Irbesartan
bewijs van gelijkheid?
L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Irbesartan is één van de nieuwe angiotensine-II-antagonisten
die geregistreerd zijn voor de behandeling van hypertensie. Het heeft een
dosis-afhankelijk bloeddrukverlagend effect bij normo- en hypertensieve
personen. Eenmaaldaagse doses van 150 en 300 mg geven een klinisch relevante
bloeddrukdaling die 24 uur aanhoudt. De effectiviteit is vergelijkbaar
met die van enalapril. Er zijn geen resultaten gepubliceerd van studies
naar effectiviteit bij hartfalen. Het bijwerkingenpatroon is mild. Morbiditeit-
en mortaliteitstudies zijn nog niet uitgevoerd. De tot op heden bekende
aanwijzingen voor een gunstig effect op de nier van irbesartan zijn mager.
Vergelijkende klinische studies met losartan zijn niet gepubliceerd.
Abstract
Irbesartan is one of the new angiotensin II antagonists registered for
the treatment of hypertension. It causes a dose-dependent decrease in blood
pressure in normotensive and hypertensive individuals, with a once daily
dose of 150 or 300 mg having a clinically relevant effect that lasts for
24 hours. The efficacy of irbesartan is similar to that of enalpril and
it causes mild side effects. There are no published data about its efficacy
in patients with heart failure, and there have been no studies of morbidity
and mortality. To date, there is little evidence that irbesartan has a
beneficial effect on the kidney. Comparative studies with losartan have
not been published
Pharm Sel 1998;14:36-40.
Inleiding
Het renine-angiotensine-systeem (RAS) is een complex biologisch mechanisme, dat van fundamenteel belang is in de homeostase van verschillende systemen in de mens.[1] Renine wordt afgegeven door de juxtaglomerulaire cellen in de nier door sympathische innervatie, een lage natriumconcentratie in de distale tubulus en/of een verlaagde perfusie van de nier. Renine zet angiotensinogeen om in angiotensine I. Angiotensine I wordt omgezet in angiotensine II onder invloed van angiotensine converting enzym (ACE). De fysiologische effecten van angiotensine II zijn weergegeven in tabel 1. Aldosteron veroorzaakt retentie van natrium en water in de nier.[2](CZS: centraal zenuwstelsel, ADH: antidiuretisch hormoon, GFR: glomerulaire filtratiesnelheid)
| bloedvaten | vasoconstrictie |
| CZS | cathecholamine-release |
| dorst | |
ADH  |
|
| nier | GFR  |
| tubulaire reabsorptie |
|
| bijnier | aldosteron |
Het RAS kan een belangrijke factor zijn in de pathofysiologie van cardiovasculaire
aandoeningen zoals hartfalen en hypertensie. Het blokkeren van dit systeem
is reeds jaren onderwerp van onderzoek. Er kan op verschillende plaatsen
worden ingegrepen in het RAS.[3] Een overzicht van de hormonale
veranderingen bij remming of blokkade van een gedeeltevan het RAS staat
weergeven in tabel 2. De ACE-remmers hebben een plaats verworven
in de therapie bij hypertensie en hartfalen. Renine-antagonisten zijn onderzocht,
maar zijn alleen beschikbaar voor parenterale toediening. De angiotensine-II-blokkers
waren aanvankelijk eveneens alleen beschikbaar voor parenterale toediening
(salarasine). Inmiddels is er een aantal angiotensine-II-blokkers geregistreerd
voor de behandeling van hypertensie.
* Verlaging van de aldosteronspiegel wordt niet altijd waargenomen.
| renine | ang I | ang II | aldosteron | |
|---|---|---|---|---|
| renine-blokkade | |
|
|
|
| ACE-remming | |
|
|
|
| AT1-blokkade | |
|
|
* |
Angiotensine II werkt via binding aan specifieke receptoren op de plasmamembraan.
