Ernstige bijwerking bij clopidogrel

Ongeveer twee jaar geleden is in Nederland de bloedplaatjesaggregatieremmer clopidogrel geïntroduceerd, waarover in dit blad een artikel is verschenen.[1] Vanwege een beter veiligheidsprofiel werd het middel snel geaccepteerd als vervanger van ticlopidine, dat wordt geassocieerd met enkele ernstige bijwerkingen, waaronder neutropenie en trombotische trombocytopenische purpura. Trombotische trombocytopenische purpura is een levensbedreigende aandoening, gekarakteriseerd door een vermindering van het aantal trombocyten, micro-angiopatische hemolytische anaemie, koorts, neurologische veranderingen en nierfunctiestoornissen. De incidentie bij gebruik van ticlopidine ligt in de orde van 1 op de 1600 tot 5000 patiënten. Bij de 20.000 patiënten die met clopidogrel behandeld werden in fase 3-studies en cohortstudies, is geen melding gemaakt van deze bijwerking.

In een pre release artikel van het New England Journal of Medicine dat via het internet is te raadplegen, wordt nu ook melding gemaakt van het optreden van trombotische trombocytopenische purpura bij gebruik van clopidogrel.[2] Tussen maart 1998 en maart 2000 werden elf gevallen van deze bijwerking geïdentificeerd door medici van bloedbanken, hematologen en een PMS-onderzoek door de fabrikanten van het middel. Ter behandeling ondergingen alle patiënten plasma-uitwisselingen, waarbij gemiddeld acht behandelingen nodig waren om de symptomen te laten verdwijnen. Eén patiënt overleed tijdens behandeling, bij twee anderen trad één of meerdere malen een recurrence van de bijwerking op. In vergelijking met het optreden van deze bijwerking bij ticlopidine zijn er een tweetal belangrijke verschillen: ten eerste treedt de bijwerking bij ticlopidine in 95% van de gevallen na twee tot twaalf weken op, bij clopidogrel is dit meestal binnen twee weken na starten van de behandeling. Daarnaast reageren patiënten die de bijwerking na gebruik van ticlopidine krijgen veel sneller op de plasma-uitwisselingen. Gemiddeld zijn minder behandelingen nodig en recurrence treedt niet op.

Opvallend was dat bijna de helft van de patiënten tevens behandeld werd met cholesterolverlagende medicatie. De mogelijkheid dat clopidogrel en cholesterolverlagende medicatie het risico op trombotische trombocytopenische purpura vergroten, dient nader onderzocht te worden.

Deze bevindingen kunnen van groot klinisch belang zijn. Clopidogrel wordt met name in de kliniek toegepast ter vervanging van ticlopidine vanwege een vermeend beter veiligheidsprofiel. Uit deze studie is gebleken dat voorschrijvers wel degelijk rekening dienen te houden met trombotische trombocytopenische purpura bij gebruikers van clopidogrel en cardiale of neurologische veranderingen na aanvang van clopidogreltherapie niet ten onrechte toe dienen te schrijven aan de onderliggende redenen waarvoor het middel wordt voorgeschreven.

Literatuur:
1. JFJ Lüers, ED Faber. Preventie van CVA's, Pharma Sel 1998;14:133-137.
2. CL Benett et al, Trombotic Thrombocytopenic Purpura Associated with Clopidogrel, http://www.nejm.org/content/bennett/l.asp">http://www.nejm.org/content/bennett/l.asp

De Kanttekeningen

Informatievoorziening rond Prepulsid®

Zoals u weet zijn de marketingafdelingen van vele farmaceutische industriën ware kunstenaars in het ombuigen van negatieve publiciteit over hun middelen naar pure reclame. Zo nu en dan komen we echter voorbeelden tegen waarbij de industrie op dergelijke publiciteit reageert zoals het hoort: eerlijk en behulpzaam.

