Samenvatting
Vanwege het ontbreken van langetermijngegevens en vergelijkingen met de bestaande therapeutische mogelijkheden, kan van veel nieuwe geneesmiddelen bij introductie op de markt nog niet exact een plaatsbepaling worden gegeven. Vijf jaar ervaring en aanvullend onderzoek met een middel geven vaak meer duidelijkheid over de waarde van een middel in de praktijk. In dit artikel wordt de huidige plaats van geneesmiddelen beschreven die in 2009 door Pharma Selecta zijn beoordeeld.
Pharma Selecta 2013 (december) nr 14
J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Abstracts
The position of many new medicines cannot be determined when they are first introduced because of the lack of long-term data and comparisons with existing agents. Five years of clinical experience and additional studies often provide more clarity about the value of a new medicine in practice. This article reviews the current position of medicines that were described in Pharma Selecta in 2009.
Pharm Sel 2013;29:79-84.
Inleiding
De oliebol, de Top 2000 en de oudejaarsconference. Een rijtje eindejaartradities waar het overzichtsartikel van Pharma Selecta over de introducties van vijf jaar geleden natuurlijk naadloos bij aansluit. Ook dit jaar keken wij weer hoe het hen is gegaan, de nieuwe geneesmiddelen die vijf jaar geleden met trompetgeschal en kleurrijke folders werden aangekondigd. Ze waren vers langs het strenge keuringsoog van waakhond EMA gekomen en stonden op het punt hun gebruikers een beter, langer en gelukkiger leven te schenken. Wat is er van hen terechtgekomen? Zijn de beloftes uitgekomen of zijn ze ten prooi gevallen aan een bittere realiteit?
Voor het overzicht zijn in dit artikel de nieuwe introducties als vanouds ingedeeld in vijf categorieën. Om te beginnen de prullenbak voor de middelen die aan de introductie in Nederland niet eens zijn toegekomen, ofwel na korte tijd alweer van de markt zijn gehaald of misschien wel van de markt zouden móeten gehaald. De reservebank, voor de innovaties waarvan nog steeds niet veel meer bekend is dan bij introductie, maar die ook nog niet afgeschoten kunnen worden. De grauwe middenmoot is de categorie middelen met kraak noch smaak, de me-too€™s die noch beter, noch slechter scoren dan hun soortgenoten. Geneesmiddelen die beduidend beter presteren dan hun vergelijkbare broertjes en zusjes, komen terecht in de voorhoede. De categorie blockbusters is voorbehouden aan de toppers, de crème de la crème van de introducties, de nieuwe kroonjuwelen van de farmaceutische industrie, die naast een vaste plaats in richtlijnen, ook een geweldige (potentiële) omzet hebben.
De prullenbak
Ethinylestradiol/drospirenon (Yaz®24+4)
De anticonceptiepil is een van de meest gebruikte geneesmiddelen. Met een aandeel van 21% staat hij ná de NSAID€™s en de maagzuurremmers op plaats drie van de meest verstrekte geneesmiddelen aan vrouwen.1 Omdat de anticonceptiepil meer een lifestyle-middel dan genéésmiddel is en meestal jarenlang wordt gebruikt, worden bijwerkingen minder goed geaccepteerd dan bij andere geneesmiddelgroepen. Fabrikanten brengen daarom regelmatig nieuwe anticonceptiepillen en -methoden op de markt die minder bijwerkingen of een gunstig neveneffect zouden geven. De introductie van ethinylestradiol/drospirenon 24+4 is een voorbeeld van een pil die ook gunstige effecten zou vertonen bij de behandeling van (matige) acné en van premenstrual dysphoric disorder (PMDD), een aanduiding voor een ernstige vorm van premenstrueel syndroom (PMS).2 De in 2013 in alle hevigheid opgelaaide discussie over het risico op trombose, dat door de pil met cyproteronacetaat meer verhoogd wordt dan door pillen met levonorgestrel, gaat ook niet aan de anticonceptiva met drosperinon als progestativum voorbij. Afgezien van één non-inferiority onderzoek3dat was opgezet om de gelijkwaardigheid aan te tonen, zijn er ook diverse aanwijzingen dat de pil met drospirenon een verhoogd risico op trombose ten opzichte van de pillen van de tweede generatie geeft.4 5 6 Een recent gepubliceerd Deens onderzoek naar het vóórkomen van myocardinfarct en CVA€™s bij gebruiksters van diverse soorten anticonceptiva, laat daarentegen weer géén significante verschillen zien tussen de combinatiepillen van de verschillende generaties.7 De NHG-Standaard Anticonceptie beveelt bij het starten van de combinatiepil geen pil met drosperinon aan.8
Een Cochrane-review beschrijft het effect van de pil met drospirenon (en ethinylestradiol 20 of 30 microgram) op het hele spectrum van premenstruele klachten, variërend van PMS tot PMDD. Vijf RCT€™s (n=1600) werden geïncludeerd, waarvan drie gesponsord door de fabrikant. De auteurs concluderen dat een pil met drospirenon effect kan hebben op PMDD, maar dat ook een groot placebo-effect waarneembaar was. Ze achten het daarom niet bewezen dat de pil met drospirenon voldoende effectief is bij vrouwen met premenstruele klachten.9 Het hogere tromboserisico, het gebrek aan bewijs voor gunstige neveneffecten én de veel hogere prijs laten voor ons slechts één conclusie: naar de prullenbak met ethinylestradiol/drospirenon 24+4.
