Barnidipine
ambitieloze calciumantagonist
L.I. van de Ven en M. Eppinga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Barnidipine is een calciumantagonist en behoort tot de groep van de dihydropyridinen. Het is geregistreerd voor de behandeling van lichte tot matige hypertensie. Het is even effectief als nitrendipine en amlodipine en als atenolol en enalapril. Barnidipine is vergeleken met de andere dihydropyridinen vasoselectief en lipofiel, maar klinisch is dit verschil tussen de dihydropyridinen niet duidelijk naar voren gekomen. De incidentie van bijwerkingen is dosisafhankelijk. Barnidipine geeft interacties met een groot aantal verbindingen, welke worden gemetaboliseerd door het CYP 3A4. Morbiditeits- en mortaliteitsstudies zijn (nog) niet uitgevoerd. Calciumantagonisten zijn geen voorkeursmiddelen bij hypertensie. Barnidipine onderscheidt zich niet positief binnen deze groep.
Abstract
Barnidipine is a dihydropyridin calcium antagonist and is licensed for use in mild-to-moderate essential hypertension. It is as effective as amlodipin, nitrendipin, atenolol and enalapril. Compared with the other dihydropyidines, barnidipine is vasoselective and lipophilic, but these differences seem not to have clinical implications. Side-effects are dose related. Barnidipine causes interaction with a large number of compounds that are metabolised by cytochrome P450 3A4. Morbidity and mortality studies have not been carried out yet. Calcium antagonists are not first choice in the treatment of hypertension. Barnidipine does not distinguish itself positively within the group of calcium antagonists.
Pharm Sel 2000;16:128-131.
Inleiding
Recent verscheen in Pharma Selecta in de rubriek 'Actueel' een bericht uit het British Medical Journal over een meta-analyse, gepresenteerd op een congres voor cardiologen in Amsterdam.[3] Hierin werden langetermijneffecten van calciumantagonisten op morbiditeit en mortaliteit vergeleken met andere antihypertensiva. Het bleek dat patiënten die met calciumantagonisten werden behandeld, een verhoogd risico hadden op myocardinfarcten en cerebrovasculaire incidenten in vergelijking met patiënten die met andere antihypertensiva werden behandeld. In de Systolic Hypertension in Europe trial daarentegen werd wèl een verminderd risico op cardiovasculaire incidenten gevonden bij ouderen die behandeld werden met nitrendipine.[4] Dit illustreert de controverse die de laatste jaren heerst rond deze groep. Een recent overzichtsartikel over calciumantagonisten, waarin tevens farmacologische eigenschappen en de farmacotherapeutische plaats wordt beschreven, meldt het gebrek aan bewijs dat de behandeling van hypertensie met calciumantagonisten de mortaliteit verlaagt.[5] Ook loopt reeds enige jaren de ASCOT-trial, een studie waarbij onder andere ß-blokkers, diuretica en calciumantagonisten worden vergeleken.[6] Tot op heden zijn er geen aanwijzingen dat de calciumantagonisten ten opzichte van andere antihypertensiva de mortaliteit en morbiditeit gunstiger of ongunstiger beïnvloeden. In de NHG-standaard hebben de calciumantagonisten een prominentie plaats gekregen, namelijk ná de thiaziden en ß-blokkers en vóór de ACE-remmers, maar daar is niet iedereen het mee eens.[7] Tegen deze achtergrond worden nog steeds nieuwe calciumantagonisten op markt gebracht, zoals het recent in Nederland geïntroduceerde barnidipine. In Japan is dit middel acht jaar geleden op de markt verschenen. Barnipine is nummer elf in de groep van de dihydropyridinen en is geregistreerd voor lichte tot matige hypertensie.