Naar aanleiding van indianenverhalen in de landelijke dagbladen rond de status van Prepulsid^® in de Verenigde Staten stuurde de medisch directeur van Janssen-Cilag alle voorschrijvers en apothekers een keurige brief met daarin de ware toedracht van het verhaal. Hierin wordt ook verwezen naar de internetsite van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl), waar meer informatie te vinden is. De brief ging niet vergezeld van een glossy reclamefolder, maar keurig van de 1B-tekst. Drie dagen later kregen wij opnieuw een brief van Janssen-Cilag waarin gemeld werd dat de bijsluitertekst van het middel is gewijzigd. Om ons in de gelegenheid te stellen onze patiënten direct van de juiste informatie te voorzien, waren de nieuwe bijsluiters meegestuurd.

De tranen sprongen ons bijkans in de ogen. Ditmaal niet van verdriet, maar van ontroering omdat het dus kennelijk zo ook kan. Laat andere firma's, met name de producenten van Sint-Janskruid, hier maar een voorbeeld aan nemen.
 

Zie geen Zyban®!

Kijkt u nog wel eens televisie? Af en toe wordt er tijdens de reclameblokken een spotje uitgezonden over stoppen met roken. Een groep mannen doet een flauwe poging van tien seconden om te stoppen met roken en rookt toch weer vrolijk verder. Hierna volgt een oproep voor mensen die echt willen stoppen met roken: zij moeten naar hun huisarts gaan. Aan hem of haar kan men vragen naar de mogelijkheden die er zijn om te stoppen met roken. Einde bericht. En nee, hierna kwam geen Postbus 51 in beeld. Toch jammer dat het wordt toegestaan dat voorlichting wordt misbruikt voor sluikreclame door de firma 'piep' voor het middel 'piep'!
 

Te weinig beschikbaarheid essentiële medicijnen

Vandaag de dag hebben 33,5 miljoen mensen rechtstreeks te maken met HIV en/of aids. Vooral het Afrikaans continent wordt hierdoor in ernstige mate bedreigd omdat deze epidemie op de politieke en economische toekomst zijn weerslag zal hebben. Er zijn inmiddels door aids wereldwijd elf miljoen weeskinderen (van wie 90% in Afrika).[1] Ook uit de voormalige Sovjet-Unie en Azië komen berichten over een snelle groei van het aantal infecties met HIV. Deze epidemie had de twijfelachtige eer als eerste gezondheidsprobleem op de agenda te staan van een vergadering van de Veiligheidsraad van de Verenigde Naties.

De directeur van de WHO, mevrouw Gro Harlem Brundtland, heeft er onlangs het volgende over gezegd: 'De behandeling in ontwikkelde landen heeft geleid tot een dramatische afname van het aantal aidsdoden. Maar in Afrika hebben veel mensen geen toegang tot palliatieve medicijnen, laat staan tot antiretrovirale therapie of geneesmiddelen voor de opportunistische infecties. Boud gesteld: de medicijnen zijn in het noorden en de ziekten in het zuiden. Deze ongelijkheid mag niet blijven bestaan.'

Van de WHO-lijst van essentiële geneesmiddelen is een flink deel maar mondjesmaat beschikbaar omdat het middelen betreft die voor de geneesmiddelfabrikanten commercieel niet interessant zijn. Op de nieuwste lijst van 316 essentiële geneesmiddelen staan trouwens nauwelijks middelen tegen aids, omdat ze domweg te duur zijn.[2] Slaapziekte kan goed behandeld worden maar het betreffende medicijn werd tot voor kort niet geproduceerd bij gebrek aan winstgevende afzet. Een ander voorbeeld is het gebrek aan toegang tot tweedelijns antibiotica in centraal-Azië en Rusland waar de multiresistente tuberculose enorm toeneemt.

Een aantal organisaties heeft nu een campagne gestart met als thema: de toegankelijkheid van iedereen tot de essentiële geneesmiddelen. Die organisaties zijn onder meer Health Action International, WEMOS, Artsen Zonder Grenzen, Memisa en Pharmacie en Ontwikkelingssamenwerking (KNMP), alle al geruime tijd actief op het gebied van de eerlijke verdeling van de gezondheidszorg over de wereld.

Als u op één of andere wijze een bijdrage wilt leveren aan de campagne, of wanneer u meer informatie wenst, kunt u mailen naar Dit e-mailadres wordt beveiligd tegen spambots. JavaScript dient ingeschakeld te zijn om het te bekijken.. Of even bellen met WEMOS, Frédérique Kram, 020-4688388. WEMOS is ook bereikbaar op www.wemos.nl.