Nicotinezuur/laropiprant (Tredaptive®)
Niet om warm voor te lopen, was onze mening over de combinatie die de vervelende flushes bij het gebruik van nicotinezuur zou moeten verminderen.10 Nicotinezuurderivaten zijn een mogelijk alternatief voor statines en fibraten bij hyperlipidemie, maar waren bij registratie niet onderzocht in studies met harde eindpunten. In januari 2013 heeft de European Medicines Agency op advies van het Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) de registratie van Tredaptive® doorgehaald vanwege een negatieve verhouding tussen de risico€™s en de baten van het middel. Uit een grote studie waarbij het werd toegevoegd aan de behandeling met statines bleek geen meerwaarde in het voorkómen van vasculaire gebeurtenissen. Ernstige bijwerkingen kwamen daarentegen in de combinatiegroep wél meer voor.11
Nepafenac-oogdruppels (Nevanac®)
Oogdruppels met NSAID€™s hebben een plaats bij de kortdurende behandeling en preventie van postoperatieve pijn en ontsteking bij staaroperaties. Jaarlijks wordt deze operatie in Nederland ongeveer 140.000 keer uitgevoerd. Dat betekent veel flesjes NSAID-oogdruppels en dat is waarschijnlijk de reden waarom er de laatste jaren diverse oude en nieuwe NSAID€™s in oogdruppelvorm op de markt zijn gebracht. Qua effectiviteit zijn er geen relevante verschillen tussen deze middelen.12Voldoende reden dus om voor het goedkoopste preparaat te kiezen. Bij introductie was nepafenac al twee keer zo duur als de goedkoopste NSAID-oogdruppel en dat is het, ondanks de nog immer niet aangetoonde meerwaarde, nog steeds. In de prullenbak dus ermee en misschien vissen we hem er bij een significante prijsverlaging wel weer uit.
Oxycodon met naloxon (Targinact®)
Door de binding van opioïden aan de perifeer gelegen opioïdreceptoren wordt de darmmotiliteit en de intestinale secretie geremd. Hierdoor ontstaan gastro-intestinale problemen, zoals harde ontlasting, onvolledige lediging van de darmen, kans op impactie en misselijkheid. Geadviseerd wordt daarom om standaard bij de start van een opioïd een laxans voor te schrijven. Ter preventie van door opioïd geïnduceerde obstipatie is de combinatie van naloxon met oxycodon in 2009 op de markt gebracht. Naloxon is een opiaatantagonist die de perifere werking van oxycodon op de darmen blokkeert; hierdoor zou de door oxycodon geïnduceerde obstipatie worden voorkomen. Door de lage biologische beschikbaarheid van naloxon na orale inname, wordt verondersteld dat het centraal pijnstillend effect van oxycodon niet geantagoneerd wordt.13
Niet alleen Pharma Selecta vond de onderzoeksresultaten wat summier, ook de Commissie Farmaceutische Hulp (CFH) van het College voor Zorgverzekeringen (CVZ) achtte de gegevens onvoldoende om te adviseren het middel voor vergoeding in aanmerking te laten komen.14 Met het op de markt verschijnen van twee nieuwe sterktes werd het middel in 2010 opnieuw beoordeeld en wederom was het vonnis dat er onvoldoende informatie over de effectiviteit van oxycodon/naloxon ten opzichte van oxycodon monotherapie in combinatie met een optimaal laxansregime beschikbaar was.15Fabrikant Mundipharma besloot hierop via de rechter haar gelijk te halen, maar ook die vonniste niet in het voordeel van de farmaceut.16 Geen vergoeding voor Targinact® dus. Ons vonnis kan niet anders luiden dan: in de prullenbak ermee.
