Vmbo TL werk- en denkniveau lijken voldoende om heel behoorlijk als cardioloog of psychiater te kunnen functioneren, want we hebben immers de richtlijnen en standaarden. Daar is goed over nagedacht, dus dat hoeft de dokter niet meer te doen. Therapeutische substitutie naar het goedkoopste middel moet in de meeste gevallen mogelijk zijn en wordt dus verplicht, het staat immers in de richtlijn. Het GeBu is overbodig, want we hebben al een...
Dat het zover is gekomen, kunnen artsen gedeeltelijk zichzelf verwijten. De richtlijn is geen richtlijn meer, maar wet. Je niet houden aan de richtlijn is ongehoorzaam en strafbaar. Werken volgens de richtlijn is veilig. De richtlijn is heilig.

Onze Richtlijn, die in de boekenkast staat,
U bent onze houvast,
Uw woord geloven wij blindelings ook al werd het jaren geleden geschreven,
Bied ons bescherming tegen claimende patiënten
En zorg dat wij niet hoeven na te denken
Ook al zouden wij beter moeten weten.
U maakt dat wij ons niet door slimme artsenbezoekers laten verleiden nieuwerwetsigheden voor te schrijven.

(Niets uit bovenstaande heeft tot doel enige beroeps- of geloofsgroep of mensen met een andere overtuiging te kwetsen, te beledigen of te beschadigen. Noch wil ik aanzetten tot het onnodig voorschrijven van €˜innovaties€™. Ik wil slechts een oproep doen tot de bewustwording dat geneeskunde een wetenschap is in voortdurende ontwikkeling en geen geloof in statische richtlijnen en standaarden. Laten we vooral zélf kritisch blijven nadenken en onderzoeken.)