Nog een proefballonnetje? Wie weet is het mogelijk om met de Nederlandse farmaceutische productiebedrijven (en met VWS) afspraken te maken over overheveling van de met kortingen gemoeide bedragen naar productiecapaciteit voor geneesmiddelen voor ontwikkelingslanden tegen een betaalbare prijs.

Literatuur:
1 Hayes L, van der Heide B. When industry ignores Need: the international campaign to get essential medicines to those who need them. HAI news, nummer 111, febr/maart 2000.
2 Raijmakers M, de Goeje M, van der Heide B. Handelsakkoorden nadelig voor prijzen in ontwikkelingslanden. Pharm Weekbl 1999;134:1788-1793.

Onlangs werden de resultaten gepubliceerd van het sinds 1996 in Nederland lopende onderzoek Second manifestations of arterial disease (SMART). Subdoel van dit prospectieve cohortonderzoek was het bepalen van de prevalentie van hypercholesterolemie en het gebruik van cholesterolverlagende medicatie bij patiënten met manifest vaatlijden. Van de 737 patiënten die betrokken werden bij het onderzoek, bleek 68% volgens de huidige CBO-richtlijnen in aanmerking te komen voor behandeling met cholesterolverlagende medicatie. Slechts 9% van de patiënten werd echter op het onderzoeksmoment optimaal behandeld. Veertien procent van de patiënten had ondanks lipidenverlagende medicatie een cholesterolgehalte > 5,0 mmol/l en werd dus niet optimaal behandeld. 328 patiënten (45%) werd in het geheel niet behandeld, terwijl daar wel een indicatie voor was. De conclusie van de onderzoekers was dat er bij patiënten met manifest vaatlijden meer aandacht besteed moet worden aan de diagnostiek en behandeling van hyperlipidemie.

Bron: Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:706-709.

In de Consumentengids van april 2000 staat een oproep om mee te denken over de apotheek van de toekomst. In samenwerking met het Ministerie van Volksgezondheid wordt een internetdiscussie georganiseerd voor iedereen. Nieuwsgierig? Kijk dan op de website gezond.consumentenbond.nl en laat al die goede dingen weten die u van plan bent. Het kan nog tot en met mei 2000.
 

Geneesmiddelenonderzoek bij kinderen

Veel geneesmiddelen die bij kinderen worden toegepast zijn niet geregistreerd voor kinderen of zijn niet geregistreerd voor de indicatie waarbij ze gebruikt worden. Er zijn een aantal redenen waarom de farmaceutische industrie terughoudend is ten aanzien van studies met nieuwe geneesmiddelen bij kinderen. De markt is vrij klein, waardoor het financieel minder aantrekkelijk is om geld in onderzoek te investeren. Verder te noemen zijn ethische problemen, verkrijgen van bloedmonsters en het verzamelen van een voldoende grote onderzoekspopulatie. Geen van deze problemen lijkt echter onoplosbaar. Aan het financiële probleem zou tegemoet kunnen worden gekomen door meer flexibele regelgeving en financiële incentives van de overheid. Het aantal benodigde bloedmonsters per kind kan verminderd worden door toepassen van microanalyses. Door toepassen van populatiekinetiek kan worden volstaan met een zeer klein aantal monsters per kind. Klinische onderzoeken bij kinderen zouden geconcentreerd kunnen worden in gespecialiseerde researchinstituten.

Er zijn echter hoopvolle ontwikkelingen zoals bijvoorbeeld de oprichting van Pediatric pharmacology networks in de Verenigde Staten en Europa (ook in Nederland!) en het opstellen van een Pediatric priority list van 493 geneesmiddelen door de FDA. Fabrikanten die onderzoek bij kinderen met geneesmiddelen van deze lijst doen krijgen in ruil een half jaar verlenging van de patentperiode.

Bron: Br J Clin Pharmacol 2000;49:93-97.