De reservebank
Methylnaltrexonbromide (Relistor®)
Onlangs signaleerde de Stichting Farmaceutische Kengetallen dat het gebruik van opioïden sterk toeneemt.17 Al eerder werd gesignaleerd dat ook het gebruik van laxantia sterk stijgend is.18 Dat deze beide kengetallen slechts ten dele verband houden met elkaar, bewijst de Monitor Voorschrijfgedrag Huisartsen van het Instituut voor Verantwoord Medicijngebruik, die constateert dat, ondanks alle inspanningen, nog steeds in minder dan de helft van de gevallen / in weerwil van de richtlijn / een opiaatgebruiker ook met een laxans wordt behandeld.19 Helaas blijkt obstipatie zelfs mét het gebruik van een laxans niet altijd te voorkomen bij patiënten die palliatief met opioïden behandeld worden. Methylnatrexonbromide (Relistor®)is geïndiceerd voor de behandeling van opioïd geïnduceerde obstipatie bij patiënten met gevorderde ziekte die palliatieve zorg krijgen, wanneer respons op een gebruikelijke behandeling met laxantia onvoldoende is.20 Het peperdure subcutaan toepasbare rescuemiddel is uiteraard bedoeld om als reservemiddel te worden toegepast en daarom wordt het door ons ook op deze plaats gepositioneerd. Mogelijk kan het gebruik ervan in de praktijk nog wat worden ingeperkt door het verhogen van het percentage patiënten dat vanaf de start van het opioïd ook tegelijk een laxans krijgt voorgeschreven èn door een intensievere farmaceutische begeleiding van deze patiëntengroep.
Nieuwe antischimmelmiddelen
Maar liefst vier veelbelovende nieuwe antischimmelmiddelen kondigden wij in een overzichtsartikel in 2009 aan: de triazolen isavuconazole, ravuconazole, albaconazole en een echinocandine aminocandine.21 Anno nu zijn al deze middelen nog niet op de markt verschenen. Niet vanwege inactiviteit of tegenvallende onderzoeksresultaten, maar omdat klinisch onderzoek eenvoudig een tijdrovend proces is. Anidulafungine (Ecalta®) en micafungine (Mycamine®) / echinocandines uit dezelfde groep als het al langer bestaande caspofungine (Cancidas®) / waren ten tijde van het verschijnen van het artikel wél onlangs op de markt gebracht. Voor de behandeling van een invasieve candida-infectie, waarvoor deze middelen geregistreerd zijn, heeft fluconazol nog steeds de voorkeur. Bij ernstig zieke patiënten of patiënten die hemodynamisch instabiel zijn, heeft capofungine nog steeds de voorkeur boven anidulafungine of micafungine,22 waardoor deze middelen op de reservebank plaats moeten nemen. Als hart onder de riem kunnen we zeggen dat bij antibiotica, evenals bij het voetbal geldt dat de kracht wordt bepaald door de kwaliteit van de spelers op de reservebank.