Jos Lüers, hoofdredacteur

ACTUEEL

€˜Graag tien doosjes ibuprofen 200 mg€™

Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen (CBG) heeft zich gebogen over de vraag of de afleverstatus UAD (uitsluitend apotheek en drogist) voor de niet-receptplichtige NSAID€™s en acetylsalicylzuur gehandhaafd dient te blijven. Een belangrijke aanleiding tot de beoordeling van de NSAID€™s en acetylsalicylzuur vormde de toegenomen zorg over de (mogelijke) gezondheidsrisico€™s van deze groep geneesmiddelen, onder meer vast gelegd in het zogenaamde HARM-Wrestling rapport. Relevante aanbevelingen uit het rapport zijn door het CBG mee in afweging genomen om tot een indeling te komen. Daarnaast heeft het CBG gebruik gemaakt van een aantal belangrijke publicaties. Verder zijn nog de meldingen van bijwerkingen die door het Lareb zijn geregistreerd en de aanpassingen van de productinformatie en bijsluiter in de afgelopen jaren naar aanleiding van de PSUR€™s (Periodic Safety Update Reports) gebruikt.
Uit de publicaties blijkt dat terwijl vele patiënten dagelijks baat hebben bij deze middelen, het gebruik regelmatig aanleiding kan geven tot bijwerkingen, soms van ernstige aard. De studies tonen bovendien aan dat het gebruik van NSAID€™s en acetylsalicylzuur gepaard gaat met gezondheidsrisico€™s die in een groot aantal gevallen vermijdbaar zijn. Deze middelen hebben echter weinig gezondheidsrisico€™s wanneer de gebruiksinformatie in de bijsluiter in acht wordt genomen. De meest relevante gezondheidsrisico€™s, samenhangend met het gebruik van NSAID€™s en acetylsalicylzuur, kunnen worden verdeeld in drie groepen: gastroïntestinale (maag-darm) complicaties, cardiovasculaire bijwerkingen en aan het gebruik gerelateerde ziekenhuisopnamen (om verschillende redenen). Hieronder volgen nu een aantal bevindingen uit de publicaties die een rol hebben gespeeld in de beoordeling.
Een meta-analyse van acht placebo-gecontroleerde studies en een prospectieve studie naar gastroïntestinale verdraagzaamheid toonden aan dat wanneer ibuprofen (800-1200/per dag) gedurende tien dagen werd gebruikt, de frequentie van gastroïntestinale bijwerkingen gelijk was aan placebo. Een prospectief onderzoek liet zien dat ibuprofen in lage doseringen en paracetamol een vergelijkbaar risico gaven. Acetylsalicylzuur gaf een duidelijk verhoogd risico en ook naproxen, in hoge doseringen, onderscheidde zich consequent in ongunstige zin wat betreft gastroïntestinale complicaties.
Een cohortstudie naar cardiovasculaire bijwerkingen toonden in lijn met vele andere publicaties aan, dat de kans op het optreden van een hartinfarct na gebruik van lage doses ibuprofen (‰¤ 1200 mg per dag) of naproxen (‰¤ 750 mg per dag) klein is ten opzichte van de meeste andere NSAID€™s. In geval de geadviseerde maximale dagdosering niet wordt overschreden, is de kans op een hartinfarct ten gevolge van het gebruik van deze geneesmiddelen verwaarloosbaar (RR‰¤1). De kans op het optreden van een hartinfarct na gebruik van diclofenac (RR=1,7) is echter beduidend groter dan bij naproxen of ibuprofen, zelfs in het geval dat de geadviseerde maximale dagdosis niet wordt overschreden. In dit opzicht onderscheidt diclofenac zich consequent ongunstiger ten opzichte van de andere NSAIDs en acetylsalicylzuur. Het nadeel van ibuprofen en naproxen is dat ze het trombocytenaggregatieremmend effect van acetylsalicylzuur nadelig beïnvloeden.
Twee studies naar de reden van ziekenhuisopname laten zien dat NSAID€™s hier een grote rol in spelen. De eerste studie is het bekende HARM-onderzoek. Deze prospectieve casus-controlestudie vond plaats in 21 ziekenhuizen verspreid over Nederland. Gedurende 40 dagen werden alle acute opnamen beoordeeld op een mogelijk verband met één of meer geneesmiddelen. Wanneer de opname mogelijkerwijze geneesmiddelgerelateerd was, werden nadere gegevens van de patiënt en van een gematchte controlepatiënt verzameld. Van de 714 bruikbare ziekenhuisopnamen die mogelijk tot waarschijnlijk geneesmiddelgerelateerd waren geweest, werden er 332 (46%) als potentieel vermijdbaar beoordeeld / wat volgens het HARM-Wrestling rapport op jaarbasis resulteert in 16.000 potentieel vermijdbare opnamen. In 17 van deze gevallen was sprake van gebruik van NSAID€™s, waarbij merendeel van de opnames een gastroïntestinale bloeding betrof en een enkele keer was er sprake van ademhalingsklachten. In een vergelijkbaar onderzoek naar de reden van ziekenhuisopname bij 1756 geriatrische patiënten gedurende een periode van 14 maanden, bleek in 102 (5,8%) gevallen ziekenhuisopname het gevolg te zijn van een bijwerking van een geneesmiddel. In 24 van deze gevallen waren NSAID€™s gebruikt, waarbij in de helft van de gevallen sprake was van gebruik van diclofenac. Ook dit onderzoek liet zien dat in 78 van de 102 gevallen de bijwerking vermijdbaar of mogelijk vermijdbaar was. In 17 gevallen was het geneesmiddel verkeerd voorgeschreven (contra-indicatie of onjuiste indicatie), in 29 gevallen was geen maagbeschermend middel samen met de NSAID€™s voorgeschreven, en in 32 gevallen was er onvoldoende toezicht gehouden op de medicatie. Het beeld dat voortkomt uit de vele publicaties over ziekenhuisopnames gerelateerd aan NSAID€™s en acetylsalicylzuur, waarvan er hier twee zijn genoemd, laat zien dat deze opnames vooral voorkomen bij oudere en kwetsbare patiënten met complexe en chronische co-morbiditeit en polyfarmacie. Risico-minimalisatie ten aanzien van zelfzorg met NSAID€™s en acetylsalicylzuur zal zich met name moeten richten op het vermijden van situaties waarin deze middelen de spreekwoordelijke druppel zijn die ziekenhuisopname tot gevolg hebben.
Uit bovenstaande studies werden een drietal conclusies getrokken die voor het CBG richtinggevend zijn geweest voor het vaststellen van de indelingssystematiek. 1: Be-perking van de dosering van NSAID€™s en acetylsalicylzuur, zowel per keer als per dag, vormt een belangrijke sleutel tot het vermijden van (mogelijke) gezondheidsrisico€™s. Zorgelijk is dat de trend is om zelfzorgmiddelen met NSAID€™s steeds hoger te doseren. 2: Zelfzorg met NSAID€™s en acetylsalicylzuur moet van beperkte duur zijn. Hierbij speelt het risico van directe gezondheidsschade (hoe langer het gebruik, hoe groter de risico€™s), maar ook het indirecte risico van uitstelgedrag van het niet op tijd de juiste professionele hulp van een arts inroepen. 3: Niet alle NSAID€™s zijn gelijk wat betreft hun gezondheidsrisico€™s, daarbij spelen dosering, duur en patiëntenpopulatie een belangrijke rol. Wanneer daar ook rekening mee wordt gehouden komt ibuprofen er duidelijk gunstig uit (bij 200 mg niet te onderscheiden van 500 mg paracetamol). De andere NSAID€™s hebben een relatief ongunstiger gastroïntestinaal (naproxen, acetylsalicylzuur) of cardiovasculair (diclofenac) risicoprofiel.
Het is uiteraard een goede zaak dat NAIDS€™s voor het grootste deel weer weggehaald worden uit de vrije verkoop en de NSAID€™s met de meeste risico€™s (diclofenac 25 mg en naproxen 500 mg) de UA-status gekregen hebben. Het is alleen verbazend dat er een maximale verpakkingsgrootte aan de UAD-status gesteld wordt, terwijl je bij de drogist vrij bent om meerdere verpakkingen in een keer te kopen. En als je een hogere dosis wilt, dan neem je toch twee pillen tegelijk van een lagere dosis die je wel bij de drogist kunt kopen. Gezien het feit dat NSAID€™s hoog scoren met gezondheidsrisico€™s in het HARM-onderzoek, zou het toch nog wel een overweging waard zijn om alle NSAID€™s en acetylsalicylzuur de UA-status te geven. Uit-eindelijk is de apotheek toch de enige plek waar medicatiebewaking plaats kan vinden.
Bron: www.cbg-meb.nl. Actueel geneesmiddelen voor mensen. 10 augustus 2009 - Vergunninghouders geïnformeerd over wijziging afleverstatus ontstekingsremmers (NSAID€™s) en aspirine. Geraadpleegd op 26 augustus 2009.