Er zijn twee angiotensine-II-receptorsubtypen te onderscheiden, type 1
(AT1) en type 2 (AT2). De AT1-receptor moduleert de fysiologische hemodynamische
en endocriene effecten van angiotensine II. De functie van de AT2-receptor
is onbekend.[1 ;5 ;6]
De eerste angiotensine-II-antagonist waarmee veel onderzoek is gedaan,
is salarasine, een peptide analoog van angiotensine II. Het is een competitieve
blokker van de AT1-receptor met intrinsieke activiteit. Dit heeft tot gevolg
dat een lage dosis een hypertensief effect heeft.[7 ;8] Salarasine
heeft ook een blokkerend effect op de AT2-receptor.[1] De therapeutische
toepassing is beperkt, omdat het bij orale toediening niet of nauwelijks
biologisch beschikbaar is.
De eerste oraal beschikbare angiotensine-II-antagonist, losartan, blokkeert
evenals irbesartan selectief de AT1-receptor. Deze selectieve blokkade
is een eigenschap van alle momenteel geregistreerde angiotensine-II-antagonisten.
Angiotensine-II-antagonisten hebben, in tegenstelling tot ACE-remmers,
vermoedelijk geen invloed op het metabolisme van kinines, substance P en
andere peptides. Hoest en angio-oedeem zou daardoor tijdens behandeling
met angiotensine-II-blokkers naar verwachting minder optreden.[7]
Farmacologie
Dynamiek
In een studie van Cazaubon werd aangetoond dat irbesartan de AT1-receptor
selectief inhibeert zonder agonistische eigenschappen. Irbesartan gedraagt
zich niet als een simpele competitieve antagonist. In een ex vivo
receptorbindingsstudie met konijnen-aortastrips vertoont irbesartan een
dosisafhankelijke inhibitie van door angiotensine II veroorzaakte spiercontractie.
Hogere doses irbesartan geven een parallelle rechtsverschuiving, maar ook
een verlaging van het maximaal effect van angiotensine II. Deze receptorbinding
wordt hier aangeduid als insurmountable.[9] Volgens Csajka
worden hiermee antagonisten aangeduid die afhankelijk van het gebruikte
model wel of geen competitief antagonisme geven. In bepaalde modellen worden
deze antagonisten niet door hoge doses angiotensine II van de receptor
verdreven, wat niet-competitief antagonisme impliceert. In andere modellen
echter lieten dezelfde stoffen een competitieve receptorbinding zien.[6]
De specificatie insurmountable wordt niet consequent gebruikt. De
angiotensine-II-antagonisten worden ook wel onderverdeeld in competitieve
en niet-competitieve. Irbesartan zou in de laatste categorie vallen.[8]
De klinische relevantie van het onderscheid tussen insurmountable
en niet-competitief antagonisme is onduidelijk.[6] Het effect van
een verhoogde concentratie van angiotensine II door AT1-receptorblokkade
op de vrije AT2-receptor is niet bekend.
Kinetiek
De plasmahalfwaardetijd van irbesartan is ongeveer 15 uur.[10 ;11] Er zijn geen actieve metabolieten.[12] De maximale plasmaconcentratie
wordt 1 tot 2 uur na orale inname bereikt.[12] De biologische beschikbaarheid
na orale toediening is ongeveer 80%.[13] Gelijktijdig gebruik van
voedsel lijkt geen invloed te hebben op de biologische beschikbaarheid.[14]
Zowel renale als hepatische mechanismen dragen bij aan de eliminatie.[13]
Ongeveer 25% de dosis wordt teruggevonden in de urine van gezonde vrijwilligers,
waarvan 1-2% als onveranderd product.
Irbesartan wordt in de lever omgezet via oxidatie en glucuronidering.[14]
Oxidatie vindt voornamelijk plaats door het cytochroom-P450-isoenzym CYP2C9.[13]
Leeftijd noch geslacht hebben klinisch relevante invloed op de farmacokinetische
parameters. Nierinsufficiëntie geeft geen significante wijzigingen
in de kinetische parameters. Accumulatie na herhaalde doses treedt niet
op. De maximale plasmaconcentratie stijgt wel bij ernstiger nierinsufficiëntie
(niet significant). Dosisaanpassing zou niet nodig zijn. Irbesartan wordt
niet geëlimineerd middels hemodialyse. Bij volumedepletie lijkt een
dosisaanpassing geïndiceerd.[13] Er zijn geen studies verricht
bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen.[14]
Klinisch onderzoek
De tot op heden gepubliceerde studies hebben alle surrogaat eindpunten.