Agomelatine bij depressie (Valdoxan®)
Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) is depressie hard op weg om volksziekte nummer één te worden. In Nederland worden maar liefst 800.000 mensen per jaar hiervoor behandeld met antidepressiva. Medicijnen uit deze groep slaan echter bij veel patiënten niet aan of geven onacceptabele bijwerkingen, waardoor de patiënt stopt met de medicatie of switcht naar een ander middel. Naar de komst van nieuwe klassen middelen voor deze ernstige aandoening wordt daarom reikhalzend uitgekeken, omdat deze vele onbehandelbare patiënten mogelijk weer uitzicht op herstel kunnen bieden. Vanwege aanwijzingen dat een depressie vaak geassocieerd lijkt met desynchronisatie van het circadiane ritme, is de melatoninereceptoragonist agomelatine, dat al langer als slaapmiddel geregistreerd was, onderzocht bij depressie. Vanwege een beter effect dan placebo en een vergelijkbaar antidepressief effect als venlafaxine, werd het hiervoor in 2009 geregistreerd.23 Sindsdien is er veel geschreven over het middel. Met name het Geneesmiddelbulletin lijkt zich te hebben vastgebeten in het onderwerp agomelatine. In april 2010 schreef men:24 €˜Het is een raadsel waarom de EMA aan de Europese Commissie heeft geadviseerd om de fabrikant van agomelatine een handelsvergunning te verlenen aangezien er sterke twijfels bestaan over de werkzaamheid van het middel.€™
In september 2012 werd deze twijfel herhaald na een brief van de fabrikant over mogelijke verhogingen van de waarden van levertransaminasen, alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT) door agomelatine25 en in mei 2013 oordeelde het GeBu na een evaluatie van de bijwerkingen door het Franse zusterblad La Revue Prescrire: €˜Het is onbegrijpelijk waarom de Europese registratieautoriteiten hun taak in de bescherming van de volksgezondheid niet hebben uitgevoerd, waarom dit middel in de eerste plaats tot de markt is toegelaten en waarom zij dit middel nog niet van de markt hebben gehaald. Artsen en apothekers dienen derhalve de belangen van hun patiënten te beschermen door agomelatine niet aan hen voor te schrijven of af te leveren.€™26
Fabrikant Servier stuurde onlangs zelf een €˜dear doctor€™ brief, waarin voorschrijvers en afleveraars werden gewezen op de gevaren van leverschade voor het middel.27
De mogelijke risico€™s van agomelatine ten opzichte van andere, ook niet bijwerkingen vrije klassen van antidepressiva, zouden beter in kaart moeten worden gebracht. De richtlijnen hebben het middel, wegens onvoldoende effectiviteits- en veiligheidsbewijzen, nog niet opgenomen. Het aantal gebruikers van agomelatine is nog zeer bescheiden en bedroeg 11.175 depressieve zielen in 2012.28
Azitromycine-oogdruppel (Azyter®)
De terughoudendheid waarmee antibiotica in Nederland worden voorgeschreven, zal deze middelen niet snel laten uitgroeien tot een commercieel succes. Dat geldt al helemaal voor antibiotica verwerkt in een oogdruppel. De NHG-standaard Het Rode Oog uit 2006 ziet alleen een plekje bij bacteriële conjunctivitis met veel hinder en stelt een afwachtend beleid voor, want €˜het geneest doorgaans vanzelf€™. Ook bij oogtrauma€™s, zoals cornea-erosie, etsing en een corpus alienum, zou preventief een aantal dagen een antibioticum kunnen worden toegepast. In alle gevallen wordt chlooramfenicol-oogzalf aanbevolen.29 Bij marktintroductie was het middel niet in studies vergeleken met de €˜gouden standaard€™ chlooramfenicol. Bovendien waren de studies niet van een verpletterende methodologische kwaliteit. Vandaar onze conclusie: geen plaats in de eerste lijn en mogelijk een beperkte plaats in de tweede lijn als reservemiddel.30Tot heden zijn de azitromycine-oogdruppels nog steeds niet in een klinische studie vergeleken met chlooramfenicol. Geen enkele reden dus om terug te komen op ons advies van vijf jaar geleden: de reservebank.
De grauwe middenmoot
Estradiolvaleraat/diënogest (Qlaira®)
Veertig jaar innovatie op het gebied van anticonceptie heeft tot weinig verbetering geleid. Nog steeds geldt de in 1974 geïntroduceerde Microgynon®-pil als eerste keuze in de NHG-Standaard. Diverse €˜verbeteringen€™ hebben de grote pilboeren Bayer Schering en Organon (nu MSD) in de loop der jaren op de markt gebracht, maar telkens weer moet op basis van betrouwbaarheid (Pearl-index) en veiligheid (tromboserisico) worden geconcludeerd dat de €˜gouden standaard€™ niet van de troon zou worden gestoten. Met de introductie van estradiolvaleraat/diënogest (Qlaira®) werd voor het eerst in een pil het ethinylestradiol vervangen door estradiolvaleraat. De vier verschillende fasen van deze pil proberen de cycluscontrole zo €˜natuurlijk€™ mogelijk na te bootsen. Meer dan een plekje op de reservebank vonden wij er voor Qlaira® bij introductie in 2009 op basis van de summier beschikbare onderzoeksgegevens niet in zitten.31 De NHG-Standaard Anticonceptie 2011 ziet geen plaats voor de estradiolvaleraat/dienogest-combinatie, omdat het niet bewezen is dat deze pil een klinisch relevant effect heeft op het bloedingspatroon en de cycluscontrole. In twee niet-vergelijkende onderzoeken en één onderzoek waarin deze pil werd vergeleken met levonorgestrel/ethinylestradiol (n=2265, 18 tot 35 jaar, follow-up 7 tot 20 cycli) is een gemiddelde Pearl-index van één zwangerschap per honderd vrouwjaren gevonden, hetgeen hoog is in vergelijking met andere combinatiepillen. In een multicenter, dubbelblind onderzoek (n=798) werd estradiolvaleraat/dienogest vergeleken met levonorgestrel 100 microgram/ethinylestradiol 20 microgram. Uitgezonderd de eerste drie maanden had de estradiolvaleraatgroep nauwelijks minder bloedings- en spottingdagen (4,5 versus 5,3 dagen). Doorbraakbloedingen kwamen in beide groepen evenveel voor.8 Wellicht dat de enigszins misleidende aanprijzing natuurlijk potentiële gebruiksters over de streep kan trekken deze pil te gaan gebruiken, de kwaliteiten van het middel zullen het zeker niet zijn.
