Samenvatting
Azilsartan medoxomil (Edarbi®/Ipreziv®) is een angiotensine-II-antagonist en heeft als indicatie de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen. In vier gepubliceerde dubbelblind gerandomiseerde klinische onderzoeken is aangetoond dat 80 mg azilsartan medoxomil per dag de bloeddruk significant méér verlaagt dan 12 mg candesartan, 40 mg olmesartan, 320 mg valsartan per dag of placebo. De klinische relevantie hiervan is echter onduidelijk. Gegevens over het effect op harde eindpunten als morbiditeit en mortaliteit ontbreken. Het bijwerkingenpatroon in de verschillende behandelgroepen en placebo waren vergelijkbaar. Echter, met een studieduur van maximaal 24 weken werden bijwerkingen op de lange termijn onvoldoende onderzocht. Ook sloten de onderzoeken grote patiëntengroepen uit van deelname, waardoor gegevens over effectiviteit en veiligheid ontbreken bij patiënten met ernstig hypertensie, nierfunctiestoornis, cardiovasculaire aandoeningen en slecht ingestelde diabetes mellitus type II. De plaats van azilsartan medoxomil in de huidige therapie is hierdoor beperkt.
M.M.M. Geleedst-de Vooght, K.H.M. Beld, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2012 (mei) nr 7
Abstract
Azilsartan medoxomil (Edarbil®/Ipreziv®) is an angiotensin-2 antagonist used to treat essential hypertension in adults. Four double-blind randomized clinical trials have shown azilsartan medoxomil (80 mg daily) to reduce blood pressure significantly more than candesartan (12 mg daily), olmesartan (40 mg daily), valsartan (320 mg daily), or placebo, but the clinical relevance of this finding is unclear. There are no data regarding hard endpoints such as mortality and morbidity. The side effect profiles of the different active drugs and placebo were similar, but as the studies lasted maximally 24 weeks, long-term side effects were not adequately investigated. The studies also excluded large groups of patients, so nothing is known about effectiveness and safety in patients with severe hypertension, renal disorders, cardiovascular disorders, or poorly controlled diabetes mellitus type 2. For these reasons, azilsartan medoxomil has a restricted role in current treatment strategies.
Pharm Sel 2012;28:37-40.
Inleiding
Ongeveer dertig procent van alle sterfte in Nederland wordt veroorzaakt door hart- en vaatziekten (HVZ).1 Hypertensie is een belangrijke risicofactor voor het ontstaan hiervan. Ongeveer 45% van de Nederlanders met een leeftijd van 35 tot 70 jaar had in de periode 2003 tot 2007 een verhoogde bloeddruk / systolische bloeddruk (SBD) >140 mm Hg en/of diastolische bloeddruk (DBD) >90 en/of gebruikte bloeddrukverlagende medicatie. De beslissing om hypertensie met behulp van medicatie te behandelen is afhankelijk van de risicoschatting van ziekte en sterfte door HVZ en van de hoogte van de SBD. Bij een SBD hoger dan 140 mm Hg en een tienjaarsrisico van ziekte en sterfte door HVZ van 10 tot 20% met daarbij andere risicofactoren (bijvoorbeeld nierfunctiestoornis, overgewicht) of van minimaal 20% (al dan niet met risicofactoren) kan behandeling met antihypertensiva worden overwogen. Patiënten met een SBD van minimaal 180 mm Hg komen in aanmerking van behandeling ongeacht de risicoschatting. De NHG-standaard Cardiovasculair Risicomanagement adviseert bij een ongecompliceerde essentiële hypertensie te starten met een thiazidediureticum of calciumantagonist. Als tweede stap kan hieraan een ACE-remmer of bij kriebelhoest een angiotensine-II-antagonist (A2-antagonist) worden toegevoegd. Bij onvoldoende effect wordt een combinatie van een thiazidediureticum, calciumantagonist en een ACE-remmer (of bij kriebelhoest een A2-antagonist) geadviseerd.1
