Samenvatting

De medicamenteuze behandeling van obesitas; onverzadigbare markt

Het aantal mensen met obesitas neemt toe. Ernstig overgewicht leidt tot verhoogde mortaliteit en morbiditeit. Er zijn tot op heden weinig geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van deze aandoening. Een aantal anti-obesitasmiddelen is door de FDA wèl toegelaten, maar door de EMA niet. De oorzaak hiervan is onder andere het ontbreken van veiligheidsgegevens over de lange termijn. De therapie met de beschikbare middelen moet, om succesvol te kunnen zijn, worden aangevuld met een laag-calorisch dieet. Tot nu is er nog geen wondermiddel gevonden, maar een onverzadigbare markt ligt open voor de fabrikant die als eerste kan aantonen dat haar middel de morbiditeit en mortaliteit verlaagt, de kwaliteit van leven verbetert en ook nog eens kosteneffectief is.

S.R. Blaauw en I. Holsappel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (september) nr 10

Abstract

The number of people with obesity is increasing. Severe overweight increases morbidity and mortality, but up to now there are few drugs for this condition. A number of anti-obesity drugs have been approved by the FDA but not by the EMA, mainly because of the lack of long-term data. To be successful, treatment with currently available drugs needs to be combined with a low-calorie diet. To date, no wonder drug has been identified, but the market is wide open for the manufacturer whose drug lowers morbidity and mortality, improves quality of life, and is cost effective.

Pharm Sel 2015;31:61-63.

Inleiding

Het aantal mensen met matig tot ernstig overgewicht neemt steeds meer toe. In Nederland stond de teller in 2011 al op 41% van de totale bevolking, zo’n 23% hiervan kampt met ernstig overgewicht.¹ Als algemeen erkende maat voor obesitas wordt de BMI (Body Mass Index) gebruikt. Deze kan berekend worden door het gewicht in kilogrammen te delen door het kwadraat van de lengte, uitgedrukt in meters (BMI=kg/m²). De Wereldgezondheidsorganisatie definieert een BMI ≥25 kg/m² als overgewicht. Bij een BMI ≥30 kg/m² wordt er gesproken van obesitas.² Deze waarden zijn arbitrair gekozen en kunnen per bevolkingsgroep verschillen. Het is goed om in het achterhoofd te houden dat de BMI alleen maar rekening houdt met de verhouding tussen lengte en gewicht. Deze maat zegt dus niets over de hoeveelheid vet of spieren. Een zeer gespierd persoon kan met een BMI boven de 25 geclassificeerd worden als iemand met overgewicht. Daarom wordt tegenwoordig steeds vaker gebruik gemaakt van de buik-heup-ratio of buikomtrek als maat om een risico-inschatting te kunnen maken. Deze maten zeggen meer over de vetverdeling dan over de BMI.

Volwassenen met obesitas hebben een verlaagde levensverwachting en een verminderde kwaliteit van leven. Daarnaast leidt obesitas tot comorbiditeit zoals diabetes mellitus type 2 (DM2), hart- en vaatziekten, apneu, gewrichtsklachten, kanker en galstenen.³

Obesitas komt ook steeds vaker voor bij kinderen en zij hebben eveneens een verhoogde kans op comorbiditeit – deze is ongeveer gelijk aan die van volwassenen. Maar ook andere aspecten spelen een rol, zoals gewrichtsklachten, psychosociale problematiek en verminderde conditie.

Het is inmiddels duidelijk dat obesitas epidemische vormen begint aan te nemen; morbiditeit en mortaliteit zullen stijgen. In dit artikel wordt besproken welke farmacotherapeutische mogelijkheden er zijn om gewichtsreductie te bewerkstelligen. Buiten dit bestek vallen leefstijlprogramma’s en interventiestrategieën.

De behandeling van obesitas

De beschikbare medicamenteuze behandeling van obesitas richt is vaak gebaseerd op twee pijlers, namelijk perifeer en centraal werkende geneesmiddelen. Perifeer werkende, zoals orlistat, zorgen voor verminderde vetopname in de tractus digestivus. Centraal werkende geneesmiddelen zijn bijvoorbeeld het niet in Europa op de markt gebrachte phentermine – al dan niet in combinatie met topiramaat –, lorcaserin, de zojuist in Europa geregistreerde combinatie naltrexon/bupropion en liraglutide. Hieronder worden deze middelen afzonderlijk besproken.

Orlistat

In Nederland is orlistat het eerste geregistreerde geneesmiddel ter behandeling van obesitas. Het is in twee varianten verkrijgbaar: in een dosering van 60 mg (Alli^®) en van 120 mg (Xenical^®). Alli^® heeft de UA-status en Xenical^® de UR-status. Orlistat is geregistreerd als hulpmiddel bij een licht tot matig hypocalorisch dieet.

