Spironolacton reduceert mortaliteitsrisico met 30% bij patiënten met ernstig hartfalen

RALES-studie voortijdig afgebroken

Na een follow-up periode van 24 maanden is de Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES) voortijdig afgebroken. Toevoeging van spironolacton aan de standaardtherapie bij hartfalen bestaande uit een lisdiureticum, een ACE-remmer (mits verdragen) en eventueel digoxine leidde tot een reductie van 30% in het risico op overlijden. Gezien de mogelijke klinische implicaties van de uitkomsten van het onderzoek is een pre-release van het artikel, dat op 2 september in de New England Journal of Medicine zal verschijnen, op het internet geplaatst.

Bij patiënten met hartfalen zijn door stimulering van het RAAS de plasmaconcentraties van angiotensine-II en aldosteron chronisch verhoogd. Hierdoor raakt de vocht- en zoutbalans verstoord en ontstaan de typische symptomen van hartfalen. ACE-remmers normaliseren de verhoogde activiteit van het RAAS en zijn derhalve effectief gebleken in alle stadia van hartfalen. De verlaging van aldosteron-plasmaspiegels door ACE-remmers blijkt echter van tijdelijke aard te zijn.

De directe farmacologische effecten van aldosteron omvatten retentie van natrium, verlies van kalium en magnesium, sympathische activatie, parasympathische inhibitie en door inductie van cytokinen en groeifactoren progressie van remodelling van hart en bloedvaten. Toepassing van aldosteronantagonisten in combinatie met een ACE-remmer is daarentegen altijd gezien als relatieve contra-indicatie vanwege het risico op hyperkaliëmie.

In de RALES-studie werden patiënten ingesloten met ernstig hartfalen, met een linker-ventrikelejectiefractie van minder dan 35%, die werden behandeld met een lisdiureticum en een ACE-remmer (mits verdragen). Digoxine en vaatverwijders waren toegestaan, maar kaliumsparende diuretica niet. Kaliumsupplementen mochten alleen worden toegepast bij hypokaliëmie. Een serumcreatinine boven 221 mmol/L (indicatie voor slechte nierfunctie) en serumkalium boven 5,0 mmol/L (normaalwaarde: 4,0) waren redenen voor uitsluiting. Naast de standaardtherapie ontvingen 822 patiënten een maal daags 25 mg spironolacton en 841 patiënten placebo. Na 24 maanden waren 386 patiënten overleden in de placebogroep (46%) tegen 284 in de spironolactongroep (35%). Door cardiale oorzaak overleden in de placebogroep 314 patiënten (37%) tegenover 226 in de behandelgroep (27%). Ernstige hyperkaliëmie deed zich voor bij 10 patiënten in de placebogroep en bij 14 patiënten in de spironolactongroep.

De gunstige effecten van een relatief lage dosering spironolacton bij patiënten met ernstig hartfalen lijken niet te zijn gekoppeld aan het diuretisch effect, maar aan het effect op de electrolytenhuishouding en groeistimulerende hormonen.

Concluderend kan gesteld worden dat voor de patiëntenpopulatie die past binnen de inclusiecriteria van deze studie toevoeging van spironolacton aan de bestaande medicatie uiterst zinvol is. Of toepassing van spironolacton bij lichtere vormen van hartfalen even succesvol is, zal nader onderzocht moeten worden.

Bron: www.nejm.org