Op dit moment zijn er zeven verschillende A2-antagonisten verkrijgbaar op de Nederlandse markt. In september 2011 heeft het Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) een positief advies uitgebracht voor het verlenen van een handelsvergunning voor nog een A2-antagonist, genaamd azilsartan medoxomil (Edarbi®/Ipreziv®).2 Het middel heeft als indicatie de behandeling van essentiële hypertensie bij volwassenen.3 De toegevoegde waarde van deze nieuwe A2-antagonist zal in dit artikel worden besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Azilsartan medoxomil is een prodrug die na orale inname snel wordt omgezet naar de werkzame stof azilsartan. Azilsartan blokkeert selectief de type 1 angiotensine-II-receptor en remt daardoor de werking van angiotensine II. Angiotensine II werkt vasoconstrictief, stimuleert de afgifte van aldosteron, veroorzaakt hartstimulering en renale reabsorptie van natrium.3
Kinetiek
Na orale inname is de biologische beschikbaarheid ongeveer 60%; deze wordt niet beïnvloed door inname van voedsel. Piekplasmaconcentraties (Cmax) worden binnen 1,5 tot 3 uur bereikt. Het verdelingsvolume is ongeveer 16 liter. Azilsartan is sterk aan plasma-eiwitten gebonden (>99%), voornamelijk aan serumalbumine. De steady state plasmaconcentratie wordt binnen vijf dagen bereikt. Azilsartan wordt voornamelijk door CYP2C9 gemetaboliseerd tot twee inactieve metabolieten. Uitscheiding vindt voornamelijk plaats met de feces (55%) en de urine (42%). De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer elf uur. De antihypertensieve werking is maximaal na vier weken.3
Klinische onderzoeken
Er zijn vier dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken naar de effectiviteit van azilsartan medoxomil (azilsartan) gepubliceerd. De studieduur varieerde van zes tot vierentwintig weken. Alle werden gesponsord door de fabrikant Takeda Global Research and Development Center.4-7 In drie van de vier werd de bloeddruk bepaald met behulp van ambulante meetapparatuur. Op deze wijze kan informatie worden verkregen over het 24-uursbeloop van de bloeddruk, terwijl de patiënt zijn normale dagelijkse activiteiten voortzet. Voordeel hiervan is ondermeer dat het bekende witte-jas-effect wordt vermeden.1
De effectiviteit van 40 en 80 mg azilsartan per dag is in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrum, placebo-gecontroleerd onderzoek vergeleken met 320 mg valsartan en 40 mg olmesartan medoxomil (olmesartan) per dag gedurende zes weken.4 Het primaire eindpunt was de verandering van de gemiddelde 24-uurs ambulant gemeten systolische bloeddruk na zes weken ten opzichte van de bloeddruk bij aanvang van de studie. Geïncludeerd werden mannen en vrouwen van minimaal achttien jaar met een klinisch bepaalde systolische bloeddruk van minimaal 150 en maximaal 180 mm Hg en een gemiddelde 24-uurs systolische bloeddruk die lag tussen 130 en 170 mm Hg. Exclusiecriteria waren secundaire hypertensie, ernstige diastolische hypertensie, klinisch significante nier- of leverfunctiestoornis, metabolische