs. Side effects are mild to moderate in severity. Its long-term effects are not yet known.

Pharm Sel 2011;27:96-98.

Inleiding

Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline in het centrale zenuwstelsel. MS begint meestal tussen twintig tot veertig jaar en treedt tweemaal zo vaak op bij vrouwen als bij mannen.¹ De progressie van de zieke is echter sneller bij mannen en in het bijzonder indien de ziekte op hogere leeftijd is ontstaan. De prevalentie is respectievelijk 0,55 en 1,13 per duizend mannen en vrouwen. De op den duur invaliderende aandoening heeft slechts weinig invloed op de levensverwachting. Er kunnen verschillende stadia van multiple sclerose worden onderscheiden:

- Relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), waarmee MS bij tachtig tot negentig procent van de patiënten begint. Ongeveer dertig tot vijfenveertig procent van de MS-patiënten bevindt zich in dit stadium. Aanvallen van functieverlies (relapsen/exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van gedeeltelijk herstel;

- Secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS) is een voortschrijdende vorm, waarnaar ongeveer de helft van de patiënten met RRMS na ongeveer tien jaar overgaat. Hierbij vindt een chronische progressie van functionele beperkingen plaats;

- Primaire progressieve multiple sclerose (PPMS). Dit is een van het begin af aan progressieve vorm die bij tien tot dertig procent van de patiënten aanwezig is.

Er is een beperkt aantal geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van MS: de cytokines interferon bèta-1a (RRMS) en interferon bèta-1b (RRMS en SPMS), glatirameer (RRMS) en natalizumab (RRMS).

Het werkingsmechanisme van de interferon bèta-preparaten bij MS is niet geheel bekend. Ze worden subcutaan iedere twee dagen of driemaal per week toegediend (interferon bèta-1b), of intramusculair eenmaal per week (interferon bèta-1a). Glatirameer is een synthetisch co-polymeer van vier aminozuren. Het lijkt qua structuur op myeline, maar het werkingsmechanisme bij MS is niet geheel duidelijk. De dosering is dagelijks subcutaan. Natalizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen alfa-4-integrine. Binding aan integrine voorkomt migratie van mononucleaire leukocyten. Het wordt als infusie iedere vier weken toegediend. Gebruik van natalizumab veroorzaakt een toegenomen risico van progressieve multifocale leuko-encefelopathie (PML). Het wordt daarom gereserveerd als een tweedelijnsmiddel. Sinds kort is door de FDA en door de EMEA een middel tegen multiple sclerose voor toediening per os geregistreerd: fingolimod (Gilenya^®, codenaam FTY720). De indicatie is behandeling MS bij patiënten die onvoldoende reageren op behandeling met interferonen of met een zich snel ontwikkelende MS. In dit artikel zal de farmacologie en de plaats van fingolimod worden besproken. Ook zal kort worden ingegaan op enkele andere (orale) geneesmiddelen tegen MS die in de pijplijn zitten.

Farmacologie

Dynamiek

Fingolimod is een structuur analoog van sfingosine. Na toediening per os wordt fingolimod gefosforyleerd tot het farmacologisch actieve fosfaat. Het is een antagonist van de sfingosine-1-fosfaatreceptor aan het oppervlak van lymfocyten. Hiermee wordt vrijgifte van de lymfocyten in de circulatie voorkomen.^{2 3} Het aantal lymfocyten wordt uiteindelijk verminderd tot 30%. Fingolimod heeft waarschijnlijk weinig of geen invloed op CYP-iso-enzymen.

Kinetiek

Absorptie van fingolimod is volledig en langzaam. De maximum plasmaconcentratie wordt twaalf tot zestien uur na inname bereikt. De biologische beschikbaarheid is 93%. Steady-state concentraties worden na één tot twee maanden bereikt. Het distributievolume is ongeveer 1200 liter. Fingolimod wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP4F2 en omgezet in inactieve metabolieten. De halfwaardetijd van fingolimod is zes tot negen dagen. Bij lichte tot matige leverfunctiestoornissen is voorzichtigheid geboden. Fingolimod mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstig leverfalen. Bij verminderde nierfunctie wordt de kinetiek van fingolimod niet beïnvloed en is dosisaanpassing niet nodig. Bij mensen van 65 jaar en ouder dient fingolimod met voorzichtigheid worden gebruikt, omdat er onvoldoende bekend is over werkzaamheid en veiligheid op hogere leeftijd. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen jonger dan achttien jaar is niet onderzocht.^{2 3}

Klinische studies

De effectiviteit van fingolimod is onderzocht in twee grote, onlangs gepubliceerde fase 3-onderzoeken bij patiënten met RRMS.^{4 5} De TRANSFORMS (Trial Assessing Injectable Interferon versus FTY720 Oral in Relapsing form of MS) en de FREEDOMS (FTY720 Research Evaluating Effects of Daily Oral Therapy in MS) trials.

