Sirolimus
het kleine verschil?
L.M.L. Stolk en H.J.M. van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Sirolimus is een nieuw immunosuppressivum met een molecuulstructuur, die sterk lijkt op die van tacrolimus, maar met een ander werkingsmechanisme dan alle bestaande immunosuppressiva. Er zijn nog slechts enkele klinische onderzoeken met sirolimus gepubliceerd. In deze studies bleek sirolimus in combinatietherapieën met andere immunosuppressiva effectief. Het bijwerkingenprofiel van sirolimus (hyperlipidemie, trombocytopenie, leukopenie) is anders, niet gunstiger dan de bestaande immunosuppressiva. Sirolimus heeft dezelfde ongunstige kinetische eigenschappen als ciclosporine en tacrolimus: lage biologische beschikbaarheid en gevoelig voor interacties. Meer onderzoek is nodig om de meest geschikte combinatietherapieën van sirolimus met nieuwe en oude immunosuppressiva, in kaart te brengen.
Abstract
Sirolimus is a new immunosuppressant with a molecular structure similar to that of tacrolimus but with a mechanism of action different from that of other existing immunosuppressants. Only a few clinical studies of sirolimus have been published. These showed that sirolimus was effective in combination with other immunosuppressants. The side-effect profile of sirolimus (hyperlipidaemia, thrombocytopenia, leucopenia) is different, but not more favourable, from that of other immunosuppressants. Sirolimus has the same unfavourable kinetics as cyclosporin and tacrolimus - low bioavailability and a likelihood of interactions. More research is needed to determine the most appropriate combination of sirolimus and other immunosuppressants.
Pharm Sel 2000;16:122-124.
Inleiding
Het succes van transplantaties is mogelijk gemaakt door de ontwikkeling van immunosuppressiva. Immunosuppressie blijft desondanks een klinische uitdaging: bij 20-40% van de patiënten komen acute afstotingsreacties voor. De juiste mate van immunosuppressie is belangrijk. Te weìnig kan leiden tot afstoting, tevéél immunosuppressie verhoogt de kans op infecties. Om een optimale verhouding tussen effectiviteit en bijwerkingen te verkrijgen worden meestal combinaties van immunosuppressiva toegepast.[1 2] Een klassieke combinatie van oudere middelen bij niertransplantatie is: ciclosporine, azathioprine, corticosteroïden en eventueel lymfocyten immunoglobuline. De laatste jaren zijn er echter een aantal nieuwe immunosuppressiva ontwikkeld zoals: tacrolimus, mycofenolaat mofetil en de monoklonale antilichamen basiliximab en daclizumab. Bij acute afstotingsreacties worden thymocytenglobuline en muromonab toegepast.
Door uitbreiding van het aantal immunosuppressiva, is de hoeveelheid mogelijke combinaties sterk vergroot.
Een nieuw immunosuppressivum is sirolimus (synoniem rapamycine). Sirolimus is een macrolactonverbinding, dat geproduceerd wordt door streptomyces hygroscopicus. In preklinische studies bij dieren leek de effectiviteit van sirolimus voor preventie van afstoting vergelijkbaar met ciclosporine, terwijl de bijwerking nefrotoxiciteit ontbrak.
In de Verenigde Staten is sinds september 1999 sirolimus geregistreerd (Rapamune® ,Wyeth) voor de preventie van acute afstoting bij niertransplantaties. Combinatie met ciclosporine en corticosteroïden wordt aanbevolen. De aanvraag voor Europese registratie is onlangs echter afgewezen. De fabrikant heeft hiertegen beroep aangetekend. In dit artikel wordt de huidige stand van zaken voor de toepassing van sirolimus bij transplantaties besproken.