De aanbevolen dosering van driemaal daags 120 mg orlistat vermindert de perifere vetabsorptie met ongeveer 30% door inhibitie van maag- en pancreaslipase. In combinatie met dieet wordt hiermee na één jaar een gewichtsreductie van 8,8-10,2% behaald.⁴ Daarnaast verlaagt orlistat de kans op DM2: hazard ratio 0,44 (95% BI 0,28-0,69). Dit was echter even effectief als leefstijlinterventies.⁵

Er kleven een aantal nadelen aan het gebruik van orlistat. Bij meer dan 30% van de gebruikers komen bijwerkingen voor, dit zijn onder andere olie-achtige ‘spotting’, diarree en maagdarmstoornissen, waaronder flatulentie – al dan niet met faecesverlies. Deze bijwerkingen komen met name in de eerste weken van de behandeling voor.⁶ Een goede voorlichting door de apotheek, tijdens de verstrekking van orlistat, over het optreden van de bijwerkingen is essentieel.

Phentermine

Phentermine behoort tot de amfetamineachtigen. Het grijpt centraal aan en stimuleert de afgifte van dopamine en noradrenaline. Als gevolg hiervan wordt het hongergevoel onderdrukt. Daarnaast verhoogt het ook de hartfrequentie en de bloeddruk. Ironisch genoeg maken deze bijwerkingen dit middel daarom ongeschikt voor gebruik bij obese patiënten met hart- en vaatziekten, hypertensie, glaucoom en hyperthyreoïdie. Recent onderzoek doet echter vermoeden dat phentermine in de behandeling van obesitas géén negatief effect op bloeddruk en hartfrequentie heeft.⁷ Langetermijngegevens ontbreken echter. Phentermine is in Europa niet op de markt verkrijgbaar. De registratie is door de EMA op grond van die hierboven genoemde bezwaren niet toegekend.

Topiramaat (in combinatie met phentermine)

Hoewel topiramaat niet is geregistreerd voor obesitas, is dit in combinatie met phentermine door de FDA goedgekeurd als anti-obesitasmiddel, mits in een post-marketingonderzoek de cardiovasculaire langetermijneffecten goed worden gemonitord. Het is beschikbaar in een combinatiepreparaat met gereguleerde afgifte. Het dient eenmaal per dag gegeven te worden. Er zijn vier verschillende doseerregimes beschikbaar, namelijk phentermine/topiramaat 3,75 mg/23 mg, 7,5 mg/46 mg, 11,25 mg/69 mg en 15 mg/92 mg. De dosering wordt bepaald aan de hand van het effect en het vóórkomen van bijwerkingen.

De goedkeuring van het FDA is met name gebaseerd op een tweetal fase 3 klinische onderzoeken. De uitkomsten van deze trials lieten een positief effect op het gewicht zien vergeleken met placebo, één jaar na de start van het onderzoek.⁸ De behandelde patiënten hadden een BMI ≥35 kg/m² (EQUIP-studie⁹) en een BMI >27 kg/m² (CONQUER-studie¹⁰). Het gemiddelde gewichtsverlies na één jaar was 10,9 en 9,8% in respectievelijk de EQUIP- en CONQUER-studie. Dit werd gerealiseerd bij de hoogst beschikbare dosering van 15 mg phentermine en 92 mg topiramaat. De geadviseerde dosering is 7,5 mg/46 mg. Het gewichtsverlies in deze behandelgroepen was lager. De uitval in beide groepen was groot: 40% in de EQUIP-studie en 31% in de CONQUER-studie.

De SEQUEL-studie, een vervolg op de CONQUER-studie, liet zien dat gewichtsverlies gehandhaafd bleef na twee jaar gebruik van de combinatie phentermine/topiramaat. Als gevolg hiervan verbeterde het cardiovasculair risicoprofiel en de incidentie van het ontstaan van DM2, namelijk 0,9% voor de hoogst beschikbare dosering en 3,7% voor placebo.

De EMA heeft in 2013 toestemming voor het op de markt brengen van deze combinatie geweigerd. Haar bezwaren zijn gebaseerd op het ontbreken van langetermijngegevens, met name wat betreft de effecten van phentermine op het hart en de bloedvaten. Ook het ontbreken van de mogelijke psychogene neveneffecten van topiramaat spelen bij de weigering een rol. De gebruikte startdosering van topiramaat varieert tussen de 3,75 en 15 mg per dag en wordt aangepast aan de hand van het gewenste effect en het vóórkomen van bijwerkingen.

Lorcaserin

In 2012 keurde de FDA een selectieve serotoninereceptor (5HT_2c)-agonist goed voor de behandeling van overgewicht. Ook weer onder voorbehoud van een post-marketing onderzoek naar de langetermijneffecten op het cardiovasculair gestel. Tweemaal daags 10 mg lorcaserin verminderde het lichaamsgewicht met ongeveer 3,2% meer dan placebo na twee jaar gebruik. Ook de cardiovasculaire parameters als bloeddruk en lipidenspectrum verbeterden.⁸ Dit middel is Europa niet op de markt verkrijgbaar.

