Samenvatting

Bij diabetes mellitus type 2 wordt, bij onvoldoende resultaat van metformine, een tweede middel toegevoegd zoals een sulfonylureum (SU)-derivaat, een thiazolidinedionderivaat of een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-remmer. In vergelijking met SU-derivaten en pioglitazon lijken DPP-4-remmers even effectief. DPP-4-remmers geven echter geen gewichtstoename en er is minder kans op hypoglykemiën dan SU-derivaten en het geeft minder bijwerkingen dan pioglitazon. Er lijken geen verschillen te zijn in mortaliteit.

R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (april) nr 6

Abstract

If metformin is insufficiently effective in the treatment of diabetes mellitus type 2, a second drug is added, such as a sulphonylurea, a thiazolidinedione, or a dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) inhibitor. While DPP-4 inhibitors are as effective as sulphonylureas and pioglitazone, they do not give rise to weight gain and are associated with a lower risk of hypoglycaemia than are sulphonylureas and have fewer side effects than pioglitazone. There appear to be no differences in mortality.

Pharm Sel 2012;28:32-33.

Inleiding

Bij de behandeling van diabetes mellitus type 2 wordt eerst geprobeerd door middel van dieetadvies en stimulering van lichaamsbeweging een goede bloedglucoseregulering te bereiken. Wanneer dit niet voldoende is komen orale bloedglucose verlagende middelen in aanmerking.

Middel van eerste keus is metformine. Metformine verlaagt het HbA_1c , het risico op cardiovasculaire incidenten, ook geeft het geen gewichtstoename en geen hypoglykemiën. Bij onvoldoende resultaat wordt een sulfonylureum (SU)-derivaat toegevoegd.¹ Indien hiermee nog onvoldoende resultaat wordt bereikt of als metformine of sulfonylureumderivaten niet geschikt zijn, kan er gekozen worden voor een thiazolidinedionderivaat of een dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-remmer.² Nadelen van SU-derivaten zijn de kans op hypoglykemiën en gewichtstoename. Bovendien bestaan er twijfels over de effectiviteit op harde eindpunten en het effect op micro- of macrovasculaire complicaties.^{3 4} Ook bij de thiazolidinedionderivaten bestaan er twijfels over de langetermijneffecten.⁵ Onlangs is er een meta-analyse verschenen over de DPP-4-remmers. In dit artikel wordt hierop verder ingegaan.

Farmacologie

Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4)-remming voorkomt hydrolyse van incretinehormonen door het enzym DPP-4. Hierdoor nemen de plasmaconcentraties van glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) en glucoseafhankelijke insulinotrope polypeptide (GIP) toe, waardoor de insulineafgifte wordt verhoogd en de glucagonconcentratie wordt verlaagd. Dit leidt tot een lager HbA_1c-gehalte en lagere nuchtere en postprandiale glucosewaarden.²

Klinisch onderzoek

In de meta-analyse van Karagiannis et al. zijn de gegevens over effectiviteit en veiligheid van DPP-4-remmers vergeleken met metformine als monotherapie en metformine in combinatie met andere bloedglucose verlagende middelen bij volwassenen met diabetes mellitus type 2.⁶ In totaal zijn de gegevens van 27 gerandomiseerde, gecontroleerde studies in de meta-analyse gebruikt. Het primaire eindpunt was de verandering van HbA_1c. Secundaire eindpunten waren het bereiken van een HbA_1c van minder dan 7%, verandering van lichaamsgewicht, incidentie van hypoglykemie, bijwerkingen en mortaliteit.

Er werden in totaal 7136 patiënten gerandomiseerd met een DPP-4-remmer en 6745 patiënten met een ander bloedglucose verlagend middel. Van de 27 onderzoeken waren er twaalf waarin een DPP-4-remmer (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine of linagliptine) werd vergeleken met metformine als monotherapie.
Een DPP-4-remmer gecombineerd met metformine werd vergeleken met metformine gecombineerd met een SU-derivaat (glimepiride, glipizide of gliclazide) in negen studies.
In vier studies werd een DPP-4-remmer gecombineerd met metformine vergeleken met metformine samen met pioglitazon; in drie studies met metformine gecombineerd met een GLP-1-agonist (exenatide).
Het primaire eindpunt was de verandering van HbA_1c ten opzichte van de start van de studie.