Lacosamide (Vimpat®)
De behandeling van epilepsie is vaak een kwestie van trial and error. Voor de behandeling van patiënten met partiële epileptische aanvallen met of zonder secundaire generalisatie zijn carbamazepine, natriumvalproaat en lamotrigine middelen van eerste keus. Bij onvoldoende resultaat of bij het niet verdragen van monotherapie met de eerstekeusmiddelen probeert men met tweedekeus- of €˜add-on€™-middelen (oxcarbamazepine, clobazam, fenytoïne, gabapentine, levetiracetam en topiramaat) een beter resultaat en in tweede instantie monotherapie te bereiken. Pas nadat twee of drie pogingen tot monotherapie hebben gefaald, gaat men over op combinatietherapie. Lacosamide, een analogon van het endogene aminozuur en NMDA-receptormodulator D-serine, versterkt de langzame inactivering van de spanningsafhankelijke natriumkanalen.32 Het kan worden toegepast als adjuvans bij de behandeling van partiële epilepsie, met of zonder secundaire generalisatie.
De nieuwe Richtlijn Epilepsie is vers van de pers: in november 2013 vastgesteld door de Nederlandse Vereniging voor Neurologie (NVN).33 Lacosamide wordt hierin als middel van tweede keus genoemd bij focale aanvallen. Het middel is niet meer dan muisgrijs in het kleurrijke pallet van medicamenteuze mogelijkheden bij epilepsie.
Etravirine (Intelence®)
Het lijkt bijna traditie dat er tenminste eenmaal per jaar een nieuw hiv-middel op de markt wordt gebracht. De totale groep antiretrovirale middelen bestaat inmiddels uit enkele tientallen, waarbij er onderscheid gemaakt wordt tussen nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NRTI), non-nucleoside reverse-transcriptaseremmers (NNRTI€™s), proteaseremmers (PI€™s) en de klassen waar vooralsnog slechts één vertegenwoordiger van is: de fusieremmers (enfuvirtide), CCR5-receptorantagonisten (maraviroc) en integraseremmers (raltegravir). Etravirine is een middel uit de klasse van NNRTI€™s dat volgens de fabrikant ook gebruikt kan worden bij resistentie tegen andere NNRTI€™s.34Etravirine is momenteel in de hiv-behandelrichtlijnen gepositioneerd als een extra mogelijkheid voor patiënten met hiv-1-infectie die zijn voorbehandeld met een optimale doch falende combinatie van anti-retrovirale middelen. Omdat etravirine slecht in een zeer kleine studie met efavirenz is vergeleken, beveelt de Amerikaanse behandelrichtlijn aan etravirine niet als initiële therapie te geven.35 36
Hoewel de behoefte aan reservemiddelen bij een steeds maar groeiende groep hiv-geïnfecteerde patiënten ook groeit, blijft etravirine / indien er niet meer studieresultaten beschikbaar komen / een van de kleinste telgen van de grote antiretrovirale familie.