DE KANTTEKENINGEN

Een te vaak gewaarschuwd arts mist wel eens een belangrijk signaal

Uit onderzoek blijkt dat de alertheid van artsen afneemt door de vele waarschuwingen. Heleen van der Sijs, ziekenhuisapotheker in het Erasmus Medisch Centrum, promoveerde op 2 september op deze studie. Huidige computersystemen die het voorschrijven van geneesmiddelen in ziekenhuizen veiliger moeten maken werken soms juist fouten in de hand. Voorschrij-vers worden zo vaak gewaarschuwd voor mogelijk gevaarlijke situaties dat veel meldingen worden genegeerd, waardoor wél relevante waarschuwingen over het hoofd worden gezien.
Wanneer een arts een geneesmiddel voorschrijft, wordt in één op de drie gevallen een waarschuwing gegeven, bijvoorbeeld een interactie of te hoge dosering. Het blijkt echter dat 91 procent van de artsen de waarschuwingen wegklikken. Dit wordt onder andere veroorzaakt doordat ze te veel meldingen krijgen die niet relevant of niet terecht zijn, zoals een risico bij zwangerschap terwijl het een mannelijke patiënt betreft. Het gevaar hiervan is dat belangrijke meldingen over het hoofd worden gezien waardoor patiënten onnodige risico€™s kunnen lopen. 
De promovenda heeft zes verschillende voorschrijfsystemen onderzocht waarmee vrijwel alle Nederlandse ziekenhuizen werken. Gegevens waarop de systemen draaien worden verkregen van een landelijke databank waar alle ziekenhuizen, apotheken en huisartsen gebruik van maken. Hiermee is de landelijke databank een belangrijk startpunt voor verbeteringen. Van der Sijs pleit ervoor om de computersystemen dusdanig aan te passen dat er minder niet-relevante meldingen op het scherm verschijnen. Dit kan bijvoorbeeld door voorschrijfsystemen aan laboratoria te koppelen, waardoor deze intelligenter worden. Ze benadrukt dat elektronische voorschrijfsystemen momenteel niet onveilig zijn, maar dat ze wel veiliger en gebruiksvriendelijker kunnen worden.
Bron: NVZA.


