Reductie cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit door toevoeging empagliflozine

Patricia Wong en Joëlle Walgers, apothekers in opleiding tot specialist

maart 2016

Waarom dit onderzoek?
Diabetes mellitus type 2 (DM2) is een risicofactor voor de ontwikkeling van hart- en vaatziekten. De aanwezigheid van beide aandoeningen verhoogt de kans op overlijden. In eerdere studies is onvoldoende aangetoond dat glucoseverlagende middelen deze risico’s verminderen. In deze studie wordt onderzocht wat de cardiovasculaire voordelen van empagliflozine zijn. Empagliflozine is een glucoseverlagend middel dat via inhibitie van de natrium-glucose-cotransporter 2 de renale glucosereabsorptie reduceert.

Onderzoeksvraag
Zorgt de toevoeging van empagliflozine aan de standaardbehandeling voor een lagere cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met DM2 en een hoog cardiovasculair risico?

Hoe werd dit onderzocht?
Er is een dubbelblind, gerandomiseerd klinisch onderzoek (de EMPA-REG OUTCOME-studie) uitgevoerd met in totaal 7020 DM2-patiënten ouder dan achttien jaar met een cardiovasculaire aandoening. Het onderzoek werd uitgevoerd in 590 verschillende centra verspreid over 42 landen. De patiënten werden gerandomiseerd over drie groepen: eenmaal daags 10 mg empagliflozine, 25 mg empagliflozine of placebo, waarbij de analyse gepoold werd voor de interventiegroep. Het onderzoek werd gecontinueerd totdat bij ten minste 691 patiënten de primaire uitkomstmaat had plaatsgevonden: overlijden met cardiovasculaire oorzaak, niet-fataal myocardinfarct (MI) of niet-fatale beroerte.

Belangrijkste resultaten
Gemiddeld werden de patiënten 2,6 jaar behandeld en duurde de observatieperiode gemiddeld 3,1 jaar. Het optreden van cardiovasculaire mortaliteit, een niet-fataal MI of een niet-fatale beroerte was in de gepoolde interventiegroep significant lager dan in de controlegroep, respectievelijk 10,5 en 12,1% (hazardratio [HR] 0,86; 95% BI 0,74-0,99; p<0,001). Opvallend is dat hierbij overlijden een grote rol lijkt te spelen. De totale mortaliteit en cardiovasculaire mortaliteit waren namelijk significant lager in de gepoolde interventiegroep dan in de placebogroep, terwijl het optreden van een niet-fataal MI of niet-fatale beroerte niet significant verschilde tussen beide groepen (zie Tabel 1). Er werden geen significante verschillen op de cardiovasculaire uitkomstmaten gevonden tussen de 10 en 25 mg empagliflozine. Daarnaast viel op dat veel patiënten, ongeacht de behandeling, aan het einde van het onderzoek hun streefwaarde van geglyceerd hemoglobine (HbA1c) niet hadden gehaald, met een gemiddelde van 7,81% in de interventiegroep en 8,16% in de placebogroep. Het aantal patiënten met bijwerkingen was vergelijkbaar in de studiegroepen; in de interventiegroep kwamen echter vaker genitale infecties voor dan in de placebogroep (respectievelijk 6,4 en 1,8%).

Consequenties voor de praktijk
Hoewel dit onderzoek laat zien dat de toevoeging van empagliflozine aan de standaard DM2-behandeling bij patiënten met een hoog cardiovasculair risico nuttig kan zijn, kunnen er kanttekeningen bij geplaatst. De toevoeging van empagliflozine resulteerde in een relatieve reductie van 32% op het risico op overlijden, wat betekent dat 39 patiënten gedurende drie jaar behandeld moeten worden om één overlijden te voorkomen. Dit resultaat kan echter niet geëxtrapoleerd worden naar patiëntpopulaties met andere klinische karakteristieken. Daarnaast bestaat er veel discussie over de renale veiligheid van natriumglucose cotransporter 2-remmers, hoewel in deze studie minder vaak acuut nierfalen optrad bij de interventiegroep dan bij de placebogroep.
Er lijkt geen verschil te zijn tussen de behandeling met 10 of 25 mg empagliflozine. Beide doseringen resulteerden in een significante reductie op de primaire uitkomstmaat van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. In de praktijk zal de keuze afhankelijk zijn van het behalen van de HbA1c-streefwaarde en het optreden van bijwerkingen. Verder is het onderzoek opgezet, gecontroleerd en gesponsord door de fabrikant. Kortom, meer onderzoek is nodig om de uitkomsten van deze studie te ondersteunen.

Literatuur
Zinnan B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 Sep 24.