De voorhoede
Sapropterine (Kuvan®)
Fenylketonurie (PKU) is een zeldzame stofwisselingsafwijking die voorkomt bij één op de achttienduizend kinderen. Bij PKU is het enzym fenylalaninehydroxylase (PAH) dat het aminozuur fenylalanine afbreekt, afwezig of onwerkzaam. Hierdoor hoopt zich fenylalanine op in het bloed en het ruggenmergsvocht. Dit leidt tot een beschadiging van zenuwcellen en uiteindelijk tot hersenbeschadiging. Patiënten met onbehandelde PKU zijn in het algemeen verstandelijk gehandicapt met bijkomende gedragsproblemen en hebben veel last van moeilijk te behandelen huidaandoeningen zoals eczeem. Patiënten met fenylketonurie moeten een streng dieet volgen om de fenylalanine-inname zo laag mogelijk te houden. Als tetrahydrobiopterine (BH4)-deficiëntie de oorzaak is van de hyperfenylalaninemie (HPA), diende voorheen een magistraal bereide BH4-formulering gegeven te worden. Sapropterine is een synthetische vorm van BH4, geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de behandeling van HPA. Omdat het als weesgeneesmiddel is geregistreerd, is de hoeveelheid klinisch onderzoek beperkt.37 Op basis van slechts twee placebo-gecontroleerde onderzoeken werd in een Cochrane review geconcludeerd dat het gebruik van sapropterine leidt tot verbeteringen op de korte termijn bij patiënten met PKU. Langetermijngegevens en bewijs bij ernstige vormen van PKU zijn niet voorhanden.38 Voor patiënten met BH4-deficiëntie is sapropterine echter / naast een dieet / de enige farmacotherapeutische mogelijkheid. Met een omzet van rond de vijf miljoen euro op slechts 130 gebruikers van het middel, moet het ook voor de fabrikant een interessant product zijn.39
Nilotinib (Tasigna®) en dasatinib (Sprycel®)
De orale tweedegeneratie tyrosinekinaseremmers nilotinib en dasatinib worden beide gebruikt voor de behandeling van volwassenen met chronische myeloïde leukemie (CML). Beide middelen worden in de internationale kankerrichtlijnen40 41 gepositioneerd voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie bij patiënten waarbij imatinib (Glivec®) niet of onvoldoende werkzaam is of onvoldoende wordt verdragen. Vanwege de potente werking omschreven wij beide middelen bij introductie als veelbelovend.42 CML is een zeer zeldzame vorm van leukemie. In Nederland wordt de diagnose jaarlijks bij circa 200 tot 250 nieuwe patiënten gesteld. Bij CML is in het beenmerg een fout ontstaan, waardoor een tekort chromosoom 22 en een te lang chromosoom 9 zijn ontstaan. Het verkorte chromosoom 22 wordt Philadelphia-chromosoom of Ph-chromosoom genoemd. Dit nieuwe chromosoomproduct (BCR-ABL-gen) maakt het BRC-ABL-eiwit met een sterke tyrosinekinase-activiteit. Het resultaat is daardoor een sterke toename van leucocyten. De tyrosinekinaseremmers kunnen beschouwd worden als echte €˜designer drugs€™ die specifiek ontwikkeld zijn om de activiteit van het BRC-ABL-eiwit te remmen. Nilotinib en dastinib hebben er, samen met hun voorganger imatinib, voor gezorgd dat de behandeling van CML spectaculair verbeterd is. Chemotherapie, alfa-interferoninjecties en stamceltransplantaties met hun beperkte effect en ernstige bijwerkingen zijn vervangen door zeer doelgerichte therapie die bij de meerderheid van de patiënten goed aanslaat en goed wordt verdragen.
Blockbusters
Rivaroxaban (Xarelto®)
€˜Nee, tenzij,€™ zegt de nieuwe NHG-Standaard Atriumfibrilleren van augustus 2013 tegen de nieuwe of directe orale anticoagulantia (NOAC€™s of DOAC€™s). Huisartsen wordt geadviseerd deze middelen terughoudend voor te schrijven en uitsluitend aan patiënten jonger dan tachtig jaar met relatief weinig comorbiditeit, een goede nierfunctie en een goede therapietrouw.43 Het is de vraag of deze terughoudendheid van de huisartsen zich uiteindelijk zal vertalen naar een beperkte groei van het aantal voorschriften. Cardiologen zijn inmiddels kwistig patiënten van de cumarinederivaten naar de NOAC€™s aan het omzetten en laten nieuwe patiënten met atriumfibrilleren direct met de middelen starten. Hierdoor groeien / na de uitbreiding van de vergoedingsmogelijkheden voor de NOAC€™s per 1 december 2012 / de uitgaven gestaag en gaan in 2013 op basis van de AIP uitkomen op twaalf miljoen euro.44
Al in 2009 voorspelden wij dat met de introductie van de factor Xa-remmer rivaroxaban de positie van de cumarines verder onder druk zou komen te staan.45 Als belangrijkste nadeel werd het ontbreken van een specifiek antidotum genoemd, hetgeen tot ernstige complicaties bij bloedingen kan leiden. Het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen waarschuwde in een brief in september 2013 nog eens dat voorschrijvers zich bewust moeten zijn van deze bloedingsrisico€™s van een NOAC.46 Deze waarschuwingen en de roep om terughoudendheid lijken de opmars van de NOAC€™s als nieuwe generatie antistollingsmiddelen niet te stuiten. Aan het advies van de werkgroep NOAC€™s van de Orde van Medisch Specialisten om de introductie goed te begeleiden door het maken van regionale afspraken tussen ziekenhuizen, huisartsen, apothekers, ambulancediensten en trombosediensten, lijkt inmiddels goed gehoor te worden gegeven.47 Niet tot genoegen van alle apothekers is in deze richtlijn voor hen een grote, doch financieel niet gewaardeerde rol weggelegd. Geprotocolleerde eerste en tweede uitgifte, bespreking van de therapietrouw, controle van de INR bij switchen, het informeren van de huisarts, controle van de nierfunctie en het wijzen van de patiënt op het Lareb Intensive Monitoring Program bevestigen de nieuwe rol van de apotheker als zorgverlener in de keten. Wellicht dat de komst van de NOAC€™s zowel voor de trombosedienst als voor de apotheek de start van een geheel nieuwe vakinhoudelijke invulling betekent.
