Samenvatting

In klinisch onderzoek is aangetoond dat linagliptine (Trajenta^®) / al dan niet in combinatie met metformine of pioglitazon / het HbA_1c significant beter verlaagt dan placebo. Hoewel significant, is dit resultaat van om en nabij de 0,5% HbA_1c-daling niet spectaculair te noemen. Er is voortgezet onderzoek nodig om de meerwaarde te laten zien in het behoud van de bètacelfunctie. Het behoud van de bètacelfunctie vormt een reden om DPP-4-remmers eerder in te zetten in de behandeling van diabetes. Er ontbreekt nu nog een aantal essentiële langetermijngegevens, waaronder die van de veiligheid en het effect op micro- of macrovasculaire complicaties.

L.I. van de Ven en A.H.J. Janse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (april) nr 5

Abstract

Clinical studies have shown that linagliptin (Trajenta^®), with or without metformin or pioglitazone, lowers HbA_1c significantly more than does placebo. Although significant, this decrease of about 0.5% is not spectacular. Further studies are needed to determine whether linagliptin is of added benefit in preserving beta cell function. Preservation of beta cell function is the reason why DPP-4 inhibitors are used early in the treatment of diabetes. Essential long-term data on safety and microvascular and macrovascular complications are not available.

Pharm Sel 2012;28:29-31.

Inleiding

Voor medicamenteuze behandeling van diabetes mellitus type 2 is metformine het eerstekeusgeneesmiddel. Het verlaagt het HbA_1c en geeft een vermindering van cardiovasculaire incidenten. Het geeft geen gewichtstoename en geen hypoglykemiën. Volgens de NHG-standaard wordt bij onvoldoende resultaat met metformine een sulfonylureum (SU)-derivaat toegevoegd.¹ Hier is veel ervaring mee opgedaan en SU-derivaten zijn goedkoop, maar geven kans op hypoglykemiën en gewichtstoename. DPP-4-remmers kunnen, net als thiazolidinedionen, een alternatief zijn wanneer metformine of sulfonylureumderivaten niet geschikt zijn. DPP-4-remmers zijn gewichtsneutraal en geven een beperkte kans op hypoglykemie. Belangrijke vragen zijn hoe effectief deze DPP-4-remmers zijn en wat we op de lange termijn kunnen verwachten. Recent is een nieuwe DPP-4-remmer, linagliptine, op de markt gekomen onder de merknaam Trajenta^®. Het is geregistreerd bij diabetes mellitus type 2 als monotherapie wanneer metformine ongeschikt is of in combinatie met metformine (en een sulfonylureumderivaat) bij onvoldoende effect.

Farmacologie

Dynamiek

Linagliptine is een reversibele dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-remmer. DPP-4 is een enzym dat incretinehormonen snel hydrolyseert. Door remming van DPP-4 wordt de concentratie van actieve incretinehormonen verhoogd. Deze zetten na een maaltijd de bètacellen in de pancreas aan tot insulineproductie. Daarnaast vertraagt het incretinehormoon GLP-1 de maaglediging, waardoor de eetlust afneemt.² Inmiddels hebben studies aangetoond dat GLP-1 celdood van de bètacel voorkomt, de insulinevoorraad in de bètacellen verhoogt en de toename van het aantal bètacellen stimuleert.³

Kinetiek

De biologische beschikbaarheid na orale toediening van linagliptine bedraagt ongeveer 30%. De C_max wordt na anderhalf uur bereikt. De plasma-eiwitbinding is afhankelijk van de concentratie en daalt van 99 naar 75% bij toenemende concentraties / een weerspiegeling van verzadiging van binding aan DPP-4 bij toenemende concentraties. Bij hoge concentraties, waarbij DPP-4 verzadigd is, bindt 70 tot 80% aan plasma-eiwitten. Het verdelingsvolume is 1110 l. Linagliptine wordt voor ongeveer 13% gemetaboliseerd. Het wordt voor 5% uitgescheiden met de urine en voor 80% met de feces. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 12 uur.²

Klinisch onderzoek

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is linagliptine vergeleken met placebo bij 701 patiënten met diabetes type 2 die metformine gebruikten.⁴ Patiënten waren tussen de 18 en 80 jaar en werden tenminste twaalf weken behandeld met een stabiele dosis metformine ‰¥1500 mg en maximaal één andere bloedglucoseverlager. Verdere inclusiecriteria waren onder andere een HbA_1c-waarde tussen 7,0 en 10,0% (53-86 mmol/mol) en BMI ‰¤40 kg/m². Voor het gebruik van een GLP-1-analoog, insuline of een afslankmiddel werd een wash-out periode van drie maanden gehanteerd.