of psychiatrische aandoening, klinisch relevante of instabiele cardiovasculaire aandoening en type I of slecht ingestelde type II diabetes mellitus. Ook personen met nachtdienst, zwangeren, vrouwen die borstvoeding gaven en vruchtbare vrouwen die geen anticonceptie gebruikten werden uitgesloten van deelname. Gebruik van andere antihypertensiva of medicatie die invloed op de bloeddruk heeft, was niet toegestaan tijdens de studie. Voor het onderzoek werden 3560 personen gescreend, waarvan er 2269 uitgesloten werden van deelname. Uiteindelijk werden 1291 personen gerandomiseerd naar eenmaal daags 40 of 80 mg azilsartan, 320 mg valsartan, 40 mg olmesartan of placebo gedurende zes weken. Voorafgaand aan deze periode werd de betreffende medicatie in de helft van de dosering gedurende twee weken €˜ingeslopen€™. De gemiddelde leeftijd was 56 jaar, 54% was man en het merendeel blank (62-67%). Bij aanvang van het onderzoek was de gemiddelde klinische bloeddruk 156-158/92-93 mm Hg en de gemiddelde 24-uurs bloeddruk 144-146/88-90 mm Hg. Azilsartan 80 mg verlaagde de gemiddelde 24-uurs bloeddruk significant meer dan 320 mg valsartan (-4,3 mm Hg; 95% BI -6,3 tot -2,4), 40 mg olmesartan (-2,5 mm Hg; 95%€‰ BI -4,4 tot -0,6) en placebo (-14,3 mm Hg; 95% BI -16,5 tot -12,0). De effectiviteit van azilsartan 40 mg was vergelijkbaar met olmesartan 40 mg (-1,4 mm Hg; 95% BI -3,3 tot 0,5). Het percentage respondersmet een afname van de klinisch systolische bloeddruk tot <140 mm Hg en/of een afname van minimaal 20 mm Hg, bedroeg 58, 49, 49 en 22% in respectievelijk de 80 mg azilsartan-, 320 mg valsartan-, 40 mg olmesartan- en placebogroep. Het percentage responders was in de actieve groepen significant groter ten opzichte van placebo (p<0,05). In alle groepen werd een trend voor verminderde werkzaamheid onder negroïde gebruikers ten opzichte van mensen met een niet-negroïde afkomst waargenomen. De gerapporteerde bijwerkingen waren in alle actieve groepen vergelijkbaar.4
In het tweede gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrum, placebo-gecontroleerd onderzoek werd de effectiviteit van 20, 40 of 80 mg azilsartan vergeleken met 40 mg olmesartan per dag gedurende zes weken.5 Het primaire eindpunt en de in- en exclusiecriteria kwamen overeen met het eerder genoemd onderzoek. Daarnaast werden ook patiënten met hyperkaliëmie en nierarteriestenose uitgesloten van het onderzoek, maar mochten patiënten met een mild tot matige nierfunctiestoornis wel deelnemen (GFR >30 mL/min). Voor dit onderzoek werden 2885 personen gescreend waarvan uiteindelijk 1275 deelnemers werden gerandomiseerd. De gemiddelde leeftijd was 58 ± 11 jaar, de gemiddelde 24-uurs systolische bloeddruk was bij aanvang 146 mm Hg, het aantal mannen en vrouwen was gelijk en 11% was negroïde. Ongeveer de helft van de patiënten had een milde tot matig ernstige nierfunctiestoornis. De resultaten kwamen ongeveer overeen met het hiervoor beschreven onderzoek. Een significante afname van de gemiddelde systolische bloeddruk werd waargenomen in de 80 mg per dag azilsartangroep ten opzichte van de 40 mg per dag olmesartangebruikers (-2,1 mm Hg; 95% BI -4,0 tot -0,1). De effectiviteit van azilsartan 40 mg was vergelijkbaar met olmesartan 40 mg (-0,92 mm Hg; 95% BI -2,87 tot 1,02). Het percentage responders (een afname van de klinisch systolische bloeddruk tot <140 mm Hg en/of een afname van minimaal 20 mm Hg) bedroeg 48, 50 en 57% in de azilsartan 20, 40 en 80 mg-groep respectievelijk en 53% in de olmesartan 40 mg-groep. De verschillen waren niet significant. Ook in deze studie werd een trend voor verminderde werkzaamheid onder negroïde gebruikers waargenomen. Azilsartan en olmesartan werden beide evengoed verdragen als placebo.5
