Sertindol
niet gek, maar ook niet beter
J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sertindol is een nieuw, atypisch antipsychoticum dat geregistreerd is voor
de behandeling van schizofrenie. Het is een zeer potente antagonist voor
centraal gelegen serotonerge 5-HT2A-receptoren
en een potente antagonist voor dopaminerge D2-
en noradrenerge ± 1-receptoren.
De effectiviteit is vergelijkbaar met die van haloperidol. De effectiviteit
tegen de voor de patiënt meestal zeer invaliderende negatieve symptomen
van schizofrenie is niet onomstotelijk vastgesteld; het is onduidelijk
welke dosering werkzaam is tegen negatieve symptomen. Sertindol heeft een
mild bijwerkingenpatroon. Extrapiramidale stoornissen komen voor op het
niveau van placebo. Een groot nadeel is dat van elke patiënt regelmatig
een ECG moet worden gemaakt. Vergelijkende veiligheids- en effectiviteitsstudies
met andere atypische antipsychotica zijn nog niet beschikbaar. Ook bij
therapieresistente patiënten is de effectiviteit nog niet vastgesteld.
Sertindol biedt wat betreft effectiviteit en veiligheid geen voordelen
boven andere nieuwe atypische antipsychotica.
Abstract
Sertindole is a new atypical antipsychotic that is registered for the treatment
of schizophrenia. It is a very potent antagonist of central serotonergic
5-HT2A receptors and a potent antagonist
of dopaminergic D2 and noradrenergic ± 1
receptors. Its efficacy is similar to that of haloperidol. However, its
efficacy against the negative symptoms of schizophrenia, which are often
very incapacitating for patients, is not yet proven and it is not clear
at which doses sertindole is effective against these symptoms. It causes
mild side effects: extrapyramidal side effects are similar to those seen
with placebo. A great disadvantage of sertindole is that patients have
to be regularly monitored by ECG. There have been no comparative studies
of the safety and efficacy of sertindole and other atypical antipsychotics,
and its efficacy in therapy-resistent patients has still to be determined.
Sertindole is not more advantageous than other new atypical antipsychotics
with regard to efficacy and safety.
Pharm Sel 1998;14:31-34.
Inleiding
ZiektebeeldSchizofrenie is een zeer moeilijk te definiëren en te beschrijven psychiatrisch syndroom, waarbij diverse psychotische symptomen voorkomen. Diagnose vindt meestal plaats volgens de Diagnostic and Statistical Manual (DSM-IV) van de American Psychiatric Association.[1] Deze onderscheidt de volgende psychotische symptomen en klachten:
- wanen
- hallucinaties
- onsamenhangende spraak of chaotisch gedrag
- negatieve symptomen: vervlakking van het affect (weinig emotionele reactiviteit, oogcontact, gezichtsexpressie en lichaamstaal), alogie (gedachten- en spraakarmoede), apathie en anhedonie (verlies van interesse of plezier)
- katatonie
Voor een uitgebreide beschrijving van het ziektebeeld wordt verwezen naar twee recent in dit tijdschrift verschenen artikelen over nieuwe antipsychotica.[2 ;3]
Over de etiologie van het ziektebeeld bestaat nog veel onduidelijkheid. Er zijn sterke aanwijzingen dat schizofrenie genetisch overdraagbaar is. Daarnaast is ook de prevalentie hoger indien er complicaties bij de geboorte zijn geweest en bij personen die in de winter geboren zijn. Sociale en opvoedingsaspecten lijken geen rol van betekenis te spelen bij het ontstaan, maar wel bij de prognose van het ziektebeeld.[4 ;5] Het is onduidelijk of het dopaminemetabolisme in de hersenen bij schizofrene patiënten afwijkend is. Wel is in positron emission tomography (PET)-studies bij schizofrene personen een vergrote dopamine D2 -receptordichtheid in bepaalde hersengebieden aangetoond.[5] Waarschijnlijk vinden de psychotische en de negatieve symptomen hun pathofysiologische oorsprong in verschillende hersengebieden, waarbij het ontstaan van negatieve symptomen samenhangt met een verminderde doorbloeding van corticale hersengedeelten door nog onbekende oorzaak.[4] De levensverwachting van patiënten die lijden aan schizofrenie is verlaagd, deels voortkomend uit een verhoogde kans op suïcide (geschat op 10%) en vaak voorkomende slechte leefgewoonten, zoals roken.[1 ;5]