Aandachtspunten

In alle studies werd – naast de studiemedicatie – een laag-calorisch dieet gevolgd en leefstijl- of bewegingscounseling toegepast. Daarnaast werden patiënten met een (ernstige) cardiovasculaire aandoening geëxcludeerd. Ook ontbreken de gegevens over mogelijke langetermijneffecten, uitkomsten op primaire uitkomstmaten als sterfte, morbiditeit en kwaliteit van leven, evenals gegevens over òf en hoe lang gewichtsreductie blijft gehandhaafd na staken van de therapie. De FDA heeft lorcaserin en de combinatie phentermine/topiramaat goedgekeurd onder voorwaarden. De EMA is terughoudender en keurt de geneesmiddelen niet goed, tenzij aangetoond wordt dat de cardiovasculaire en psychogene risico’s opwegen tegen de voordelen van deze middelen.

Vers van de pers

In april is bupropion in combinatie met naltrexon door het EMA goedgekeurd en geregistreerd voor de behandeling van mensen met een BMI ≥30 kg/m² tezamen met dieet en beweging, of een BMI ≥27 kg/m² in combinatie met gewichtsgerelateerde complicaties. Het is verkrijgbaar onder de naam Mysimba^®. Hierover leest u meer in deze editie van Pharma Selecta.

In maart is liraglutide, bekend van de behandeling van DM2, ook geregistreerd als medicamenteuze therapie bij overgewicht bij patiënten met een BMI ≥30 kg/m² of ≥27 kg/m² in combinatie met gewichtsgerelateerde complicaties. Het is verkrijgbaar onder de naam Saxenda^®. In een volgende uitgave van Pharma Selecta zal hier op teruggekomen worden.

Aan beide middelen zijn extra post-marketingvoorwaarden gesteld. Deze voorwaarden gaan verder dan de reguliere post-marketing surveillanceactiviteiten die de EMA normaliter vereist.

Discussie

Het aantal mensen met overgewicht – en daarmee de hoeveelheid potentiële gebruikers van anti-obesitasmedicatie – neemt hand over hand toe. Dit maakt deze populatie zeer interessant voor de farmaceutische industrie. In Europa zijn nu drie middelen geregistreerd voor de behandeling van obesitas. Buiten Europa zijn meer geneesmiddelen beschikbaar. Al deze middelen dienen gecombineerd te worden met een laag-calorisch dieet en bewegingstherapie. In onderzoekspopulaties laten ze allemaal een positief effect zien ten opzicht van placebo. De vraag blijft of deze positieve effecten bij gebruik buiten de onderzoeken, in de ‘echte’ wereld, gecontinueerd blijven. Zorgvuldige doelgroepselectie door gespecialiseerde artsen lijkt op zijn plaats om onjuist en onnodig gebruik te voorkomen. Ook is niet duidelijk wat de langetermijneffecten zijn. Bovendien staat nog niet vast of de middelen langdurig gebruikt moeten worden of dat het zinvol is de behandeling na een bepaalde periode te staken. Het effect dat het staken op het gewicht heeft, is eveneens niet bekend. Er is meer en langduriger onderzoek nodig om hier uitspraken over te kunnen doen.

Conclusie

Tot nu is het wondermiddel voor mensen met ernstig overgewicht nog niet gevonden. Er kleven een aantal nadelen aan de behandeling van obesitas met medicatie, daarbij zijn de behandelopties beperkt. Tot voor kort kon er slechts gekozen worden voor één geneesmiddel, namelijk orlistat. Er zijn nu verschillende geneesmiddelen geregistreerd voor de behandeling van overgewicht. Het is wachten op de fabrikant die als eerste kan aantonen dat haar middel de morbiditeit en mortaliteit verlaagt, de kwaliteit van leven verbetert en ook nog eens kosten-effectief is.

Litratuur

1   http://www.cbs.nl/nl-NL/menu/themas/gezondheid-welzijn/publicaties/artikelen/archief/2012/2012-3651-wm.htm

2   http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/

3   NHG Standaard M95 Obesitas. November 2010.

4   Monografie Orlistat. KNMP Informatorium. Geraadpleegd via de Kennisbank op 28-7-2015.

5   Gillies C, Abrams K, Lambert P et al. Pharmacological and lifestyle interventions to prevent or delay type 2 diabetes in people with impaired glucose tolerance: a systematic review and meta-analysis. Br Med J 2007;334(7588):299.

6   Charakida M, Finer N. Drug treatment of obesity in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Drugs 2012;12(2);93-104.

7   Hendricks EJ, Greenway FL. Blood Pressure and Heart Rate Effects, Weight Loss and Maintenance During Long-Term Phentermine Pharmacotherapy for Obesity. Obesity 2011;19(12);2351-2360.

8   Yanovski S, Yanovski JA. Long-term drug treatment for obesity: a systematic and clinical review. JAMA 2014;311(1);74-86.

9   Allison DB, Gadde KM et al. Controlled-release phentermine/topiramate in severely obese adults: a randomized controlled trial (EQUIP). Obesity 2012:20(2);330-342.

10   Gadde KM, Allison DB et al. Effect of low-dose, controlled-release phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities in overweight and obese adults (CONQUER): a placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2011;377(9774);1341-1352.

11   EMA. Refusal of the marketing authorisation for Qsiva (phentermine / topiramate). Outcome of re-examination 21 February 2013. EMA/109958/2013 EMEA/H/C/002350.