Studies met harde eindpunten als morbiditeit en mortaliteit zijn nog niet
beschikbaar. Een aantal van de hier aangehaalde studies zijn uitsluitend
in abstracts gepubliceerd.
Placebo-gecontroleerd
In een placebo-gecontroleerd onderzoek met twaalf gezonde, normotensieve
vrijwilligers werd het effect van irbesartan op de bloeddruk bepaald. Het
renine-angiotensine systeem werd geactiveerd door zoutdepletie. Vanaf 10
tot 100 mg werd een dosisgerelateerde verlaging van de bloeddruk gezien
ten opzichte van placebo. De hartfrequentie nam niet toe. Er waren geen
aanwijzingen voor posturale hypotensie of bradycardie.[15]
Irbesartan gaf in een onderzoek bij 86 licht tot matig hypertensieve
patiënten (diastolische bloeddruk (DBD) 95-115 mmHg) in een dosering
van 1 dd 25 en 100 mg een verlaging van de bloeddruk met 7 respectievelijk
12 mmHg. Bij de 100 mg dosering hield deze verlaging 24 uur aan. De hartfrequentie
nam niet significant toe bij deze behandeling. Plasma renine-, angiotensine
I- en II-spiegels werden verhoogd. Deze verhoging was bij een dosis van
100 mg 24 uur na toediening nog significant. Er werd geen verlaging van
de plasma-aldosteronspiegels geconstateerd. Bij patiënten die behandeld
werden met 100 mg irbesartan werd een significante verhoging van noradrenaline
gezien. Dit zou kunnen duiden op een baro-reflex-gemedieerde verhoogde
sympathische activiteit, iets wat bij de ACE-remmers afwezig is.[12]
In een studie bij 215 patiënten met mild tot matige hypertensie
(DBD in zittende houding (SeDBD) 95-110 mmHg, ambulante diastolische bloeddruk
(ADBD) 
85 mmHg) werd de effectiviteit op de systolische
en diastolische bloeddruk gedurende 24 uur gemeten na acht weken behandeling
met irbesartan in verschillende doses (1 dd 75 mg, 2 dd 75 mg en 1 dd 150
mg of placebo). Een dosis van 150 mg gaf 24 uur na toediening een significante
verlaging van de bloeddruk ten opzichte van placebo; bij de dosis van 75
mg was dit niet zo. Twee maal daags 75 mg gaf geen voordelen boven 1 dd
150 mg. De daling in ADBD en ASBD (ambulante systolische bloeddruk) 24
uur na toediening was hier 2,8 en 5,2 mmHg bij 1 dd 75 mg, 8,2 en 10,9
mmHg bij 1 dd 150 mg en 5,7 en 7,3 mmHg bij de 2 dd 75 mg. Er werden geen
serious adverse events gemeld.[11]
Vergelijkende studies
Irbesartan werd vergeleken met enalapril bij 182 patiënten met
ernstige hypertensie (SeDBD 115-130 mmHg). De middelen hadden een vergelijkbaar
antihypertensief effect. Gestart werd met 150 mg irbesartan of 20 mg enalapril;
afhankelijk van de respons werd dit tot 300 mg respectievelijk 40 mg verhoogd.
Vanaf week 4 werden open-label andere anti-hypertensiva toegevoegd
(hydrochloorthiazide, langwerkend nifedipine en/of atenolol) in geval de
SeDBP boven de 90 bleef. Primair eindpunt was het verlagen van de bloeddruk
tot <90 mmHg 24 (± 3) uur na inname van irbesartan na twaalf
weken behandelen. Monotherapie met irbesartan voldeed bij 9% van de patiënten,
met enalapril bij 7%. In 58% van de patiënten in de irbesartan-groep
was toevoeging van twee of meer andere middelen nodig om het beoogde effect
te bereiken, vergeleken met 68% in de enalapril-groep (niet significant).