Zeven studies (n=3237) vergeleken het gemiddelde effect van DPP-4-remmers met metformine als monotherapie en tien studies (n=8912) vergeleken het effect van DPP-4-remmers met metformine in combinatie met een ander bloedglucose verlagend middel.
Vergeleken met metformine als monotherapie hadden de DPP-4-remmers een kleiner effect op de verandering van HbA_1c ten opzichte van de start van de studie 0,20% (95% BI 0,08 -0,32).
Het effect van DPP-4-remmers op HbA_1c in vergelijking met metformine in combinatie met een ander bloedglucose verlagend middel was gemiddeld 0,12% (95% BI 0,04-0,2). Dit was voor metformine in combinatie met een SU-derivaat 0,07% (95% BI 0,03-0,11), metformine in combinatie met pioglitazon 0,09% (95% BI 0,07-0,24) en metformine in combinatie met een GLP-1-agonists 0,49% (95% BI 0,31-0,67). Alle ten faveure van de actieve vergelijker.

Op het secundaire eindpunt, de kans op het bereiken van een HbA_1c van minder dan 7%, was het effect van een DPP-4-remmer in vergelijking met metformine als monotherapie 1,18 (95% BI 1,07-1,29) in het voordeel van metformine. In vergelijking met metformine in combinatie met een SU-derivaat was dit 1,06 (95% BI 0,98-1,14), metformine in combinatie met pioglitazon 1,33 (95% BI 1,09-1,63) en metformine in combinatie met een GLP-1-agonists 1,82 (95% BI 1,50-2,21).

Twaalf studies (n=9156) leverden gegevens over het secundaire eindpunt: verandering in lichaamsgewicht. Als monotherapie waren DPP-4-remmers minder effectief in het verminderen van het lichaamsgewicht dan metformine 1,50 kg (95% BI 0,90-2,11). Bij metformine in combinatie met een SU-derivaat was dit -1,92 kg (95% BI -2,34 - -1,49), metformine in combinatie met pioglitazon -2,96 kg (95% BI -4,13 - -1,78) en metformine in combinatie met een GLP-1-agonisten 1,56 kg (95% BI 0,94-2,18).

Hypoglykemie, gedefinieerd als een episode waarbij hulp van een andere persoon nodig was, kwam voor bij zes personen met een DPP-4-remmer (n=6615), één met metformine als monotherapie (n=1647), 51 personen met een SU-derivaat (n=38730), één met een GLP-1-agonist (n=381) en bij geen van de personen met pioglitazon (n=445).

De mortaliteit in de studies van de meta-analyse betrof 23 personen met een DPP-4-remmer (n=6789); 28 personen overleden bij gebruik van een ander bloedglucose verlagend middel (n=6505). Er werden geen significante verschillen waargenomen gedurende gemiddeld zes jaar studie.

Er werden geen significante verschillen waargenomen op incidentie van bijwerkingen bij DPP-4-remmers ten opzichte van andere bloedglucose verlagende middelen met uitzondering van pioglitazon, waarbij meer bijwerkingen werden gerapporteerd; RR 0,47 (95% BI 0,27-0,82). Er werd echter een grotere incidentie van staken van de therapie waargenomen bij gebruik van metformine en GLP-1-agonisten.

Conclusie

Op basis van de klinische effectiviteit blijft het middel van eerste keus metformine. In vergelijking met de SU-derivaten en pioglitazon lijken DPP-4-remmers even effectief. DPP-4-remmers geven echter geen gewichtstoename en minder kans op hypoglykemiën dan SU-derivaten en minder bijwerkingen dan pioglitazon, tevens lijken geen verschillen te zijn in mortaliteit.

Wanneer niet kan worden uitgekomen met metformine als monotherapie kan als tweede middel worden gekozen voor een DPP-4-remmer. Bij de keuze van een tweede middel dient echter ook rekening te worden gehouden met de kosteneffectiviteit en het ontbreken langetermijngegevens, waaronder gegevens over de veiligheid en het effect op micro- of macrovasculaire complicaties voor DPP-4-remmers.

Literatuur

1 NHG-standaard Diabetes mellitus type 2. Geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, april 2012.

2 College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2012. www.fk.cvz.nl. Geraadpleegd april 2012.

3 Rao AD et al. Is the Combination of Sulfonylureas and Metformin Associated With an Increased Risk of Cardiovascular Disease or All-Cause Mortality? A meta-analysis of observational studies. Diabetes Care 2008;31:1672-1678.

4 Tzoulaki IT et al. Risk of cardiovascular disease and all cause mortality among patients with type 2 diabetes prescribed oral antidiabetes drugs: retrospective cohort study using UK general practice research database. Br Med J 2009;339:b4731doi:10.1136/bmj.b4731.

5 Veiligheid van de thiazolidinedionderivaten pioglitazon en rosiglitazon. Gebu 2007;41:105-112.

6 Karagiannis et al. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. Br Med J 2012;344:e1369doi:10.1136/bmj.e1369.