Samenvatting

Vorapaxar; het kleine verschil en het grotere risico

Vorapaxar (Zontivity^®) is de eerste trombocytenaggregatieremmer van een groep met een nieuw werkingsmechanisme, namelijk antagonisme van de PAR-1-receptor. Uit twee grote fase 3-onderzoeken bleek vorapaxar atherosclerotische incidenten bij een beperkt aantal patiënten met een myocardinfarct in de voorgeschiedenis significant te verminderen. Het bloedingsrisico werd echter sterk verhoogd. De kans op bloedingen is per patiënt moeilijk in te schatten. Dit laatste vermindert de bruikbaarheid van vorapaxar in de dagelijkse praktijk.

L.M.L. Stolk, M.A. Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2015 (oktober) nr 12

Abstract

Vorapaxar (Zontivity^®) is the first of a group of thrombocyte aggregation inhibitors with a novel mechanism of action, namely, antagonism of the protease-activated receptor (PAR-1). Two large phase 3 studies have shown vorapaxar to significantly reduce the incidence of atherosclerotic events in a limited number of patients with a history of myocardial infarction; however, the risk of haemorrhage was markedly increased. It is difficult to assess the risk of haemorrhage in the individual patient, which limits the use of vorapaxar in daily practice.

Pharm Sel 2015;31:72-74.

Inleiding

Trombocytenaggregatieremmers verminderen de risico’s op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met atherosclerose en bij perifere arterieel vaatlijden. Deze remmers werken volgens verschillende mechanismen. Zo zijn er antagonisten van de GP llb/llla-receptoren (eptifbatide en tirofiban), remmers van cyclo-oxygenase (acetylsalicylzuur) en P2Y12-antagonisten of thienopyridinen, die de ADP-receptor blokkeren (clopidogrel).¹

Trombocytenaggregatieremmers worden als monotherapie en in combinatie toegepast. Desondanks blijft ongeveer tien procent van de patiënten risicovol. Deze patiënten hebben daarom een meer aggressieve behandeling nodig.²

Er is een trombocytenaggregatieremmer ontwikkeld – vorapaxar – met een nieuw werkingsmechanisme: antagonisme van de door protease geactiveerde receptor-1 (PAR-1). Vorapaxar, in combinatie met acetylsalicylzuur en indien noodzakelijk clopidogrel, is geïndiceerd voor de reductie van atheroslerotische incidenten bij volwassen patiënten met een doorgemaakt myocardinfarct.³ Het middel is recent geregistreerd door FDA en EMA onder de merknaam Zontivity^®. In dit artikel wordt de farmacologie en de plaats in de farmacotherapie van vorapaxar besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Vorapaxar heeft een natuurlijke oorsprong. Het is een analoog van himbacine, een alkaloïd, aanwezig in de bast van de Australische magnolia.

Vorapaxar is een selectieve en reversibele remmer van de PAR-1-receptoren op trombocyten die zijn geactiveerd door trombine. Vorapaxar heeft geen invloed op de plaatjesaggregatie die wordt veroorzaakt door andere groepen trombocytenaggregatieremmers.³

Kinetiek

De absorptie per os van 2 of 5 mg is snel (T_max 1 tot 2 uur) en compleet (biologische beschikbaarheid is 100%). De kinetiek is lineair tot 40 mg per dag. De invloed van voedsel is beperkt. Het distributievolume is zeer groot (424 liter) evenals de eiwitbinding >99%. Vorapaxar wordt geëlimineerd via biotransformatie door CYP3A4 en CYP2J2. Eliminatie gaat voornamelijk via de faeces. De halfwaardetijd van vorapaxar is 187 (115-317) uur. De steady state concentratie wordt bereikt na 21 dagen eenmaal daags doseren. Het aanpassen van de dosering bij verminderde nierfunctie is niet nodig. Bij licht verminderde leverfunctie is dosisaanpassing eveneens niet nodig. Bij matig verminderde leverfunctie is voorzichtigheid geboden en bij ernstige leverfunctiestoornis is vorapaxar gecontraïndiceerd. Bij ouderen is geen dosisaanpassing nodig. Ten aanzien van geslacht en ras zijn geen verschillen gevonden. Bij patiënten met een gewicht <60 kg is voorzichtigheid geboden in verband met grotere kans op bloedingen.³

Klinische studies

Vorapaxar is geëvalueerd als toevoeging aan de standaardtherapie in twee grote gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-onderzoeken: Thrombin Receptor Antagonist for Clinical Event Reduction in Acute Coronary Syndrome (TRACER) en Thrombin Receptor Antagonist in secondary prevention of Atherothrombotic Ischemic Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction 50 (TRA 2°P-TIMI50).^{4 5 6}