Farmacodynamie
Sirolimus is een hydrofoob macrolacton met een structuur, die sterk lijkt op die van tacrolimus. Sirolimus is werkzaam door een ander mechanisme dan de overige immunosuppressiva.[3] Ciclosporine, tacrolimus en sirolimus binden alledrie met intracellulaire eiwitten, de immunophilines. Ciclosporine met ciclophiline, tacrolimus en sirolimus met het immunophiline FKBP-12. De complexen met immunophiline van ciclosporine en tacrolimus blokkeren het fosfatase calcineurine en daarmee de transcriptie van m-RNA voor cytokines. Het sirolimuscomplex remt calcineurine niet, maar wel het kinase M-TOR. Hierdoor wordt de cytokine gereguleerde T-cel proliferatie in de midden tot late G1-fase tot de S-fase geremd. Ciclosporine en tacrolimus werken eerder in de keten door remming van de cytokine-activatie in de G0- en de vroege G1-fase.
Farmacokinetiek
Na toediening per os wordt sirolimus snel geabsorbeerd. Tmax wordt na 0,7-3 uur bereikt. Het effect van inname van voedsel is nog niet geheel duidelijk. Onlangs is in een studie de kinetiek na vasten en na een vetrijk ontbijt vergeleken. Na de vetrijke maaltijd bleek de absorptiesnelheid vertraagd en de biologische beschikbaarheid met 35% verhoogd.[4] Het verdelingsvolume is 12 l/kg. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 15%. Sirolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd vooral door cytochroom CYP3A4. De metabolieten worden voornamelijk via de gal uitgescheiden. Er zijn zeven metabolieten geïdentificeerd. Geen enkele heeft meer dan 10% van de werking van de moederstof. De eliminatiehalfwaardetijd is 57-63 uur. Bij negroïde patiënten is de klaring 45% hoger. Gemiddelde dalconcentraties in volbloed in steady state na een dosis van 2 mg eenmaal per dag waren: 8,59 ±4,0 ng/ml. Er is en goede correlatie tussen dalconcentraties en AUC. Er is een verband gevonden tussen dalspiegels en effectiviteit (aantal acute rejecties) en bijwerkingen (hypertriglyceridemie, trombo- en leukopenie). Als therapeutisch bereik wordt vooralsnog 5-15 ng/ml aangehouden. Bij leverafwijkingen wordt aangeraden de dosis met eenderde te verminderen. Bij verminderde nierfunctie is geen dosisaanpassing nodig.[3 5 6] Het wordt aangeraden bloedspiegels van sirolimus te laten bepalen bij patiënten met mogelijk veranderd metabolisme, bij patiënten ouder dan dertien jaar met een gewicht < 40 kg, patiënten met leverfunctiestoornissen en patiënten die tegelijk geneesmiddelen innemen, die CYP3A4 beïnvloeden.
Klinisch onderzoek
De effectiviteit van sirolimus bij de profylaxe van afstotingsreacties bij niertransplantaties is onderzocht in twee fase 3 gerandomiseerde dubbelblindonderzoeken: de Rapamune US Multicentre Study en de Rapamune Global Study Group. Op deze twee studies is registratie in de Verenigde Staten gebaseerd.[3 5 7 8]
De US Multicenter Study is recent gepubliceerd in de Lancet en omvatte 719 transplantatiepatiënten.[6] Er waren drie behandelgroepen in de verhouding 2:2:1. Sirolimus 2 mg/dag en 5 mg/dag werden vergeleken met azathioprine 2-3 mg/kg/dag. Daarnaast werden alle patiënten behandeld met ciclosporine en prednison. De ciclosporinedosis werd op geleide van dalspiegels ingesteld. Acute rejectie na zes maanden kwam significant minder voor in de sirolimusgroepen dan in de azathioprinegroep: 18,7 % (2 mg), 16,8% (5 mg) en 32,3 % (azathioprine). De overleving na twaalf maanden van patiënten en transplantaat was in alle groepen gelijk.