TRANSFORMS-trial - De Transforms-trial was een twaalf maanden durend dubbelblind, dubbeldummy, gerandomiseerd onderzoek bij 1292 patiënten met RRMS. De patiënten werden behandeld met of fingolimod 0,5 (n=431) of 1,25 mg (n=426) per os of met een wekelijkse intramusculaire injectie met interferon bèta-1a 30 microgram (n=435). Het primaire eindpunt van de studie was het jaarlijkse aantal relapses. Secundaire eindpunten waren nieuwe of een vergroot aantal hyperintense lesies op MRI-scans en de tijd tot een progressie van invaliditeit gedurende drie maanden gemeten met de EDDS-score (Expanded Disability Status Scale). Deze schaal loopt van nul tot tien, een hogere score betekent meer invaliditeit.⁶ Definitie relapse: nieuwe of verergering van de symptomen meer dan 30 dagen na de vorige relapse die meer dan 24 uur duren en met gedefinieerde stijging in de EDDS-score. De patiënten waren 18 tot 55 jaar (mediaan 37). Na een jaar behandelen was de annual relapse rate significant lager (p<0,001) in de fingolimodgroepen dan in de interferongroep: respectievelijk 0,16 (95% CI 0,12-0,22) voor 0,5 mg; 0,20 (95% CI 0,16-0,26) voor 1,25 mg versus 0,33 (95% CI 0,26-0,42) voor interferon. Ook werd een gemiddeld lager aantal lesies gezien met MRI: respectievelijk 1,7 en 1,5 versus 2,6 (p<0,001 en p<0,01). Het percentage patiënten met de afwezigheid van progressie van de invaliditeit was respectievelijk 94, 93 en 92 (niet significant).

Extensie TRANSFORMS-trial⁷ - De patiënten in de interferon-arm van de Transforms-trial werden gerandomiseerd voor fingolimod 0,5 of 1,25 mg per dag. De patiënten van de fingolimod-arm continueerden hun medicatie. Patiënten die twee jaar continu met fingolimod waren behandeld, hadden een significant lager annual relapse rate na 24 maanden dan patiënten die na een jaar behandeling met interferon waren overgegaan naar fingolimod: 0,18 (95% CI 0,14-0,22) voor 0,5 mg en 0,20 (95% CI 0,16-0,25) voor 1,25 mg fingolimod versus 0,33 (95% CI 0,27-0,39) voor interferon gevolgd door fingolimod (p<0,0001).

Freedoms-trial - De Freedoms-trial was een 24 maanden durende dubbel-blind dubbel-dummy-trial met 1272 patiënten met RRMS die dagelijks 0,5 mg (n=425) of 1,25 mg fingolimod (n=429) per os kregen of placebo (n=418). De eindpunten waren gelijk aan die in de Transforms-trial. Na twee jaar behandelen was de annual relapse rate significant lager (p<0,001) in de fingolimodgroepen dan in de placebogroep: respectievelijk 0,18 (95% CI 0,15-0,22) voor 0,5 mg en 0,16 (95% CI 0,13-0,19) voor 1,25 mg fingolimod versus 0,40 (95% CI 0,34-0,47) voor placebo. Ook werd een gemiddeld lager aantal lesies met MRI gevonden: respectievelijk 2,5 en 2,5 versus 9,8 (p<0,001). Het percentage patiënten met de afwezigheid van progressie van invaliditeit was significant verschillend en groter in de fingolimodgroepen in vergelijking met placebo: respectievelijk 82, 83 en 76 (p<0,05).

Bijwerkingen

De twee fase 3-studies met 1703 patiënten vormen de basis van de veiligheidsinformatie. Zeer vaak (>1 op 10) kwamen voor influenzavirusinfectie, diarree, hoesten, rugpijn en verhoogd ALT. Vaak (<1 op 10 maar >1 op 100) kwamen voor herpesvirusinfecties, bronchitis, sinusitis, gastro-enteritis en tinea-infecties, lymfopenie en neutropenie, hoofdpijn, duizeligheid, paresthesie en migraine, wazig gezichtsvermogen en oogpijn, bradycardie, AV-blok en hypertensie, dyspneu eczeem, alopecia, pruritus, asthenie en verhoogde leverenzymwaarden.³

Interacties

Antineoplastische, immunosuppressive en immuunmodulerende middelen dienen niet gelijktijdig te worden gebruikt. Tijdens één tot twee maanden na gebruik van fingolimod kan vaccinatie minder effectief zijn. Een levend verzwakt vaccin dient vermeden te worden. Middelen die bradycardie induceren dienen vermeden te worden. Voorzichtigheid is geboden met middelen die CYP3A4 kunnen remmen.