Azilsartan is daarnaast in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrum onderzoek vergeleken met valsartan.6 Gedurende 24 weken werd de effectiviteit van azilsartan in een dagdosering van 40 en 80 mg ten opzichte van 320 mg valsartan per dag bepaald. Voorafgaand aan deze dosering werd azilsartan gedurende twee weken met de helft van de dosering ingeslopen en valsartan in een dosering van 80 mg per dag. Het primaire eindpunt was wederom de verandering van de gemiddelde systolische bloeddruk bij een ambulante meting gedurende 24 uur, maar nu in de periode tot week 24 ten opzichte van de bloeddruk bij aanvang van de studie. De in- en exclusiecriteria kwamen overeen met de eerst besproken studie, al mochten personen met een leverfunctiestoornis, metabolische of psychiatrische aandoening nu wel deelnemen. Van de 2603 gescreende deelnemers werden er in totaal 984 gerandomiseerd naar een van de drie groepen. De gemiddelde leeftijd was 58 jaar, er namen ongeveer evenveel mannen als vrouwen deel en 15% was negroïde. De gemiddelde 24-uurs bloeddruk was bij aanvang van de studie 145,6/87,9 mm Hg. De bloeddruk daalde bij gebruik van azilsartan 40 en 80 mg significant ten opzichte van valsartan 320 mg met -3,6 mm Hg (p<0,001) en -4,0 mm Hg (p<0,001) respectievelijk. Het percentage responders was significant hoger in de met azilsartan behandelde groepen en bedroeg 56% bij gebruik van 40 mg azilsartan (p=0,016), 59% bij gebruik van 80 mg azilsartan (p=0,002) en 47% bij 320 mg valsartan per dag. Opnieuw bleken beide A2-antagonisten minder effectief onder negroïde gebruikers. Bijwerkingen traden even vaak op in de azilsartan 40 mg- (65,4%) en 80 mg-groepen (65,3%) en minder vaak in de valsartangroep (59,2%). De gemiddelde serum creatinine-concentratie was hoger in azilsartan- dan in de valsartangroep. Hyperkaliëmie trad vaker op in de 40 mg azilsartangroep dan in de 80 mg azilsartan- en valsartangroepen (1,8, 0,3 en 0,6% respectievelijk).6
Tenslotte is de effectiviteit van azilsartan vergeleken met candesartan in een zestien weken durend gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrum onderzoek.7 Aan het onderzoek namen alleen Japanners deel. Azilsartangebruikers startten met een dosering van 20 mg per dag gedurende acht weken, daarna werd de dosis verhoogd naar 40 mg per dag gedurende acht weken. In de candesartangroep werd gestart met 8 mg per dag en volgde er na acht weken een dosisverhoging tot 12 mg per dag. Inclusiecriteria waren een leeftijd van minimaal twintig jaar, een diastolische bloeddruk tussen 95 en 110 mm Hg en een systolische bloeddruk van 150 tot 180 mm Hg. De exclusiecriteria kwamen nagenoeg overeen met de eerst beschreven studie, met als belangrijkste verschillen dat personen met hyperkaliëmie ook werden uitgesloten van deelname. Wel mochten patiënten met diabetes mellitus, metabole of psychiatrische aandoeningen deelnemen. In tegenstelling tot de voorgaande onderzoeken was het primaire eindpunt het verschil in