Patiënten werden gerandomiseerd in de verhouding 3:1 in een linagliptine- en placebogroep. Ze ontvingen respectievelijk eenmaal daags 5 mg linagliptine of placebo. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Het HbA_1c op t=0 was voor de linagliptinegroep 8,1% en voor de placebogroep 8,0%. Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 0,49% in de linagliptinegroep en in de placebogroep gestegen met 0,15%. Ten opzichte van de placebogroep was het verschil in HbA1c in de linagliptinegroep -0,64% (95% BI -0,78 - -0,5; p<0,0001). De daling van de HbA_1c-waarde in de linagliptinegroep was significant groter dan die in de placebogroep.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is de initiële combinatietherapie met linagliptine 5 mg en pioglitazon 30 mg vergeleken met placebo en pioglitazon 30 mg bij 389 patiënten met diabetes type 2.⁵

Patiënten waren tussen de 18 en 80 jaar met een HbA_1c-waarde tussen 7,5 en 11,0% (58-97 mmmol/mol) en een BMI ‰¤40 kg/m². Voor het gebruik van een GLP-1-analoog, insuline of een afslankmiddel werd een wash-out periode van drie maanden gehanteerd. Patiënten werden gerandomiseerd in een linagliptine+pioglitazon- en placebo+pioglitazongroep in de verhouding 2:1. Patiënten in de linagliptine+pioglitazongroep ontvingen eenmaal daags 5 mg linagliptine en eenmaal daags 30 mg pioglitazon. Patiënten in de placebo+pioglitazongroep ontvingen eenmaal daags placebo en eenmaal daags 30 mg pioglitazon. Het gebruik van metformine was alleen toegestaan wanneer het nuchter glucose boven de 13,3 mmol/l bleef. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Het HbA_1c op t=0 was voor de linagliptine+pioglitazongroep 8,6% en voor de placebo+pioglitazongroep eveneens 8,6%. Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 1,06% in de linagliptine+pioglitazongroep en in de placebo+pioglitazongroep met 0,56%. Ten opzichte van de placebo+pioglitazongroep was het verschil in HbA_1c in de linagliptine+pioglitazongroep -0,51% (95% BI -0,71 - -0,30; p<0,0001). De daling van de HbA_1c-waarde in de linagliptine+pioglitazongroep was significant groter dan die in de placebo+pioglitazongroep.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is linagliptine vergeleken met placebo bij 503 diabetes type 2-patiënten.⁶

Patiënten waren tussen de 18 en 80 jaar, hadden een HbA_1c-waarde van 7,0-10,0% (53-86 mmol/mol) en een BMI ‰¤40. Voor het gebruik van een GLP-1-analoog, insuline of een afslankmiddel werd een wash-out periode van drie maanden gehanteerd. Patiënten werden verdeeld in een linagliptine- en placebogroep in de verhouding 2:1. Patiënten in de linagliptinegroep ontvingen eenmaal daags 5 mg linagliptine, patiënten in de placebogroep ontvingen eenmaal daags een placebo. Gebruik van metformine werd toegestaan als het nuchter bloedglucose boven de 13,3 mmol/l bleef. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Een van de andere eindpunten was de bètacelfunctie gemeten met Homeostatis Model Assessment (HOMA) als marker voor insulineresistentie en bètacelfunctie Disposition Index (DI) als marker voor insulinegevoeligheid en insulinesecretie. Het HbA_1c op t=0 was zowel voor de linagliptinegroep als de placebogroep 8,0%. Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 0,44% in de linagliptine- en in de placebogroep gestegen met 0,25%. Ten opzichte van de placebogroep was het verschil in HbA_1c in de linagliptinegroep -0,69% (95% BI -0,85 - -0,53; p<0,0001). De daling van de HbA_1c-waarde in de linagliptinegroep was significant groter dan die in de placebogroep. Veranderingen in HOMA en DI waren significant gunstiger in de linagliptinegroep.