Conclusie
Het beeld dat de geneesmiddelintroducties van 2009 laat zien, verschilt niet wezenlijk van dat van andere jaren. Introducties van nieuwe anticonceptiepillen zijn al jaren teleurstellend. Het bijwerkingenprofiel is vaak slechter dan van oudere middelen en ook op kwalen als acne en PMS wordt geen beter resultaat behaald. De reservebank is ook dit jaar weer goed gevuld, maar voor de praktijk is dat geen ramp. In de sport zit de kracht van een team immers ook in de kwaliteit op de reservebank. Naast eerstekeusmiddelen uit de richtlijn blijft er ook behoefte bestaan aan middelen voor de uitzonderingsgevallen die buiten de scope van de richtlijnen vallen. De voorhoede van dit belichte jaar bestaat uit middelen die slechts voor een kleine patiëntengroep bedoeld zijn, maar die het leven voor deze patiënten wél weer perspectief bieden. Evenals vorig jaar staat er een antistollingsmiddel in de categorie blockbusters.
Het is verheugend te constateren dat er op diverse farmaceutische terreinen nog ruimte voor verbetering is, en ook dat deze daadwerkelijk wordt geboekt.
Literatuur
1SFK 3 februari 2012, Bijna kwart vrouwen gebruikt NSAID€™s , Pharm Weekbl 2012;147(5).
2Blaauw SR, Engel-Dettmers EM. Ethinylestradiol/drospirenon 24+4; Yaz, rock of blues. Pharm Sel 2009;25:16-19.
3Dinger JC, Heinemann LA et al., The safety of a drospirenone-containing oral contraceptive: final results from the European Active Surveillance Study on oral contraceptives based on 142,475 women-years of observation. Contraception 2007;75:344-354.
4Seeger JD, Loughlin J,et al. Risk of thromboembolism in women taking ethinylestradiol/drospirenone and other oral contraceptives. Obstet Gynecol 2007;110:587-593.
5Parkin L, Sharples K et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. Brit Med J 2011;342:d2139.
6Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. Brit Med J 2011;342:d2151.
7Lidegaard Ø, Løkkegaard E et al.Thrombotic Stroke and Myocardial Infarction with Hormonal Contraception. N Engl J Med 2012;366:2257-2266.
8NHG-Standaard Anticonceptie, www.nhg.org
9Lopez LM, Kaptein AA et al. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2009;CD006586.
10Ven LI van de, Drossaart IPE. Nicotinezuur in combinatie met laropiprant; niet om warm voor te lopen, Pharm Sel 2009;25:25-27.
12Drossaart IPE. Nepafenac; oogdrupppel nep-nieuws, Pharm Sel 2009;25:108-110.
13Blaauw SR, Ensing HT. Oxycodon met naloxon; de pijplijn ontstopt? Pharm Sel 2009;25:56-59.
14CFH-rapport 10/03: oxycodon/naloxon (Targinact®) herbeoordeling, www.cvz.nl, geraadpleegd 1 december 2013.
15Herbeoordeling oxycodon/naloxon (Targinact®). Geneesmiddelbulletin 2010;44:82.