diastolische bloeddruk in week 16 ten opzichte van de bloeddruk bij aanvang van het onderzoek. In totaal zijn 1022 personen gescreend voor het onderzoek. Uiteindelijk werden 636 personen gerandomiseerd. De gemiddelde leeftijd was 57 jaar, merendeel was man (61%) en 22% had diabetes mellitus. De gemiddelde bloeddruk bij aanvang van het onderzoek was 159,8/100,4 mm Hg. Azilsartan in een dosering van 40 mg per dag verlaagde de diastolische bloeddruk significant meer dan candesartan 12 mg per dag (-2,6 mm Hg; 95% BI -4,08 tot -1,22). Ook de systolische bloeddruk was in de azilsartangroep significant lager (-4,4 mm Hg; 95% BI -6,53 tot -2,20). De verschillen waren al significant vanaf week acht toen nog 20 mg per dag azilsartan en 8 mg per dag candesartan gebruikt werden. Het percentage responders in week zestien en acht waren significant hoger in de azilsartangroep (respectievelijk 51,8 en 44,1%, p<0,0001)) dan in de candesartangroep (respectievelijk 34,3 en 29,4%, p= 0,0001). De medicatie werd in beide groepen even goed verdragen en het bijwerkingenpatroon was vergelijkbaar.7
Bijwerkingen
Bij 1 tot 10% van de patiënten treedt duizeligheid, diarree en een stijging van de creatinefosfokinasewaarden op. Bij minder dan 1% van de patiënten treedt hypotensie, vermoeidheid, perifeer oedeem, stijging van de creatinineconcentratie en hyperurikemie op.3
Interacties
Gelijktijdig gebruik van azilsartan met lithium wordt afgeraden tenzij serumlithiumconcentraties nauwlettend in de gaten worden gehouden. Het gebruik van azilsartan in combinatie met NSAID€™s kan het antihypertensieve effect verminderen. Daarnaast kan gelijktijdig gebruik leiden tot een verslechtering van de nierfunctie en hyperkaliëmie. Bij gecombineerd gebruik met kaliumsparende diuretica en kaliumbevattende geneesmiddelen moet de serumkaliumspiegel, indien nodig, gecontroleerd worden.3
Contra-indicaties
Azilsartan is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. Voorzichtigheid is geboden bij een sterk verminderde nierfunctie, nierarteriestenose, ernstig verminderde leverfunctie of bij patiënten met congestief hartfalen. In deze patiëntengroepen is azilsartan niet onderzocht.3
Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens bekend over de veiligheid van azilsartan tijdens de zwangerschap. Gebruik tijdens het eerste trimester wordt niet aanbevolen en het is gecontraïndiceerd in het tweede en derde trimester van de zwangerschap. Ook tijdens het geven van borstvoeding wordt het gebruik van azilsartan niet aangeraden.3
Voorlichting aan de patiënt
Azilsartan is voor oraal gebruik en kan met of zonder voedsel worden ingenomen.3
Handelspreparaat, dosering en prijs
De aanbevolen dosering is bij aanvang 40 mg eenmaal daags. Bij onvoldoende bloeddrukverlagend effect kan de dosering worden verhoogd tot maximaal 80 mg per dag. Een aanvangsdosis van 20 mg kan overwogen worden bij patiënten van 75 jaar of ouder. Een aanvangsdosis van 20 mg en nauwgezette controle wordt aanbevolen bij patiënten met een licht of matig verminderde leverfunctie of bij een mogelijk intravasculaire volumedepletie of zoutdepletie (bijvoorbeeld ten gevolge van braken, diarree of hoge doses diuretica).3
Momenteel is azilsartan nog niet door fabrikant Takeda in Nederland op de markt gebracht. Het middel is geregistreerd onder de merknamen Edarbi en Ipreziv. De prijs is nog niet bekend.