Dynamiek
Hoewel de calciumantagonisten chemisch zeer divers van structuur zijn, blokkeren zij allen de instroom van extracellulair calcium van de L-calciumkanalen in de celmembraan. Deze L-kanalen zijn te vinden in vasculair glad spierweefsel, in niet-vasculair glad spierweefsel, in het geleidingssysteem van het myocard, in spiercellen van de ventrikels en in niet-contractieve weefsels.
Blokkade van de L-calciumkanalen in de vasculaire weefsels resulteert in een relaxatie van de vasculaire gladde spieren en in de cardiale weefsels in een negatief inotroop effect. Tussen de verschillende calciumantagonisten bestaan verschillen in orgaanspecificiteit. Barnidipine behoort tot de groep van de dihydropyridinen. Bij de dihydropyridinen staat de vaatverwijdende werking op de voorgrond. Verapamil en diltiazem werken met name op het hart.
Barnidipine heeft ten opzichte van de andere dihydropyridinen een hoge affiniteit voor de calciumkanalen van de gladde spieren in de vaatwand.[8] Het heeft een zogenaamde hoge vasculaire selectiviteit. Deze selectiviteit wordt veroorzaakt door de S,S isomeer van barnidipine hydrochloride. Klinisch is het verschil in vasculaire selectiviteit tussen de dihydropyridines nog niet duidelijk naar voren gekomen.
Barnidipine is ten opzichte van de andere dihydropyridinen zeer lipofiel.[9] Het heeft hierdoor een lange werkingsduur aangezien het langzaam uit de lipidenlaag in de celmembraan wordt afgegeven. Ondanks de korte halfwaardetijd van barnidipine kan hierdoor, mede door de slow-release formulering, worden volstaan met een eenmaal daagse dosering. De kans op reflextachycardie wordt door deze langzame afgifte kleiner.
Kinetiek
De plasmahalfwaardetijd van barnidipine is twintig uur. De maximale plasmaconcentratie wordt vijf tot zes uur na orale inname bereikt. De biologische beschikbaarheid hangt af van het first-pass metabolisme in de lever. Barnidipine wordt in de lever gemetaboliseerd door CYP 3A4 in niet-actieve metabolieten. Deze worden voornamelijk via de gal uitgescheiden. Barnidipine heeft een biologische beschikbaarheid van 1,1%. Deze lage biologische beschikbaarheid zou kunnen resulteren in een onvoorspelbare opname, waarbij interindividuele verschillen kunnen ontstaan en een dosisaanpassing zou moeten plaatsvinden.[1] Bij een normale leverfunctie zullen deze verschillen nauwelijks optreden.
Bij het verschijnen van barnidipine op de Nederlandse markt waren slechts enkele klinische onderzoeken gepubliceerd. Het betreffen zowel placebogecontroleerde effectiviteitstudies als vergelijkende studies bij hypertensiepatiënten. Hierbij werd barnidipine vergeleken met andere calciumantagonisten, atenolol en enalapril.
Het betreft hier echter alleen studies waar het bloeddrukverlagend effect wordt gemeten en geen studies waarin onderzocht wordt of de morbiditeit en mortaliteit wordt beïnvloed ten opzichte placebo of andere antihypertensiva.
Placebogecontroleerd onderzoek
In drie onderzoeken is de effectiviteit van barnidipine bij lichte tot matige hypertensie onderzocht.
Het betrof een dubbelblind placebogecontroleerde studie bij 190 patiënten die gedurende zes weken werden behandeld met 10, 20 of 30 mg barnidipine.[10] Voor 20 en 30 mg was de bloeddrukverlaging significant ten opzichte van placebo, voor de 10 mg niet(!).
Daarnaast is de langetermijneffectiviteit en veiligheid onderzocht in een open label studie,die drie jaar liep.[11] In totaal werden 106 patiënten gedurende het eerste jaar gevolgd, waarvan 79 in het tweede jaar en 32 patiënten in het derde jaar. Barnidipine werd getitreerd van 10 tot 40 mg, totdat de diastole bloeddruk onder 90 mm Hg kwam en indien noodzakelijk werden andere antihypertensiva toegevoegd. Na een jaar follow-up werd bij 91% de bloeddruk gehandhaafd, na het tweede en derde jaar bij respectievelijk 91% en 81%. Opvallend is dat maar 32 van de 106 patiënten barnidipine als monotherapie gedurende de drie jaar continueerden.