Farmacotherapie
Farmacotherapeutisch wordt schizofrenie behandeld met antipsychotica,
eventueel aangevuld met benzodiazepinen voor het verkrijgen van een kalmerend
effect. Standaard wordt 5-10 mg haloperidol (equivalent) gegeven.[6]
De klassieke antipsychotica hebben enkele belangrijke nadelen. Ze zijn
effectief bij slechts een minderheid van de patiënten, ze hebben een
gering of geen effect op de negatieve symptomen en ze veroorzaken veel
extrapiramidale stoornissen (EPS).[7] De bijwerkingen die antipsychotica
veroorzaken, worden beschouwd als een belangrijke factor voor therapieontrouw
en dus falen van de therapie.[8]
De introductie van clozapine maakte duidelijk dat de gangbare veronderstelling
dat alle antipsychotica even effectief zijn, niet meer houdbaar was. Daarnaast
is de mate waarin EPS voorkomen bij clozapine niet groter dan bij placebo
en is het tevens werkzaam tegen negatieve symptomen en bij therapieresistente
patiënten.[7] Voor clozapine werd daarom een nieuwe subklasse
van antipsychotica geïntroduceerd: de atypische antipsychotica. Het
gebruik van clozapine wordt in de praktijk beperkt door het frequent voorkomen
van agranulocytose (incidentie 0,8%), soms met dodelijke afloop. Daarom
werden nieuwe atypische antipsychotica met een minder ernstig bijwerkingenpatroon
ontwikkeld. Inmiddels zijn naast clozapine en het eveneens al oudere sulpiride
ook risperidon en olanzapine in Nederland in de handel, waarvan in dit
tijdschrift al eerder plaatsbepalingen zijn verschenen.[2 ;3] Sinds
kort is sertindol aan de groep atypische antipsychotica toegevoegd. Het
is nog niet duidelijk of de atypische antipsychotica een stap voorwaarts
voor de behandeling van schizofrenie betekenen. Dit artikel probeert deze
vraag voor sertindol te beantwoorden.
Farmacologie
Farmacodynamiek
Sertindol is een potente antagonist voor dopaminerge D2-,
serotonerge 5-HT2A- en noradrenerge ± 1-receptoren
in vitro [9 ;10] en in vivo.[9 ;11 ;12] Verondersteld
wordt dat het antagonisme van D2-receptoren
in het mesolimbische systeem van belang is voor het antipsychotische effect.
Blokkade van in het striatum nigrum gelegen D2-receptoren
zou EPS veroorzaken.[10]
In in vivo dieronderzoek kon voor sertindol en andere atypische
en klassieke antipsychotica echter geen selectiviteit voor één
van deze hersengebieden worden aangetoond.[9 ;11] Volgens een andere
theorie wordt een lage kans op EPS veroorzaakt door een sterk 5-HT2A-
antagonisme, gecombineerd met een gematigd D2-antagonisme.
In in vitro onderzoek met humane en dierlijke receptoren wordt voor
de atypische antipsychotica een 10 tot 20 keer grotere affiniteit voor
de 5-HT2A-receptor dan de D2-receptor
gevonden. Bij de klassieke antipsychotica ligt deze ratio veel lager.[9]
Deze bevinding geeft steun aan de hypothese dat niet zozeer selectieve
limbische D2 receptorblokkade, maar de
ratio tussen 5-HT2A- en D2-blokkade
bepalend is voor de mate waarin EPS voorkomen.[11 ;12 ;13]
Kinetiek
De plasmahalfwaardetijd van sertindol bedraagt circa 72 uur. Vanwege
de grote kans op orthostatische hypotensie door ± 1-receptorblokkade
dient de dosering opgebouwd te worden in stappen van 4 mg om de vier tot
vijf dagen, totdat een effectieve dosering bereikt is. De effectieve doseringsrange
ligt tussen 12 en 24 mg/dag.