GELEZEN

Dabigatran bij atriumfibrilleren
Patiënten met atriumfibrilleren hebben een verhoogd risico op beroerte en sterfte. Cumarinederivaten, zoals warfarine en acenocoumarol, worden aanbevolen om het risico op een beroerte te reduceren. Nadelen zijn echter een verhoogd bloedingsrisico, multipele interacties met geneesmiddelen en voedsel en frequent monitoren van de INR-waarde is noodzakelijk. Ten gevolge hiervan worden cumarinederivaten vaak niet gebruikt dan wel snel gediscontinueerd. Hierdoor is er behoefte aan nieuwe anticoagulantia die effectief, veilig en gebruiksvriendelijk zijn.
Dabigatran-etexilaat is een orale prodrug die snel wordt omgezet door een serumesterase naar dabigatran, een directe competitieve remmer van trombine. Regelmatig monitoren van de INR-waarde is niet noodzakelijk en eerder onderzoek met dabigatran bij atriumfibrilleren en veneuze trombo-embolie leverde veelbelovende resultaten. Op basis hiervan is een trial uitgevoerd, de Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY), gefinancierd door Boehringer Ingelheim. Hierin werd dabigatran geblindeerd toegediend in een dosering van respectievelijk 110 en 150 mg tweemaal daags, vergeleken met open-label gebruik van warfarine (dosering op basis van INR-waarde) bij patiënten met atriumfibrilleren en een verhoogd risico op een beroerte. De primaire uitkomst was een beroerte of systemische embolie. De primaire safety outcome was een major bleeding, gedefinieerd als een reductie in hemoglobine van ten minste 20 g/L, transfusie van ten minste twee units bloed of symptomatische bloeding in een kritiek gebied of orgaan. Bij de primaire analyse werd gekeken of beide doseringen dabigatran niet ondergeschikt waren aan warfarine, waarbij gebruik werd gemaakt van de Cox proportional-hazards modeling. Er werden 18.113 patiënten geïncludeerd. De gemiddelde follow-up periode bedroeg twee jaar. Er trad een beroerte of systemische embolie op bij 1,69% van de patiënten per jaar die warfarine kregen, ten opzichte van 1,53% per jaar in de 110 mg dabigatrangroep (RR 0,91; 95%€‰CI 0,74-1,11, p=0,34) respectievelijk 1,11% per jaar in de 150 mg dabigatran-
groep, een significant verschil (RR 0,66; 95%€‰CI 0,53-0,82, p<0,001).
Het percentage major bleeding bedroeg 3,36% per jaar in de warfarinegroep versus 2,71% per jaar in de 110 mg dabigatrangroep (RR 0,80; 95%€‰CI 0,69-0,93, p=0,003), een significant verschil, en 3,11% in de 150 mg dabigatran-groep (RR 0,93; 95%€‰CI 0,81-1,07, p=0,31).
De enige bijwerking die significant vaker optrad met dabigatran dan met warfarine was dyspepsie (beide P<0.001), 5,8% bij warfarine versus 11,8% en 11,3% bij respectievelijk 110 en 150 mg dabigatran.  Zowel 110 als 150 mg dabigatran zijn niet ondergeschikt aan warfarine wat betreft het aantal beroertes of systemische embolieën en major -bleeding. De netto clinical benefit outcome is gelijk voor beide doseringen dabigatran. 110 mg dabigatran is geassocieerd met gelijke aantallen beroertes en systemische embolieën als warfarine, maar een lager percentage major bleeding. 150 mg dabigatran laat ten opzichte van warfarine een lager aantal beroertes en systemische embolieën zien, maar gelijke aantallen major bleeding. Hierdoor kan gesuggereerd worden dat de dosis dabigatran kan worden toegespitst op de risicofactoren van een specifieke patiënt.
De voordelen van dabigatran zijn het tweedaagse doseringsregime waardoor variabiliteit in het anticoagulerende effect wordt gereduceerd, ten opzicht van warfarine waarbij dit laatste moeilijk is te controleren. Daarnaast remt dabigatran selectief trombine, waardoor behalve een antitrombotisch effect andere mechanismen van het coagulatiesysteem in stand blijven en het risico op bloedingen wordt verminderd. Warfarine remt daarentegen een breed spectrum factoren en eiwitten betrokken bij coagulatie en geeft een groter risico op bloedingen.
Bron: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Phil D et al. Dabigatran versus warfarin in patients with artrial fibrillation.
N Eng J Med 2009:361:1-13.