Bij vijf patiënten in de irbesartan-groep werd een serious adverse
event gezien. Deze worden in het artikel niet nader toegelicht. Hoesten
werd in de irbesartan-groep significant minder gemeld.[16]
In een vergelijkende studie tussen irbesartan (75-300 mg) en enalapril
(10-40 mg) als monotherapie bij 200 patiënten met milde tot matige
hypertensie (SeDBD 90-110) werd een vergelijkbare verlaging van de bloeddruk
gezien. Na twaalf weken behandelen werd bij 66% van de patiënten in
de irbesartan-groep en bij 63% in de enalapril-groep een normalisering
van de bloeddruk (SeDBP<90) gezien. De bijwerking hoest kwam minder
voor in de irbesartan-groep; dit verschil was niet significant. De resultaten
zijn in een abstract weergegeven.[16]
Irbesartan (75-150 mg) en atenolol (50-100 mg) bewerkstelligden een
vergelijkbare bloeddrukverlaging bij patiënten met milde tot matige
hypertensie (SeDBD 95-110) na twaalf weken behandelen. Er werden 231 patiënten
geïncludeerd, waarvan 209 evalueerbaar waren. De daling in SeDBD 24
uur na toediening van irbesartan was 12,3 mmHg; 24 uur na toediening van
atenolol was dit 11,6 mmHg. Atenolol gaf een significante verlaging van
het hartritme. De resultaten zijn in een abstract weergegeven.[17]
In een review-artikel in Drugs wordt gerefereerd naar
een vergelijking tussen irbesartan (1 dd 150 of 300 mg) en losartan (1
dd 100 mg) bij patiënten met milde tot matige hypertensie. Irbesartan
zou in een dosering van 300 mg de bloeddruk significant meer verlagen dan
losartan 100 mg. De referentie waarnaar verwezen wordt, betreft tot op
heden niet gepubliceerde data.[19]
Effect op de nier
ACE-remmers hebben gunstige effecten op de nier zoals het verminderen
van de proteïnurie en het vertragen van achteruitgang van de nierfunctie
bij patiënten met diverse nieraandoeningen.[20] Er zijn aanwijzingen
voor een gunstig effect van irbesartan op de nier.
In een studie bij tien gezonde vrijwilligers werd het effect van angiotensine-II-infusie
bepaald na irbesartan (50 mg) of placebo. Angiotensine II verhoogt de gemiddelde
arteriële druk, verlaagt de renale plasma-flow en verhoogt
de renale vasculaire weerstand. Deze effecten werden teniet gedaan door
irbesartan.[21]
In een placebo-gecontroleerd onderzoek bij 24 gezonde, normotensieve
vrijwilligers werd het effect van irbesartan op de nier onderzocht. De
dagdosis natrium was 100 mmol. De glomerulaire filtratie, tubulaire effecten,
hormonale reacties en het natriuretisch effect na één dosis
irbesartan en na acht dagen behandeling werden gemeten. De plasma-renineconcentratie
op dag 8 was significant hoger dan op dag 1 bij een dosering van 50 mg
irbesartan. Dit zou kunnen wijzen op een langdurige AT1-receptorblokkade.
Irbesartan gaf ten opzichte van placebo een significante verlaging van
de filtratiefractie en een verhoogde urinaire natriumexcretie zonder effect
op de kalium- en urinezuurexcretie. De renale bloedflow en de glomerulaire
filtratiesnelheid werden niet significant beïnvloed.[7 ;10]
In een pilot-studie bij 47 hypertensieve diabetespatiënten
(SeDBD 90-110 mmHg) met nefropathie werd amlodipine (2,5-10 mg) vergeleken
met irbesartan (75-300 mg). Amlodipine had een significante verlaging van
de creatinineklaring ten op zichte van irbesartan tot gevolg. In de irbesartan-groep
werd de proteïnurie verminderd; in de amlodipine-groep werd deze verergerd.
Dit was geen significant verschil. De resultaten zijn in een abstract
weergegeven.[22 ;23] De tot op heden bekende aanwijzingen voor een
gunstig effect op de nier van irbesartan zijn mager.