Metabolisatie van sertindol vindt plaats via de cytochroom-P450-isoenzymen
CYP2D6 en CYP3A. De belangrijkste metabolieten dehydrosertindol en norsertindol
zijn beide onwerkzaam. De klaring van sertindol is onafhankelijk van de
nierfunctie en de leeftijd. Leverfunctiestoornis reduceert de klaring wel
sterk. Bij matige leverfunctiestoornis dient de dosering langzamer te worden
getitreerd en dient de onderhoudsdosering lager te zijn dan normaal.[10 ;14 ;15]
In een studie bij 46 gezonde proefpersonen werd gevonden dat de klaring
bij jonge en oudere vrouwen respectievelijk 13 en 34% lager is dan bij
mannelijke leeftijdgenoten. Dit verschil wordt echter klinisch niet van
belang geacht, omdat de dosering individueel moet worden ingesteld op basis
van de balans tussen tolerantie en werkzaamheid.[14] De biologische
beschikbaarheid van sertindol is circa 75% en wordt niet beïnvloed
door voedsel of antacida.[14 ;16] Sertindol wordt voor 99,5% gebonden
aan plasmaeiwitten. Dit percentage geeft geen aanleiding tot klinisch relevante
interacties.[15]
Klinisch onderzoek
De effectiviteit van sertindol ten op zichte van placebo en haloperidol
is onderzocht in een tweetal grotere en een aantal zeer kleine gepubliceerde
studies. Hieronder worden alleen de twee grote gepubliceerde studies besproken.
In een dubbelblind, parallel, multicenter onderzoek onder 497
patiënten, die allen voldeden aan de DSM-IIIR- of DSM-IV-criteria
voor schizofrenie, werden drie doseringen sertindol (12, 20 en 24 mg) vergeleken
met drie doseringen haloperidol (4, 8 en 16 mg) en placebo. Patiënten
werden acht weken behandeld en beoordeeld volgens de gebruikelijke methoden
voor schizofrene patiënten: de PANSS-score (Positive and Negative
Symptom Scale), BPRS-score (Brief Psychiatric Rating Scale), SANS-score
(Scale for the Assesment of Negative Symptoms) en de CGI-score (Clinical
Global Impression).
Van de 477 patiënten die werden betrokken in de intent-to-treat
analyse, viel maar liefst 51% uit, waarbij er geen significant verschil
in uitvalspercentage tussen de zeven groepen was. Als belangrijkste reden
werd gebrek aan effect opgegeven. Alle doseringen sertindol en haloperidol
bleken significant effectiever dan placebo in het verbeteren van de uiteindelijke
PANSS- en BPRS-scores. De CGI-score verbeterde niet significant ten opzichte
van placebo bij de haloperidol 4 mg groep. De andere groepen vertoonden
wel een significante verbetering van de CGI-score. Tussen de zes behandelingsgroepen
onderling traden geen significante verschillen op. Wel meenden de auteurs
te ontdekken dat het gunstige effect van haloperidol aan het einde van
de onderzoekstermijn stabiliseerde, terwijl met sertindol behandelde patiënten
bleven verbeteren. Hieruit mag echter niet worden geconcludeerd dat sertindol
bij langdurige toepassing effectiever is.
Alleen sertindol in een dosering van 20 mg/dag bleek enige verbetering
van de negatieve symptomen te geven. De negatieve subschalen van PANSS
en de SANS verschilden significant van placebo bij deze onderzoeksgroep.[17]
De tweede studie van enige omvang betreft een multicenter onderzoek
onder 205, voornamelijk (95%) mannelijke patiënten, allen vroeger
reagerend op behandeling met antipsychotica. Alle patiënten werden
dubbelblind gerandomiseerd naar placebo, 8, 12 of 20 mg sertindol. De sertindol-dosering
werd elke vierde dag met 4 mg verhoogd, totdat de gewenste dosering bereikt
was. Na het bereiken van de gewenste dosering werden de patiënten
gedurende 28 dagen behandeld.
Van de 205 patiënten maakten 105 (51%) de studie af, waarbij opnieuw
ineffectiviteit in alle groepen als belangrijkste uitvalsreden gold. Alleen
de 20 mg sertindol-dosering verschilde significant van placebo qua effectiviteit
in de PANSS-, BPRS- en CGI-schalen. Wanneer echter werd gekeken naar de
intent-to-treat populatie (n = 198), dan verbeterde de sertindol
20 mg groep alleen significant ten opzichte van placebo in de CGI-score.