In een dubbelblind placebogecontroleerde kleine studie met twintig patiënten is gedurende zes weken gedurende 24 uur het dag- en nachtprofiel onderzocht van barnidipine 20 mg.[11] Hieruit volgde dat barnidipine zowel overdag als 's nachts significant de bloeddruk verlaagde ten opzichte van placebo.
De effectiviteit van barnidipine is in twee kleine dubbelblinde onderzoeken gedurende twaalf weken vergeleken met nitrendipine en amlodipine.[11] In de amlodipinestudie ontvingen 34 patiënten amlodipine 5-10 mg en 62 barnidipine 10-20 mg. In de nitrendipinestudie ontvingen 34 patiënten nitrendipine 10-20 mg en 77 barnidipine 10-20 mg. Amlodipine en barnidipine bleken even effectief in het verlagen van de diastole bloeddruk, respectievelijk 16,9 mmHg en 16,6 mmHg. Ook bleek barnidipine even effectief de bloeddruk te verlagen als nitrendipine.
In twee dubbelblinde studies is gedurende zes weken monotherapie en zes weken combinatietherapie, barnidipine 20 mg vergeleken met atenolol 50 mg en enalapril 20 mg met respectievelijk 247 en 155 patiënten.[12] Als monotherapie was barnidipine even effectief als atenolol en enalapril. In combinatietherapie bij non-responders verlaagde de bloeddruk verder en bij een significant percentage verlaagde de bloeddruk tot het gewenste effect.
Er zijn bijwerkingen verzameld uit vijf Europese registratiestudies.[13] Hierin werden de volgende bijwerkingen gemeld voor de doseringen 10 mg en 20 mg: hoofdpijn, respectievelijk 4,3 en 13,6%; flush 4,3 en 13,2%; perifeer oedeem 2,7% en 12,1%; palpitaties 1,9 en 9,9% ; duizeligheid 2,3 en 0,7%; tachycardie 0 en 2,6%. Het optreden van bijwerkingen is dosisafhankelijk. Wanneer de dosering geleidelijk werd verhoogd van 10 naar 20 mg traden minder bijwerkingen op. Er moet rekening gehouden worden met bekende bijwerkingen van dihydropyridinen zoals huiduitslag, reversibele verhoging van alkalisch fosfatase en serumtransaminasen, hyperplasie van het tandvlees, precordiale pijn of angina pectoris.
In een vergelijkende studie met atenolol ervoer 39% bijwerkingen in de barnidipinegroep en 33% in de atenololgroep.[12] Als gevolg hiervan staakte 17% in de barnidpinegroep en 7% in de atenololgroep de therapie.
In een vergelijkende studie met enalapril ondervond 36% bijwerkingen in de barnidipinegroep en 9% in de enalaprilgroep.[12] Als gevolg hiervan staakte 10% in de barnidipinegroep en 3% in de enalaprilgroep de medicatie. Beide studies laten in de barnidipinegroepen een hoog percentage zien dat bijwerkingen ervoer, 39% en 36%.
Het interactieprofiel van barnidipine is nauwelijks in vivo onderzocht. In vitro studies geven aan dat barnidipine, net als de andere dihydropyridines, gemetaboliseerd wordt via cytochroom P450 3A4 (CYP 3A4). Op basis hiervan is het te verwachten dat er een interactie zal bestaan tussen barnidipine en CYP3A4-remmers zoals HIV-proteaseremmers, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, claritromycine, fluoxetine, simvastatine en diltiazem. Anderzijds kan bij het gelijktijdig gebruik van CYP-inductoren zoals fenytoïne, carbamazepine en rifampicine de plasmaspiegel van barnidipine dalen.