Bijwerkingen
De gemelde bijwerkingen zijn mild van aard. In de studies bij patiënten
en vrijwilligers kwamen de volgende bijwerkingen bij meer dan 3% van de
behandelden voor: hoofdpijn, duizeligheid, skeletspierpijn, - kramp, infectie
hoge luchtwegen, vermoeidheid, diarree. Alleen voor hoofdpijn wordt een
significant verschil gezien ten opzichte van placebo. Bij 2,8% van de met
irbesartan behandelde patiënten trad hoest op versus 2,7% van de met
placebo behandelden.[11 ;14 ;16 ;18]
Interacties
De kinetiek van irbesartan wordt niet beïnvloed door hydrochloorthiazide.
Combinatie van beide middelen geeft een additief verlagend effect op de
bloeddruk.[24]
Extra verhoging van de kaliumspiegel kan optreden door combinatie met
middelen die deze spiegel verhogen. Gelijktijdige toediening van ACE-remmers
met lithium verhoogt de lithiumspiegels. In verband met een mogelijk gelijksoortig
effect van irbesartan wordt aanbevolen de lithiumspiegel te bepalen bij
combinatie met irbesartan. Mogelijke interacties zijn te verwachten met
middelen die via het cytochroom P450 iso-enzym CYP2C9 worden gemetaboliseerd
of de werking hiervan beïnvloeden. Interacties in vitro zijn
waargenomen tussen irbesartan en warfarine, tolbutamide (substraten van
CYP2C9) en nifedipine (remmer van CYP2C9). Er werden geen belangrijke farmacokinetische
of farmacodynamische interacties waargenomen bij gelijktijdige toediening
van irbesartan en warfarine aan gezonde vrijwilligers. De kinetiek van
irbesartan werd niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van nifedipine.
Het effect van CYP2C9-inductoren als rifampicine is niet onderzocht.
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor enig bestanddeel van het product.[14]
Zwangerschap en lactatie
Irbesartan is gecontraïndiceerd bij zwangerschap en lactatie.[14]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Irbesartan wordt op de markt gebracht door Sanofi Pharma en Bristol-Myers
Squibb SNC onder de merknaam Aprovel®,
in tabletten van 150 en 300 mg. De aanbevolen aanvangs- en onderhoudsdosis
bedraagt eenmaal daags 150 mg. Volume- en/of zoutdepletie moeten worden
gecorrigeerd voor toediening van irbesartan. Dosisaanpassing bij dialyse-patiënten
moet worden overwogen. De dosering kan worden verhoogd naar 300 mg per
dag.
* apotheek inkoopprijs, maart 1998
Voorlichting aan de patiënt
Bij toevoegen van irbesartan aan een diureticum wordt aanbevolen het diureticum
twee tot drie dagen te staken of de startddosering van irbesartan te verlagen.[20]
Het tijdstip van innemen staat los van de maaltijden omdat de werking niet
door voedselinname wordt beïnvloed. De patiënt kan worden gewezen
op het belang van therapietrouw bij bloeddrukverlagende middelen en op
de (milde) bijwerkingen.
Conclusie
Irbesartan verlaagt de bloeddruk significant ten opzichte van placebo in
normotensieve en hypertensieve personen. Deze bloeddrukverlaging is dosisafhankelijk.
Er zijn nog weinig vergelijkende studies met andere antihypertensiva en
nog geen vergelijkende studies met andere angiotensine-II-antagonisten
gepubliceerd. Resultaten van onderzoek bij hartfalen zijn niet voor handen.
De aanwijzingen voor een gunstig effect van irbesartan op de nierfunctie
bij diabetes-patiënten moeten verder worden onderbouwd. Een lange
termijn vergelijkende studie met een ACE-remmer zal dit effect, dat van
ACE-remmers is bewezen, moeten aantonen. Harde eindpunten als mortaliteit
en morbiditeit zijn nog niet voorradig. Momenteel is er geen reden om aan
te nemen dat irbesartan zich positief onderscheidt van overige antihypertensieve
middelen.
Literatuur
1 ;Awan NA et al. Direct selective blockade of the vascular angiotensin
II receptors in therapy for hypertension and severe congestive heart failure.