Van geen van de drie doseringen werd een gunstig effect op de negatieve
symptomen gevonden.[18]
Bijwerkingen
Alle atypische antipsychotica hebben gemeen dat ze minder EPS veroorzaken.
Bij de klassieke antipsychotica is het optreden van EPS onlosmakelijk verbonden
met de werkzaamheid. Door sommige behandelaars wordt de dosis zelfs getitreerd
totdat er EPS optreden.[13] De atypische antipsychotica danken evenals
de klassieke middelen hun werkzaamheid aan blokkade van centrale dopaminerge
D2-receptoren. Atypische antipsychotica
zijn ook potente antagonisten voor centrale serotonerge 5-HT2A-receptoren.
Er zijn sterke aanwijzingen dat een gecombineerde blokkade van D2-
en 5-HT2A-receptoren bescherming biedt
tegen het ontstaan van EPS.[9 ;13] In klinische studies veroorzaakten
gebruikelijke doseringen sertindol (12-24 mg/dag) significant minder EPS
dan haloperidol 4 mg/dag.[17] Het voorkomen van EPS ligt in alle
studies op het niveau van placebo.[15 ;17 ;18]
Het risico op het ontstaan van tardieve dyskinesie (TD) is waarschijnlijk
gekoppeld aan het risico op EPS.[13] Hoewel er in de praktijk nog
geen meldingen zijn gedaan van TD in verband met het gebruik van sertindol,
dient men hier wel bedacht op te zijn.[15] Bijwerkingen die voorkomen
met een incidentie van meer dan 1% en significant vaker dan bij placebo
zijn een verminderd ejaculatoir volume (doorgaans zonder een afname van
libido, erectie of orgasme), rhinitis of een verstopte neus, duizeligheid,
droge mond, orthostatische hypotensie, gewichtstoename, perifeer oedeem,
dyspnoe, paresthesieën en verlenging van het QT-interval.[15 ;19] Naast gebrek aan effect is het ondervinden van bijwerkingen een belangrijke
reden voor het staken van de therapie.[17 ;18]
Om orthostatische hypotensie te voorkomen, raadt de fabrikant aan de
dosering op te bouwen in stappen van 4 mg om de vier tot vijf dagen.[15]
Uit een onderzoek naar een versnelde dosistitratie bleek dat dosisverhoging
elke dag vaak leidt tot asymptomatische tachycardie en orthostatische hypotensie.
Dosisverhoging om de dag wordt wel veilig geacht.[20]
De klinische relevantie van een verlengd QT- en QTC
(gecorrigeerd voor hartfrequentie)-interval is niet duidelijk. Aangenomen
wordt dat een QTC-interval 
500 msec geen risico voor het ontstaan van aritmieën vormt. Bij patiënten
in de studies waarbij het QTC-interval
boven de 500 msec steeg, deden zich geen aritmieën voor.[13 ;15 ;17 ;18] Uit voorzorg dienen deze patiënten de behandeling toch
te staken. De fabrikant raadt aan om van elke patiënt voor aanvang
van de behandeling met sertindol een ECG te laten maken en dit gedurende
de behandeling eerst na één maand en vervolgens halfjaarlijks
tot jaarlijks te herhalen.[15] Patiënten die een eenmalige
overdosis tot 1200 mg kregen, herstelden zonder restverschijnselen.[15 ;17]
Interacties
Vanwege het metabolisme van sertindol door de leverenzymen CYP2D6 en CYP3A
kunnen er interacties worden verwacht met andere middelen die een substraat
vormen voor deze enzymen, danwel deze induceren of inhiberen. De meest
potente remmers van CYP2D6 zijn kinidine, fluoxetine en paroxetine. Van
fluoxetine en paroxetine is aangetoond dat ze de plasmaspiegel van sertindol
met een factor 2 tot 3 kunnen doen toenemen. Dit is nog niet onderzocht
voor kinidine, maar wordt theoretisch wel verwacht. Combinatie met kinidine
is overigens gecontraïn diceerd, omdat deze stof ook het QT-interval