In de TRACER-studie⁴ werd vorapaxar toegevoegd aan standaardtherapie – waaronder acetylsalicylzuur, P2Y12-antagonist, anticoagulant, bètablokkers. Er weren 12944 patiënten geïncludeerd binnen 24 uur na opname met acuut coronair syndroom zonder ST-elevatie. Patiënten met een hoog risico op bloedingen werden geëxcludeerd. De patiënten werden gerandomiseerd voor placebo of vorapaxar (40 mg oplaaddosis gevolgd door 2,5 mg eenmaal daags). De oplaaddosis werd toegediend na randomisatie, maar tenminste één uur voor revascularisatie. De mediane follow-up was 502 dagen.

Voor het primaire samengestelde eindpunt (cardiovasculaire dood, myocardinfarct, beroerte, terugkerende ischemie met hospitalisatie en urgente coronaire revascularisatie) was het Kaplan-Meyer-percentage voor events na twee jaar 19,9 voor de placebopatiënten versus 18,5 voor de vorapaxarpatiënten (p=0,07) (HR 0,92; 95% CI 0,85-1,01). Voor het belangrijkste samengestelde secundaire eindpunt (cardiovasculaire dood, myocardinfarct of beroerte) werd een significante vermindering van gebeurtenissen voor vorapaxar in vergelijking met placebo gezien: 14,7 versus 16,4% (p=0,02) (HR 0,89; 95% CI 0,81-0,98). Uit nadere analyse bleek het voornaamste verschil de incidentie van myocardinfarct te zijn: 9,6% bij vorapaxar en 10,8% bij placebo (p=0,02). De veiligheidseindpunten waren de Global Utilisation of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Arteries (GUSTO) en Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) classificatie. De aantallen matige en ernstige bloedingen waren significant hoger in de patiënten met vorapaxar in vergelijking met placebo: +35% (GUSTO) en +43% (TIMI). Het aantal intracraniële bloedingen was significant hoger in de vorapaxargroep (1,1%) versus de placebogroep (0,2%), p<0,001. Dit leidde tot voortijdige beëindiging van de trial.

TRA 2°P-TIMI50.⁵ De effectiviteit en veiligheid voor secundaire preventie van atherosclerotische incidenten van vorapaxar werden onderzocht bij 26449 patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct (MI) 66%, beroerte 18% en perifeer arterieel vaatlijden (PAD) 14%. Deze patiënten kregen standaardtherapie zoals aspirine (98% van de patiënten met MI, 88% met PAD en 81% met beroerte) en P2Y12-antagonisten (78% MI, 37% PAD, 81% beroerte). De patiënten werden gerandomiseerd voor eenmaal daags 2,5 mg vorapaxar of placebo. Na twee jaar stopten de onderzoekers met vorapaxar bij patiënten met een beroerte in de voorgeschiedenis in verband met excessieve rapportage van intracraniële bloedingen (2,4% versus 0,9%, p<0,001). Voor andere patiënten werd het onderzoek voortgezet: mediaan 30 maanden. Als eindresultaat werd geen verschil in sterfte gevonden. Echter bij de patiënten zonder voorgeschiedenis van beroerte werd een significant verschil gevonden voor het samengestelde eindpunt, dood door cardiovasculaire ziekte, myocardinfarct of beroerte: 9,3% voor de vorapaxargroep en 10,5% voor de placebogroep (p<0,001) (HR 0,87; 95% CI 0,80-0,94). De aantallen matige en ernstige bloedingen waren significant hoger in de patiënten met vorapaxar in vergelijking met placebo: +68% (GUSTO) en +42% (TIMI). Het aantal intracraniële bloedingen was significant hoger in de vorapaxargroep (1,0%) versus de placebogroep (0,5%); p<0,001.

Met de resultaten van de TIMI-studie is een subgroepanalyse gedaan. Hierop is de registratie grotendeels gebaseerd.

TRA 2°P-TIMI50-subgroepanalyse.⁷ Van de patiënten van het TIMI-onderzoek voldeed 67% aan het criterium dat zij al een eerder myocardinfarct hadden gehad twee weken tot een jaar voor inclusie. In deze subgroep bleek vorapaxar het risico op cardiovasculaire ziekte, myocardinfarct of beroerte significant te verminderen: 8,1% bij vorapaxar en 9,7% in de placebogroep (p<0,0001) (HR 0,80; 95% CI 0,72-0,89). Het risico op matige en ernstige bloedingen was significant verhoogd in de vorapaxargroep: +62% (GUSTO) en +45% (TIMI). Ook het aantal intracraniële bloedingen was hoger: 0,6% versus 0,4%. De conclusie is dat bij patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct de remming van de PAR-1-receptor met vorapaxar het risico vermindert, wanneer vorapaxar wordt toegevoegd aan de standaardtherapie met plaatjesaggregatieremmers waaronder acetylsalicylzuur, maar het risico op matige tot ernstige bloedingen verhoogt.