De Rapamune Global Study Group omvatte 576 patiënten.[8] Hier waren de behandelgroepen sirolimus 2 mg en 5 mg en placebo in de verhouding 2:2:1. Verder werden de patiënten behandeld met ciclosporine en prednison. Na zes maanden waren 2 mg en 5 mg sirolimus effectiever (24,7% en 19,2% versus 41,5%) dan placebo te aanzien van acute rejecties. De twaalf maandsoverleving was gelijk.
De bijwerkingen in de twee trials waren dosisgerelateerde trombocytopenie en verhoging van de triglyceriden en cholesterolwaarden. Behandeling met lipidenverlagende middelen was noodzakelijk bij 42-52% van de met sirolimus behandelde patiënten, bij 22% van de patiënten behandeld met azathioprine en bij 16% behandeld met placebo. Er werd ook een geringe verhoging van de creatininespiegels gezien in de sirolimusgroepen in vergelijking met de azathioprine- en placebogroep.
In enkele kleinere trials is sirolimus als primair immunosuppressivum onderzocht.
In een Europese multicentertrial zijn ciclosporine (n=42) en sirolimus (n=41) in combinatie met azathioprine en corticosteroïden vergeleken bij niertransplantaties. Ciclosporine en sirolimus werden gedoseerd op geleide van dalspiegels. Het aantal rejecties en de overleving na een jaar was vergelijkbaar. Serumcreatinine was significant hoger in de ciclosporinegroep en hyperlipidemie, trombocytopenie en leukopenie significant hoger in de sirolimusgroep.[9]
Vergelijkbare resultaten werden gevonden in een andere recente trial waarin sirolimus (n= 40) vergeleken werd met ciclosporine (n=38) in combinatie met mycofenolaat mofetil en corticosteroïden.[10]
Omdat tacrolimus en sirolimus met hetzelfde immunophiline combineren, is er gevaar voor antagonisme, tenzij de doses onder saturatieniveau liggen. De resultaten van een eerste kleine studie lijken er echter op te wijzen dat de combinatie van lage doses tacrolimus en sirolimus effectief is met weinig bijwerkingen.[11]
Bijwerkingen die > 20% voorkwamen en significant meer voorkwamen bij de sirolimuspatiënten in vergelijking met de azathioprine- en placebopatiënten waren: hypercholesteromie, hyperlipidemie, hypertensie en huiduitslag (2 en 5 mg/dag). Acne (alleen 2 mg/dag), anemie, diarree, hypokaliemie en trombocytopenie (5 mg/dag). Er werd een hogere incidentie van anemie, leukopenie, trombocytopenie, hypokaliemie, hyperlipidemie, koorts en diarree gezien na 5 mg in vergelijking met 2 mg sirolimus.[3 5]
Sirolimus is een substraat voor CYP3A4 en P-glycoproteine. Voorzichtigheid is geboden met geneesmiddelen, die zelf ook substraat zijn voor CYP3A4 en P-glycoproteine.
Bij gelijktijdige inname met ciclosporine worden sirolimusspiegels wel verhoogd maar die van ciclosporine niet. Ook voor diltiazem, ketoconazol en grapefruitsap is verhoging van de sirolimusspiegels aangetoond. Rifampicine vergrootte de sirolimusklaring.
Geen interacties zijn gevonden voor combinaties met aciclovir, digoxine, nifedipine, norgestrel/ethinylestradiol, prednisolon en co-trimoxazol. Immunosuppressiva kunnen de effectiviteit van vaccinaties verminderen.[3 5]
Sirolimus is gecontraïndiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor sirolimus.
Sirolimus is ingedeeld in de FDA-zwangerschapscategorie C. In dierproeven is toxische werking op de foetus aangetoond, maar geen teratogeniteit. Tijdens therapie met sirolimus en tot twaalf weken na stoppen, wordt effectieve contraceptie aangeraden.
Zeer kleine hoeveelheden sirolimus zijn in de moedermelk van ratten teruggevonden. Er moet individueel een afweging gemaakt worden om sirolimus te stoppen of te continueren bij lactatie.