Onvermoeibaar gaat de firma Pharma Nord via onder andere haar blad Swinglevend door met ongeoorloofde promotie. Al diverse malen werd de firma door de keuringsinstantie KAG op de vingers getikt vanwege het gebruik maken van advertorials, waarin gebruikers van voedingssupplementen van Pharma Nord gewag doen van opvallende successen die met deze middelen bereikt werden. Na seleen (wordt onderzocht bij borstkanker), zink (effect bij verkoudheid wordt betwijfeld) en magnesium (zogenaamd werkzaam bij lusteloosheid) wordt nu chroom aangeprezen als wondermiddel om af te slanken. De werkzaamheid van al deze middelen wordt telkens pseudowetenschappelijk verklaard door te stellen dat de kwaal het gevolg is van een lichamelijk gebrek aan één van deze sporenelementen. Echter, een gebrek aan chroom is nog nooit wetenschappelijk vastgesteld.

Afzweren dus dat chroom als je een paar kilo's wilt verliezen? Nou... niet helemaal, maar pakt u dan liever uw mooie verchroomde racefiets om uw overtollige wintervet kwijt te raken.

Bron: Gezond, nieuwsbrief Consumentenbond, maart 2000;9:5.

Nosocomiale infecties met resistente grampositieve micro-organismen nemen toe. Sommige stammen zijn zelfs resistent tegen alle bekende antibiotica. Om deze infecties te bestrijden worden nieuwe antibiotica ontwikkeld en oude antibiotica opnieuw geëvalueerd. Oxazolidinonen (eperezolide en linezolide) vormen een veelbelovende nieuwe klasse van antibiotica. Het werkingsmechanisme is remming van de eiwitsynthese door middel van een uniek mechanisme. Ze hebben een bacteriostatische werking op onder meer meticillineresistente

staphylococcus aureus, vancomycineresistente enterococcen en penicilline en cefalosporineresistente streptococcen. Linezolide heeft gunstige farmacokinetische eigenschappen zoals een orale biologische beschikbaarheid van 100% en een halfwaardetijd van ongeveer vijf uur. Er zijn geen ernstige bijwerkingen gemeld na orale en parenterale toediening. Streptograminen (pristinamycine en virginiamycine) zijn macrolide antibiotica, die al sinds jaren in Frankrijk worden toegepast. Vanwege de slechte wateroplosbaarheid waren alleen lokale en orale toedieningsvormen beschikbaar, waardoor het gebruik bij ernstige infecties beperkt was. Het combinatiepreparaat quinupristine/dalfopristine is het eerste streptogramine antibioticum voor parenterale toediening. Het bestaat uit twee semi-synthetische pristinamycinederivaten in de verhouding 30 : 70. Het is werkzaam tegen meticillineresistente stafylococcen, vancomycineresistente enterococcen en resistente streptococcen. De korte halfwaardetijd (ongeveer één uur) maakt dosering driemaal daags noodzakelijk. De combinatie remt CYP3A4, waardoor interacties met andere geneesmiddelen die op dit enzym aangrijpen mogelijk zijn. Bijwerkingen zijn onder andere gastroïntestinale stoornissen, myalgie en hyperbilirubinemie. Oxazolidinonen en streptograminen moeten in reserve worden gehouden voor gecompliceerde infecties met resistente micro-organismen, waarvoor geen andere antibiotica meer beschikbaar zijn.

Bron:
Drugs 2000;59:7-16.
Drugs 1999;58:1061-1097.

Een meneer komt in de apotheek. Hij gebruikt al drie jaar colchicine en vertelt dat hij naar aanleiding van hardnekkige infecties een langdurig onderzoek in het ziekenhuis heeft ondergaan. Uiteindelijk werd ontdekt dat meneer al die jaren eigenlijk geen colchine had mogen gebruiken. Hij heeft namelijk de ziekte van Kahler. En wat blijkt, colchicine mag niet worden gebruikt bij mensen met een ernstige bloedbeeldafwijking! Meneer vond dat dit niet had mogen gebeuren (en terecht), maar ook dat de apotheek dit had moeten voorkomen. Vervolgens werd hem uitgelegd dat de apotheek meestal geen ziektebeelden van de arts te horen krijgt en dat de apotheek dit dus ook niet had kunnen voorkomen. Een spijtig verhaal vonden beide partijen.

Door dit voorval werden de apotheek en de patiënt met de neus op het feit gedrukt hoe belangrijk het is dat de apotheek op de hoogte is van ziektebeelden van de patiënt.