Bijwerkingen

Bijwerkingen zijn geëvalueerd in 19632 patiënten van de TIMI- en TRACER-onderzoeken. De meest gerapporteerde bijwerking zijn bloedingen. Bijwerkingen die vaak (1-10%) voorkwamen waren hematoom, bloedneus, blauwe plekken en bloed in urine.

Interacties

Vorapaxar wordt voornamelijk geëlimineerd door metabolisme met een aanzienlijke bijdrage van CYP3A. Gelijktijdige toediening van sterke CYP3A-remmende of -inducerende geneesmiddelen moet worden vermeden. Er is potentieel interactie mogelijk met middelen die CYP2J2 kunnen beïnvloeden. Vorapaxar moet niet worden gecombineerd met orale anticoagulantia, direct-werkende orale anticoagulantia en met pasugrel en ticagrelor.³

Contra-indicaties

Vorapaxar is gecontraïndiceerd bij patiënten met een voorgeschiedenis van beroerte of TIA, evenals bij patiënten met een voorgeschiedenis van intracraniële bloeding, patiënten met actieve pathologische bloedingen, overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van vorapaxar en bij ernstig verminderde leverfunctie.³

Bijzondere voorzorgen

Er is een verhoogd risico op bloedingen wanneer vorapaxar wordt toegepast met standaardzorg – meestal in combinatie met aspirine en/of en thienopyridine. Tandarts en chirurg moeten hiervoor worden gewaarschuwd voor operaties. Bij patiënten met gewicht <60 kg moet vorapaxar met voorzichtigheid worden toegepast.³

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen betrouwbare gegevens over het gebruik van vorapaxar door zwangeren. Geen relevante effecten werden gezien in dierproeven. Vorapaxar moet alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt indien het voordeel voor de moeder opweegt tegen het risico voor de foetus. Het is onbekend of vorapaxar wordt uitgescheiden met de moedermelk. Vanwege onbekendheid van het risico moet vorapaxar òf borstvoeding worden gestopt.³

Handelspreparaat, dosering en prijs

Zontivity^® wordt in de handel gebracht door Merck als dragees van 2,08 mg (als vorapaxarsulfaat 2,5 mg). De dosering is eenmaal daags 2 mg. De dragee kan worden ingenomen met of zonder voedsel. Momenteel is het product in Nederland nog niet verkrijgbaar en is nog geen prijs bekend.

Conclusies

Vorapaxar is een interessante ontwikkeling van een nieuw werkingsmechanisme voor het ingrijpen in het proces van de plaatjesaggregatie. De werkzaamheid van vorapaxar is aangetoond bij patiënten met myocardinfarct in de voorgeschiedenis. Toevoeging van vorapaxar aan de standaardtherapie van plaatjesaggregatieremmers bij deze groep patiënten levert een vermindering op van 16% gebeurtenissen. Daar staat tegenover dat het risico op bloedingen met ongeveer 50% wordt verhoogd. Het probleem is dat het moeilijk is een betrouwbare individuele risicoinschatting te doen ten aanzien van de kans op bloedingen.⁸ Dit beperkt de bruikbaarheid van deze PAR-1-remmer vorapaxar in de praktijk.

Literatuur

1   www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.

2   Lam S, Tran T. Vorapaxar a protease-activated receptor antagonist for the prevention of thrombotic events. Cardiology in Review 2015;23:261-267.

3   Anonym. Zontivity. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002814/WC500183329.pdf. Geraadpleegd 15-08-2015.

4   Tricoci P, Huang Z, Held C et al. TRACER Investigators. Thrombinreceptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2012;366:20-33.

5   Morrow DA, Braunwald E, Bonaca MP et al. TRA 2P-TIMI 50 Steering Committee and Investigators. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med 2012;366:1404-1413.

6   Cheng J, Colucci V, Howard P et al. Vorapaxar in atherosclerotic disease management. Ann of Pharmacother 2015;49:599-606.

7   Scirica B, Bonaca M, Braunwald E et al. Vorapaxar for secondary prevention of thrombotic events for patiënts with previous myocardial infarction: a prespecified subgroup analysis of the TRA 2°P-TIMI 50 trial. Lancet 2012;380:1317-1324.

8   Farag M, Patel H, Gorog D. Adjunctive therapies to reduce thrombotic events in patiënts with a history of myocardial infarction: role of vorapaxar. Drug Design, Development and Therapy 2015;9:3801-3809.