Conclusie en plaatsbepaling
Azilsartan is de achtste angiotensine-II-antagonist met een handelsvergunning in Nederland. Uit de klinische onderzoeken blijkt azilsartan de bloeddruk meer te verlagen dan placebo. Fabrikant Takeda heeft het daarnaast aangedurfd om azilsartan te vergelijken met andere A2-antagonisten. Uit de klinische studies blijkt de effectiviteit van 80 mg per dag azilsartan significant beter te zijn dan maximaal gedoseerd valsartan en olmesartan. Ook is azilsartan vergeleken met candesartan. De maximale dosering van candesartan is 32 mg per dag. Ondanks dat de dosering van 12 mg candesartan per dag werd gebruikt bleek het bloeddrukverlagend effect van azilsartan in deze studie ook beter uit de bus te komen. Wel had deze studie de diastolische bloeddruk als ongebruikelijk primair eindpunt, terwijl de systolische bloeddruk het risico van HVZ beter voorspelt.1 Het is echter nog maar de vraag of een toename van het bloeddrukverlagend effect ten opzichte van de andere A2-antagonisten met zo€™n 2 tot 5 mm Hg ook klinisch relevant is. Verder kwam uit de onderzoeken naar voren dat negroïde patiënten minder baat hadden bij azilsartan. De oorzaak hiervan is waarschijnlijk dat negroïde hypertensiepatiënten een lagere plasmarenine-activiteit hebben. Behandeling met een standaarddosis A2-antagonist geeft bij hen doorgaans een geringere bloeddrukverlaging.8 Uniek in de gepubliceerde gerandomiseerde onderzoeken was dat de bloeddruk gedurende 24 uur bepaald werd met behulp van ambulante meetapparatuur. Hierdoor wordt het meten van een hogere bloeddruk ten gevolge van witte-jassen-hypertensie voorkomen.1
Helaas is er geen onderzoek gepubliceerd met als harde eindpunten morbiditeit en mortaliteit. Ook is er geen onderzoek bekend waarin azilsartan werd gecombineerd met bijvoorbeeld een thiazidediureticum.
Het betere bloeddrukverlagend effect van azilsartan ten opzichte van de andere A2-antagonisten gaat niet gepaard met een toename van bijwerkingen. De klinische studies waren echter wel van dusdanig korte duur (6 tot 24 weken) dat bijwerkingen op de lange termijn onderbelicht zijn gebleven. Daarnaast werden grote groepen patiënten uitgesloten van deelname / 38 tot 62% van de gescreende personen werd uiteindelijk niet gerandomiseerd. Hierdoor bestaat er onduidelijkheid met betrekking tot de werkzaamheid, veiligheid en dosering bij gecompliceerde patiënten met bijvoorbeeld ernstig hypertensie, nierfunctiestoornis, cardiovasculaire aandoeningen en slecht ingestelde diabetes mellitus type II.
Geconcludeerd kan worden dat azilsartan de bloeddruk méér verlaagt dan andere A2-antagonisten, al is de klinische relevantie van het verschil onduidelijk. Het bijwerkingenpatroon is vergelijkbaar, maar gegevens over de veiligheid op de lange termijn ontbreken. De prijs is nog onbekend, maar het is niet de verwachting dat deze in de buurt zal komen van het inmiddels generiek verkrijgbare candesartan. Al met al gooit azilsartan geen hoge ogen en wordt daardoor waarschijnlijk gewoon de achtste in rij.
Literatuur
1 NHG-standaard Cardiovasculair risicomanagement (eerste herziening), 2012. Geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, 17-04-2012.
2 College ter beoordeling van geneesmiddelen. www.cbg-meb.nl. Geraadpleegd 16-04-2012.
3 Anoniem. Samenvatting van de productkenmerken Edarbi 20 mg. www.emea.europa.eu. Geraadpleegd 16-04-2012.
4 White WB, Weber MA, Sica D et al. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and 2 hypertension. Hypertension 2011;57:413-420.
5 Bakris GL, Sica D, Weber M et al. The comparative effects of azilsartan medoxomil and olmesartan on ambulatory and clinic blood pressure. J Clin Hypertens 2011;13:81-88.
6 Sica D, White WB, Weber MA et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring. J Clin Hypertens 2011;13:467-472.
7 Rakugi H, Enya K, Sugiura K et al. Comparison of the efficacy and safety of azilsartan with that of candesartan cilexetil in Japanese patients with grade I-II essential hypertension: a randomized, double-blind clinical study. Hypertens Res 2012, http://www.nature.com/hr/journal/vaop/ncurrent/full/hr20128a.html.
8 Informatorium Medicamentorum. Geraadpleegd via KNMP Kennisbank op 16-04-2012.