Contra-indicaties

Bekend immunodeficiëntiesyndroom; patiënten met verhoogd risico op infecties, waaronder immuungecompromitteerde patiënten; ernstige actieve infecties en chronische infecties; bekende actieve maligniteiten; ernstige leverfunctiestoornis en overgevoeligheid voor fingolimod of de hulpstoffen.³

Bijzondere voorzorgen

Het initiëren van een behandeling met fingolimod resulteert in een tijdelijke afname van de hartslag en vertraging van de ventriculaire geleiding. Daarom moeten alle patiënten gedurende een periode van zes uur worden geobserveerd op verschijnselen en klachten van bradycardie. De afname van de hartslag begint een uur na de eerste dosis en is na ongeveer vier tot vijf uur maximaal. Bij voortgezet gebruik keert de hartslag binnen een maand terug naar de uitgangswaarde.

Zwangerschap en lactatie

Voor aanvang van de behandeling moet er een negatief resultaat van de zwangerschapstest beschikbaar zijn. De patiënt moet geïnformeerd worden over een ernstig risico van fingolimid voor de foetus. Tijdens de behandeling dient anticonceptie te worden toegepast. Borstvoeding in combinatie met fingolimod is niet toegestaan.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Fingolimod wordt onder de merknaam Galineya^® in de handel gebracht door Novartis als harde capsule met 0,5 mg. De dosering is één capsule oraal per dag met of zonder voedsel. De prijs van fingolimod is nog niet bekend.

Ontwikkeling van andere orale middelen⁸

Cladribine is een synthetisch purinenucleosideanaloog dat selectieve lymfocytendepletie veroorzaakt. Cladribine-injectie is al jaren geregistreerd voor haarcelleukemie. Het remt ook migratie in het centrale zenuwstelsel. Het is een prodrug dat intracellulair gefosforyleerd moet worden. De orale toedieningsvorm bevat 3 of 10 mg en is ontwikkeld in bèta-cyclodextrine. Klinische studies zijn in gang.

Teriflunomide is de werkzame metaboliet van het al jaren voor reuma geregistreerde leflunomide. Het is een remmer van dihydroorotaat dehydrogenase. Teriflunomide wordt momenteel onderzocht in orale doseringen van 7 en 14 mg.

Conclusies

De bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden bij multiple sclerose zijn beperkt en toediening per injectie en ernstige bijwerkingen zijn nadelen. Het beschikbaar komen van een nieuw geneesmiddel dat per os kan worden toegediend is dan ook een groot voordeel. Het onlangs geregistreerde fingolimod is veelbelovend. In twee grote gerandomiseerde onderzoeken is de effectiviteit aangetoond. Fingolimod lijkt effectiever dan interferon bèta-1a. Vergelijkende studies met andere middelen ontbreken. Bijwerkingen lijken licht tot matig ernstig. Langetermijneffecten zijn echter nog onbekend en de ervaring is beperkt. Er zijn nog twee andere orale geneesmiddelen tegen MS in ontwikkeling, te weten cladribine en teriflunomide.

Literatuur

1            www. fk. cvz. nl. Farmacotherapeutisch Kompas.

2            Scott L. Fingolimod. CNS Drugs 2011;25:673-698.

3            Fingolimod. Summary of product characteristics.

4            Cohen F, Barkhof F, Comi G et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 2010;362:402-415.

5            Kappos L, Radue E, O'Connor P et al. A placebo controlled trial of oral fingolimodin relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med 201;362:387-401.

6            Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDDS). Neurology 1983;33:1444-1452.

7            Khatri B, Barkhof F, Comi G et al. Comparison of fingolimod with interferon beta-1a in relapsing remitting multiple sclerosis: a randomised extension of the TRANSFORMS study. Lancet Neurol 2011;10:520-529.

8            Nicholas R, Gianetti P, Alsanousi A et al. Development of oral immunomodulatory agents in the management of multiple sclerosis. Drug Design Dev Ther 2011;5:255-274.