Uit een negendaagse niet gepubliceerde studie onder twaalf vrijwilligers bleek dat cimetidine de plasmaspiegel van barnidpine met een bijna een factor 2 verhoogt.[14]
Uit een tweeweekse niet gepubliceerde studie is gebleken dat geen interactie optreedt tussen barnidipine en digoxine.[15]
Tijdens een achtdaagse niet gepubliceerde studie met zestien
vrijwilligers bleek dat gelijktijdig inname van voedsel inclusief
grapefruitsap geen invloed heeft op de biologische
beschikbaarheid.[16 17]
Contra-indicaties
Barnidipine is gecontraïndiceerd:
- Bij onbehandeld hartfalen; net als bij alle de andere dihydropyridines moet men voorzichtig zijn bij patiënten met een gestoorde linkerventrikelfunctie en bij patiënten met alleen een rechts decompensatio cordis.
- Bij leverinsufficiëntie; in onderzoek veroorzaakte barnidipine bij patiënten met leverfunctiestoornisen een bijna viervoudige AUC en langere halfwaardetijd.
- Bij nierinsuffiëntie; voorzichtigheid is geboden bij patiënten met milde tot matige nierfunctiestoornissen bij verhoging van de dosis van 10 naar 20 mg en barnidipine mag niet gebruikt worden bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen.
- Binnen vier weken na een acuut myocardinfarct of onstabiele angina pectoris; in deze situaties is nog onvoldoende ervaring met barnidipine opgedaan. De combinatie van een calciumantagonist met een middel met een negatief inotroop effect kan aanleiding geven tot decompensatio cordis, tot hypotensie en een nieuw myocardinfarct.
- Bij gebleken overgevoeligheid voor barnidipine.
Zwangerschap en Lactatie
Over het gebruik van barnidipine tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Omdat dihydropyridinen teratogeen zijn gebleken bij dieren wordt geadviseerd barniodipine niet te gebruiken tijdens zwangerschap.
Barnidipine gaat over in de moedermelk. Daarom moet men tijdens gebruik geen borstvoeding geven.[2]
Preparaat, dosering en prijzen
Barnidipine hydrochloride is als Cyress® in twee sterkten door Yamanouchi op de markt gebracht. Cyress 10 en Cyress 20 zijn capsules met een gereguleerde afgifte. De aanbevolen aanvangsdosis is 10 mg eenmaal daags. Op basis van de therapeutische respons kan de dosering worden verhoogd tot 20 mg eenmaal daags.
Prijzen (apotheek inkoop excl. BTW, KNMP-taxe november 2000)
| stofnaam |
preparaat |
dagdosis |
kosten per 30 dagen |
|---|---|---|---|
| Barnididpine | Cyress® | 10-20 mg | f 43,27 - 86,54 |
| Nifedipine | Adalat Oros® | 30-120 mg | 28,67 - 85,44 |
| Amlodipine | Norvasc® | 5-10 mg | 43,27 - 65,59 |
De capsules moeten eenmaal daags zonder kauwen worden ingenomen. Bij voorkeur 's morgens.[2] De reden hiervoor is onduidelijk. Waarschijnlijk zijn in de studies de capsules 's morgens ingenomen. Barnidipine kan zowel voor, tijdens als na de maaltijd worden ingenomen. De patiënt kan worden gewezen op het belang van therapietrouw bij bloeddrukverlagende middelen en op milde bijwerkingen als hoofdpijn en flushes.
Calciumantagonisten hebben bij de behandeling van hypertensie een beperkte plaats, omdat andere bloeddrukverlagende middelen krachtiger bewezen de morbiditeit en mortaliteit verlagen.