Am Heart J 1996;131:177-185.
| geneesmiddel | dagdosering | prijs per 28 dagen* |
|---|---|---|
| Aprovel® (irbesartan) | 1 dd 150 mg | f 49,14 |
| Cozaar® (losartan) | 1 dd 50 mg | 49,00 |
| Diovan® (valsartan) | 1 dd 80 mg | 47,66 |
| Atacand® (candesartan) | 1 dd 8 mg | 49,00 |
| captopril | 2 dd 25 mg | 28,26 |
| Renitec® (enalapril) | 1 dd 10 mg | 33,80 |
| atenolol | 1 dd 50 mg | 10,48 |
| hydrochloorthiazide | 1 dd 25 mg | 3,78 |
2 ;Young LY. Applied therapeutics, the clinical use of drugs. 4th ed,1988, Vancoucer, p127.
3 ;Cody RJ. The clinical potential of renin inhibitors and angiotensin antagonists. Drugs 1994;47(4):586-598.
4 ;Abdelrahman AM et al. Blockade of the renin-angiotensin system at different sites: effect on renin, angiotensin and aldosteron. J Hypertension 1993;Suppl 11(3):S23-26.
5 ;Giacchetti G et al. Angiotensine II and the adrenal. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996; Suppl 3:S119-124.
6 ;Csajka C et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic profile of angiotensin II receptor antagonists. Clin Pharmacokin 1997;32;1-29.
7 ;Burnier M et al. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of three angiotensin II receptor antagonists in normal volunteers. Kidney Int 1996; Suppl 55:S24-29.
8 ;Christophe B et al. Effects of irbesartan on angiotensin II induced pressor responses in the pithed rat: potential mechanisms of action. Eur J Pharmacol 1995;(281):161-171.
9 ;Cazaubon C et al. Pharmacologic characterization of SR 47436, a new nonpeptide AT1 subtype angiotensin II receptor antagonist. J Pharmacol Exp Ther 1993;265:826-834.
10 ;Burnier M et al. Short-term and sustained renal effects of angiotensin II receptor blockade in healthy subjects. Hypertension 1995;25:602-609.
11 ;Fogari R et al. 24-Hour blood pressure control by once daily administration of irbesartan assessed by ambulatory blood pressure monitoring. J Hypertension 1997;15:1511-1518.
12 ;Meinacker AH et al. Hemodynamic and biochemical effects of AT1 receptor antagonist irbesartan in hypertension. Hypertension 1995;25:22-29.
13 ;Sica DA et al. The pharmacokinetics of irbesartan in renal failure and maintenance hemodialysis. Clin Pharmacol Ther 1997;62:610-618.
14 ;Deel IB van het registratiedossier van Aprovel®, College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, augustus 1997.
15 ;McIntyre M. Dose-ranging study of the angiotensin II receptor antagonist irbesartan on blood pressure and neurohormonal affects in salt-deplete men. J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:101-106.
16 ;Larochelle P et al. Effects and tolerability of irbesartan versus enalapril in patients with severe hypertension. Am J Cardiology 1997;80:1613-1615.
17 ;Minran A et al. Comparison of the angiotensine II receptor antagonist, irbesartan, with the full dose range of enalapril for the treatment of hypertension. J Hypertension 1997;15 Suppl 4:104.
18 ;Stumpe KO et al. Comparison of angiotensin II receptor antagonist, irbesartan, and atenolol for the treatment of hypertension. J Hypertension 1997;15 Suppl 4:S115. Abstract
19 ;Gillis JC, Markham A. Irbesartan. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic use in the management of hypertension. Drugs 1997;54:885-902.
20 ;Informatorium medicamentorum. Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie. 's Gravenhage 1998:751-758.
21 ;Schmitt F et al. Acute renal effects of AT1-receptor blockade after exogenous agiotensine II infusion in healthy subjects. J Cardiovasc Pharmacol 1998;31:314-321.
22 ;Pohl M et al. Safety and efficacy of irbesartan in hypertensive patients with type II diabetes and proteinuria. Am J Hypertension 1997;10:105A.
23 ;Ruilope LM. Renoprotection and renin-angiotensin system blockade in diabetes mellitus. Am J Hypertension 1997;10:325S-331S.
24 ;Marino MR et al. Effect of hydrochloorthiazide on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the angiotensin II blocker irbesartan. Clin Drug Invest 1997;14:383-391.