16http://uitspraken.rechtspraak.nl/inziendocument?id=ECLI:NL:RBSGR:2010:BN3773
17SFK. Gebruik opioïden neemt sterkt toe. 7 november 2013. Pharm Weekbl 2013;148(45).
18SFK. Laxantiagebruik blijft stijgen. 30 augustus 2012. Pharm Weekbl;147(35).
19IVM. Monitor voorschrijfgedrag huisartsen 2013. www.medicijngebruik.nl
20Engel-Dettmers EM, Vooght MMM de. Methylnaltrexonbromide; voorkomen is beter. Pharm Sel 2009;25:44-46.
21Stolk LML, Dettmers E. Nieuwe antischimmelmiddelen; verdubbeling van het arsenaal. Pharm Sel 2009;25:44-46.
22Farmacotherapeutisch Kompas. Advies anidulafungine. geraadpleegd 26 november 2013. http://www.fk.cvz.nl/Preparaatteksten/A/anidulafungine.asp
23Stolk LML. Agomelatine bij depressie; nieuw mechanisme. Pharm Sel 2009;25:105-107.
24Bijl D. Agomelatine. Geneesmiddelbulletin 2010;44:42-43.
25Bijl D. Verhoogde waarden levertransaminasen bij gebruik agomelatine. Geneesmiddelbulletin 2012;46:106-107.
26Bijl D. Bijwerkingenpatroon agomelatine. Geneesmiddelbulletin 2013;47:56-57.
27Servier. Waarschuwing agomelatine aan zorgprofessionals. oktober 2013. http://servier.com/sites/default/files/DHPC%20agomelatine.pdf
28www.gipdatabank.nl Het aantal gebruikers van antidepressiva, 2002-2012. Geraadpleegd 29 november 2013.
29Rietveld RP, Cleveringa JP et al. NHG-Standaard Het rode oog (Eerste herziening). Huisarts Wet 2006;49(2):78-91.
30Idzinga SF, Geleedst-de Vooght MMM. Azitromycine-oogdruppels; zicht op nieuwe behandelmogelijkheid, maar wel als reserve. Pharm Sel 2009;25:72-75.
31Blaauw SR, Idskes MK. Estradiolvaleraat in combinatie met diënogest; natuurlijk(e) anticonceptie. Pharm Sel 2009;25:92-96.
32Ven LI van de, Blaauw SR. Lacosamide geen schokkend nieuws. Pharm Sel 2009;25:84-86.
33Nederlandse Vereniging voor Neurologie. Richtlijn Epilepsie. 15 november 2013.
34Ensing HT, Wal J van der. Etravirine; alle mutanten verzamelen! Pharm Sel 2009;25:28-30.
35Gazzard B, Duvivier C et al. Phase 2 double-blind, randomised trial of etravirine versus efavirenz in treatment-naive patients: 48 week results. AIDS 2011;25:2249-2258.
36Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents, http://aidsinfo.nih.gov/guidelines Geraadpleegd 30 november 2013.
37Engel-Dettmers EM, Bosman J. Sapropterine; slim, slimmer, slimst. Pharm Sel 2009;25:97-99.
38Somaraju UR, Merrin M. Sapropterin dihydrochloride for phenylketonuria, Cochrane Database Syst Rev 2012; Dec 12;12:CD008005.
39www.gipdatabank.nl Overzicht van nieuwe geneesmiddelen (ATC-codes) in de afgelopen jaren met de totale kosten per jaar. Geraadpleegd 6 december 2013.
40National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines for Chronic Myelogenous Leukemia.
41National Institute for Health and Care Excellence richtlijn CML.
42Bosman J, Maring JG. Nilotinib en dasatinib; imitaties imatinib met veelbelovend imago. Pharm Sel 2009;25:52-55.
43NHG-Standaard atriumfibrilleren. 2e partiële herziening, augustus 2013. www.nhg.org
44SFK. Geleidelijke toename uitgaven NOAC€™s 13 juni 2013, Pharm Weekbl 2013;148(24)
45Hospes W. Rivaroxaban; (anti)tien met een griffel. Pharm Sel 2009;25:12-15.
46Orde van Medisch Specialisten. Leidraad begeleide introductie nieuwe orale antistollingsmiddelen, november 2012.
47College ter Beoordeling van Geneesmiddelen. 11 september 2013. Voorzorgsmaatregelen om het risico op bloedingen te verminderen bij gebruik van Eliquis, Pradaxa en Xarelto, www.cbg-meb.nl Geraadpleegd 1 december 2013.