Barnidipine is een calciumantagonist en behoort tot de groep van de dihydropyridinen. Evenals de dihydropyridinen zorgt het voor een relaxatie van de gladde spieren in de perifere bloedvaten. Door een slow-release formulering en een langzame afgifte uit de lipidenlaag in de celmembraan onstaat minder kans op reflextachycardie. Barnidipine heeft geen effect op de prikkelgeleiding en kent geen negatief inotroop effect.
Barnidipine is vergeleken met de andere dihydropyridinen vasoselectief en lipofiel, maar klinisch is dit verschil tussen de dihydropyridinen nog niet duidelijk naar voren gekomen. Barnidipine is in twee sterkten op de markt gebracht, in 10 mg en 20 mg. Opmerkelijk is, dat uit eerdergenoemde dose-ranging studie, de bloeddrukdaling bij 10 mg niet significant beter is dan placebo.
De incidentie van bijwerkingen is duidelijk dosisafhankelijk. Bij 10 mg is de incidentie gering, maar bij de 20 mg neemt de frequentie aanzienlijk toe. De incidentie van bijwerkingen is voor barnidipine vergelijkbaar met atenolol, maar vergeleken met enalapril werden in de barnidipinegroep driemaal zo vaak bijwerkingen gemeld. Barnidipine geeft interacties met een groot aantal verbindingen, welke worden gemetaboliseerd door het CYP 3A4. Daarnaast kent barnidipine een lage biologische beschikbaarheid, wat voor individuele doseringsverschillen kan zorgen.
Duidelijkheid over harde eindpunten als morbiditeit en mortaliteit zijn niet voorhanden, waardoor de thiaziden en ß-blokkers eerstekeus geneesmiddelen bij de behandeling van hypertensie blijven.
Barnidipine onderscheidt zich niet positief van de overige dihydropyridinen. Wanneer men voor een calciumantagonist kiest bij de behandeling van hypertensie, gaat de voorkeur uit naar de nifidinepine retard of amlodipine.
1 Farmacotherapeutisch Kompas. Ziekenfondsraad 2000:299-308.
2 Deel IB van het registratiedossier Cyress®. Yamanouchi. februari 2000.
3 Josefson D. Calcium channel blockers inferior to cheaper drugs. Br Med J 2000;321:590.
4 Staessen JA et al. Calcium channel blockade and cardiovasculair prognosis in the European trail on isolated systolic hypertension. Hypertension 1998;32:410-416.
5 Darrel R, Schwartz MD. Calcium-antagonists Drugs. N Eng J Med 1999;341:1447-1457.
6 Oparil S. Longterm morbidity and mortality trials with amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol 1999;33 suppl 2:S1-6.
7 Lohman JJHM. Behandelingsstrategie verkiest combinatietherapie boven sequentiële therapie. NHG-standaard 'hypertensie' (1e herziening). Pharm Weekbl 1998;23:877-881.
8 Van Zwieten PA. The pharmacological properties of lipophilic calcium antagonists. Blood Pressure 1998;7(Suppl 2):5-9.
9 Mancia G et al. Clinical Advantages of Lipophilic Dihydropyridines. Blood Pressure 1998;7(Suppl 2):23-26.
10 Hart W et al. Barnidipine, a Novel Calcium Antagonist for Once-daily Treatment of Hypertension: A multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlles, Dose-Ranging Study. Cardiovasc Drugs 1997;11:637-643.
11 Spieker C. Efficacy and Tolerability of once daily barnidipine in the clinical management of patients with mild to moderate essential hypertension. Blood pressure 1998; 7(Suppl 1):15-21.
12 Ruilope LM, Coca A. The role of combination therapy in the treatment of hypertension. Blood Pressure 1998;7(Suppl 1):22-26.
13 Van der Velden J-W et al. Diversity an intensity of Adverse Events in the Treatment of Hypertension with Barnidipine. Blood Pressure 1998;7 (Suppl 1): 27-29.
14 93-MEP-10/1 Study Report. Yamanouchi.
15 93-MEP-10/2 Study Report. Yamanouchi.