De aanbevolen onderhoudsdosering in combinatie met ciclosporine en azathioprine bij niertransplantaties is 2 mg eenmaal daags. Bij de start van de therapie wordt eenmalig een oplaaddosis gegeven van 6 mg. Een vast innamepatroon ten opzichte van de maaltijden wordt aangeraden. In verband met interactie moet sirolimus vier uur na inname van ciclosporine worden ingenomen. De formulering van sirolimus is een olieachtige oplossing met een concentratie van 1 mg/ml. De drank moet buiten invloed van licht in de koelkast worden bewaard. Voor inname wordt de juiste hoeveelheid drank gemengd met tenminste 60 ml water of sinaasappelsap. Een tablet met vergelijkbaar farmacokinetisch profiel is in ontwikkeling.
De patiënt moet er op worden gewezen, dat de drank altijd op een vaste tijd ten opzichte van maaltijden wordt ingenomen en, indien combinatietherapie met ciclosporine, altijd vier uur na inname van ciclosporine. Het drinken van grapefruitsap moet worden ontraden. Bij optreden van verandering in de gezondheidstoestand moet onmiddellijk contact worden gezocht met de behandelend arts.
Sirolimus is een nieuw immunosuppressivum met een ander werkingsmechanisme dan de bestaande immunosuppressiva. Sirolimus is in verschillende combinaties met bestaande immunosupppressiva in een gering aantal klinische studies onderzocht. Sirolimus lijkt een effectief immunosuppressivum te zijn. Het bijwerkingenprofiel van sirolimus (hyperlipidemie, trombocytopenie, leukopenie) is niet gunstiger maar wel anders dan het bijwerkingenprofiel van ciclosporine en tacrolimus (nefrotoxiciteit, neurotoxiciteit). Sirolimus heeft ongunstige farmacokinetische eigenschappen, vergelijkbaar met die van ciclosporine en tacrolimus: een lage en wisselende biologische beschikbaarheid en grote gevoeligheid voor interacties. Het is de vraag of de tot nu toe onderzochte combinaties de meest geschikte zijn. Meer klinische onderzoek naar de optimale combinatietherapieën is noodzakelijk.
1 Perico N, Remuzzi G. Prevention of transplant rejection. Drugs 1997;54:533-570.
2 Power M, Rosenbloom AJ. Immunological aspects of transplant management: Pharmacotherapy and rejection. J Intensive Care Med 2000;15:126-143.
3 Vasquez EM. Sirolimus a new agent for prevention of renal allograft rejection. Am J Health-system Pharm 2000;57:437-451.
4 Zimmermann JJ et al. The effect of a high-fat meal on the oral bioavailability of the immunosuppressant sirolimus (rapamycin). J Clin Pharmacol 1999;39:1155-1161.
5 Rapamune (sirolimus) solution package insert. Philadelphia: Wyeth-Ayerst Pharmaceuticals Inc 1999.
6 Kahan BD et al. Therapeutic drug monitoring of sirolimus: correlations with efficacy and toxicity. Clin Transplantation 2000;14:97-109.
7 Kahan B. Efficacy of Sirolimus compared with azathioprine for reduction of renal allograft rejection: a randomised multicentre study. The Lancet 2000;356:194-202.
8 The Rapamune Global Study Group. A randomized placebo-controlled trial of Rapamune in primary renal allograft recipients. Presented at the 27th World congress of the Transplantational Society, Montreal, Canada jul 16 1998.
9 Groth G et al. Sirolimus (Rapamycin)-based therapy in human renal transplantation. Transplantation 1999;67:1036-1042.
10 Kreis H et al. Sirolimus in association with mycophenolate mofetil: induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation 2000;69:1252-1260.
11 McAllister VC et al. Sirolimus-tacrolimus combination immunosuppression. The Lancet 2000;355:376-377.