verlengt. Door andere, minder krachtige CYP2D6-remmers, zoals sertraline,
propranolol en TCA's, lijkt de plasmaspiegel van sertindol niet significant
te worden beïnvloed.[15] Voorzichtigheid blijft echter geboden,
met name omdat 5-10% van de blanke Westerse bevolking poor metaboliser
is voor het enzym CYP2D6 en het enzym een hoge affiniteit heeft voor substraten,
gekoppeld aan een lage capaciteit.[21]
Daarnaast geeft sertindol een interactie met sterke remmers van CYP3A,
zoals ketoconazol en itraconazol, en met middelen die Cytochroom P450-enzymen
sterk induceren, zoals carbamazepine en fenytoïne.[15]
Contra-indicaties
Sertindol is gecontraïndiceerd bij patiënten die bekend zijn
met een klinisch significante hartafwijking, een verlengd QT-interval of
die behandeld worden met geneesmiddelen die het QT-interval kunnen verlengen,
zoals terfenadine, astemizol, cisapride, thioridazine, kinidine, anti-arrhythmica
en sommige antidepressiva. Ook gecontraïndiceerd zijn patiënten
met een niet-gecorrigeerde hypokaliëmie. Patiënten die met diuretica
worden behandeld, moeten een kaliumsparend diureticum toevoegen. Hypokaliëmie
kan verlenging van het QT-interval geven, wat kan leiden tot torsades
des pointes.[22] Slechts een klein gedeelte van de patiënten
die met thiazidediuretica worden behandeld, krijgt echter hypokaliëmie.
Het lijkt daarom beter om in plaats van standaard toevoegen van een kaliumspaarder
regelmatig de kaliumspiegel te controleren.
Andere contra-indicaties zijn een ernstige leverfunctiestoornis, gelijktijdige
behandeling met ketoconazol of itraconazol (zie interacties) en
bekende overgevoeligheid voor sertindol.[15]
Zwangerschap en borstvoeding
In proefdieronderzoek is sertindol niet teratogeen gebleken. Wel werd een
verminderde vruchtbaarheid en bij hogere doseringen een verminderde overleving
en vertraagde ontwikkeling van de nakomelingen waargenomen. Bij de mens
is de veiligheid tijdens de zwangerschap niet vastgesteld.
Bij proefdieren gaat sertindol over in de moedermelk. Bij de mens is
dit niet onderzocht.
Gebruik van sertindol tijdens zwangerschap en lactatieperiode wordt
afgeraden.[15]
Handelspreparaat
Sertindol wordt als Serdolect® op de
markt gebracht door Lundbeck. De tabletten zijn verkrijgbaar in de sterktes
4, 12, 16 en 20 mg. Aanbevolen wordt de dosering te starten met éénmaal
daags 4 mg en deze om de vier tot vijf dagen met 4 mg te verhogen, tot
een werkzame dosering is bereikt. Prijzen per dag (excl. WTG en BTW, KNMP-taxe
maart 1998)
| stofnaam | ddd | merknaam | prijs/ddd |
|---|---|---|---|
| sertindol | 16 mg | Serdolect® | f 8,14 |
| risperidon | 6 mg | Risperdal® | 8,14 |
| olanzapine | 10 mg | Zyprexa® | 9,77* |
| clozapine | 300 mg | Leponex® | 4,60 |
| sulpiride | 800 mg | Dogmatil® | 8,14/7,98** |
| haloperidol | 8 mg | Haldol®/generiek | 0,66/0,65** |
* berekening op basis van de Zyprexa® 5
mg tabletten, in verband met bijbetaling andere sterktes.
** parallel
Voorlichting aan de patiënt
De patiënt dient gewezen te worden op het belang van een rustige titratie
van de dosering. Bij voorkeur wordt een uitgebreid doseringsschema meegegeven.
In verband hiermee is het ook van belang dat de patiënt er op gewezen
wordt dat het effect niet direkt, maar pas na circa twee weken optreedt.
Het informeren van de patiënt over de meest voorkomende bijwerkingen
en het belang van therapietrouw kan mogelijk het uitvalpercentage enigszins
beperken.