Bijwerkingen

Een zeer vaak voorkomende bijwerking (>10%) in combinatie met metformine en een sulfonylureumderivaat is hypoglykemie. Bij monotherapie wordt bij minder dan 1% nasofaryngitis en hoesten gemeld. In combinatie met metformine zijn bij minder dan 1% van de patiënten nasofaryngitis, overgevoeligheidsreacties en hoesten gemeld. Verder kwamen overgevoeligheidsreacties en pancreatitis voor.²

Interacties

Linagliptine is substraat voor P-glycoproteïne (P-gp) en remt CYP3A4. Rifampicine verlaagt de AUC met ongeveer 40%. Er is geen onderzoek gedaan naar gelijktijdig gebruik van andere sterke inductoren van P-gp of CYP3A4-remmers zoals carbamazepine, fenobarbital, digoxine of fenytoïne.²

Contra-indicaties

Linagliptine moet niet worden gebruikt door patiënten met overgevoeligheden voor het actieve bestanddeel of een hulpstof. Verder is het gecontraïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus type 1. Bij lever- of nierinsufficiëntie is dosisaanpassing niet nodig.²

Zwangerschap en borstvoeding

Linagliptine is niet onderzocht bij zwangere vrouwen.

Studies bij dieren geven geen aanwijzingen voor schadelijke effecten. Het advies is om linagliptine niet toe te passen tijdens zwangerschap. Bij dieren gaat linagliptine over in de moedermelk. Daarom moet linagliptine niet worden gebruikt tijdens borstvoeding.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

Linagliptine zal op de markt worden gebracht door fabrikant Boeringher Ingelheim onder de naam Trajenta^®. De dosering is voor volwassenen 5 mg eenmaal per dag. In combinatie met andere orale bloedglucoseverlagers kan de dosering metformine worden gehandhaafd en kan een lagere dosering van een sulfonylureumderivaat worden overwogen.²

werkzame stof toedieningsvorm standaard dosis kosten per 28 dagen in euro€™s

Conclusie

De op incretine gebaseerde behandeling is een nieuwe strategie om de glucoseregulatie te verbeteren met een geringe kans op hypoglykemiën. Linagliptine wordt in het algemeen goed verdragen. In klinisch onderzoek is aangetoond dat linagliptine / al dan niet in combinatie met metformine of pioglitazon / het HbA_1c significant beter verlaagt dan placebo. Het geeft in deze studies een HbA_1c-daling van om en nabij de 0,5%. Hoewel significant, is dit resultaat niet spectaculair te noemen. Wellicht kan voortgezet onderzoek de meerwaarde laten zien in het behoud van de bètacelfunctie / wat op zich een reden kan zijn DPP-4-remmers eerder in te zetten in de behandeling van diabetes. Er ontbreken nu nog een aantal essentiële langetermijngegevens, waaronder die van de veiligheid en het effect op micro- of macrovasculaire complicaties. Daar deze eindpuntstudies nog lopen, is het wachten op de afronding. Tot die tijd zijn DPP-4-remmers / dus ook dit nieuwe linagliptine / een alternatief wanneer metformine of sulfonylureumderivaten niet geschikt zijn.

Literatuur

1 http://nhg.artsennet.nl

2 SPC Trajenta^® www.eudrapharm.nl

3 Veel voordelen aan wekelijkse diabetesbehandeling. Pharm Weekblad 2011;38:21.

4 Taskinen MR et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011;13:65-74.

5 Gomis R et al. Efficacy and safety of initial combination therapy with linagliptin and pioglitazone in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2011;13:653-661.

6 Del Prato S et al. Effect of linagliptin monotherapy on glycaemic control and markers of bèta-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13:258-267.