Conclusie
Sertindol is een nieuw, atypisch antipsychoticum dat een vergelijkbare
effectiviteit heeft als haloperidol. De klinische effectiviteit tegen negatieve
symptomen blijft in studies beperkt tot een enkele dosering; bovendien
is deze dosering niet in alle studies dezelfde. Veel voorkomende extrapiramidale
stoornissen bij klassieke antipsychotica, komen bij sertindol voor op het
niveau van placebo. Hoewel de bijwerkingen van sertindol over het algemeen
mild lijken, vormen ze toch een belangrijke reden tot staken van de therapie.
Het uitvalspercentage in de verschillende studies ligt bij sertindol op
hetzelfde zeer hoge niveau als bij andere antipsychotica, voornamelijk
vanwege gebrek aan effect.Vergelijkend onderzoek met reeds langer op de
markt zijnde atypische antipsychotica is nog niet gepubliceerd, evenmin
als onderzoek bij therapieresistente patiënten. De andere nieuwe atypische
antipsychotica risperidon en olanzapine lijken wat betreft het aantal interacties
en contra-indicaties een betere keus. Sertindol dient niet te worden voorgeschreven.
Literatuur
1 ;American Psychiatric Association, DSM-IV patiëntenzorg, Diagnostiek
en classificatie van psychiatrische stoornissen voor de geneeskunde, Lisse:
Swets & Zeitlinger Publ, 1996:169-181.
2 ;Doude van Troostwijk LJAE, Guchelaar HJ. Olanzapine, nieuw en wellicht nieuws. Pharm Sel 1996;12:132-135.
3 ;Gebben HJ. Risperidon en de typische ambivalentie. Pharm Sel 1994;10:58-62.
4 ;Carpenter WT, Buchanan RW. Schizophrenia. Medica Progress 1994;330:681-688.
5 ;Gelder M et al., Oxford textbook of psychiatry, 2e ed. Oxford: Oxford University Press, 1989:268-323.
6 ;Kahn RS. Farmacotherapie voor patiënten met psychosen bij schizofrenie. Pharm Weekbl 1997;132:564-569.
7 ;Kane JM. Newer antipsychotic drugs. Drugs 1993;46:585-593.
8 ;Fleischackler WW, Hummer M. Drug treatment of schizophrenia in the 1990s. Drugs 1997;53:915-929.
9 ;Schotte A et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. Psychopharmacology 1996;124:57-73.
10 ;Tamminga CA. Sertindole, a new antipsychotic drug. Today's Therapeutic Trends 1997;14:267-281.
11 ;Pilowsky LS et al. In vivo effects on striatal dopamine D2 receptor binding by the novel atypical antipsychotic drug sertindol- a123I IBZM single photon emission tomography (SPET) study. Psychopharmacology 1997;130:152-158.
12 ;Travis MJ et al. Serotonin: 5-HT2A receptor occupancy in vivo and response to the new antipsychotics olanzapine and sertindole. Br J Psychiatry 1997;171:290-291.
13 ;Casey DE. The relationship of pharmacology to side effects. J Clin Psychiatry 1997;58(suppl 10):55-62.
14 ;Wong SL et al. Farmacokinetics of sertindole in healthy young and elderly male and female subjects. Clin Pharmacol Ther 1997;62:157-164.
15 ;Product monograph Serdolect® (sertindole), Lundbeck Ltd. 1997, Milton Keynes.
16 ;Wong SL et al. Effects of food, antacid, and dosage form on the pharmacokinetics and relative bioavailability of sertindole in healthy volunteers. Biopharmaceut & drug disp 1997;18:533-541.
17 ;Zimbroff DL et al. Controlled, dose-response study of sertindole and haloperidol in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1997;154:782-791.
18 ;Van Kammen DP et al. A randomised, controlled, dose-ranging trial of sertindole in patiënts with schizophrenia. Psychopharmacology 1996;124:168-175.
19 ;Micro Medex, volume 95, versie 3-98.
20 ;Sramek JJ et al. Two rapid-dose titrations of sertindole in patiënts with schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1997; 17:419-422.
21 ;Touw DJ, Breimer DD. Het Cytochroom P450 -enzymsysteem. Een familie met acties, reacties en interacties. Deel 1. Pharm Weekbl 1997;132:948-963.
22 ;Wesseling H, Neef C. Algemene Farmacotherapie, 6e ed. Houten/Antwerpen: Bohn Stafleu Van Loghum, 1990:488.