Reumatoïde artritis

een farmacologisch progressieve aandoening

H.J. Gebben en G. Olsder, met dank aan prof. M.H. van Rijswijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De behandeling van reumatoïde artritis (RA) is de laatste jaren ingrijpend gewijzigd. Snel en effectief ingrijpen is noodzakelijk, waarbij zo weinig mogelijk ziekteactiviteit wordt getolereerd. De progressie van de ziekte wordt door regelmatige controle gevolgd. Nieuwe geneesmiddelen zoals de biologische middelen etanercept en infliximab, het nieuwe DMARD leflunomide, maar ook de COX-2-selectieve NSAID's rofecoxib en celocoxib staan ter beschikking. RA is nog steeds niet te genezen, maar de farmacotherapeutische mogelijkheden zijn sterk verbeterd. De apotheker kan een aktieve rol spelen bij monitoring van de medicatie.

 

Abstract
The treatment of rheumatoid arthritis has changed radically in the last years. Rapid and effective intervention is essential, such that disease activity is kept as low as possible. Disease progression should be monitored systematically. Currently available drugs include the new "biological" agents etanercept and infliximab, the new disease-modifying anti-rheumatic drug lefluonomide, and the cyclooxygenase 2-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs rofecoxib and celocoxib. Although rheumatoid arthritis still cannot be cured, the pharacotherapeutic treatment possibilities have improved considerably. The pharmacist can play an active role in monitoring medication use.

 

 

Pharm Sel 2000;16:133-136.

Inleiding

Reumatoïde artritis (RA) is een progressieve chronische aandoening die gekenmerkt wordt door ontsteking en beschadiging van verscheidene gewrichten en daarnaast bestaat er het risico van extra-articulaire complicaties. Er is sprake van een (symmetrische) gewrichtsontsteking van met name hand, pols en voorvoet, die gepaard gaat met pijn en ochtendstijfheid. De oorzaak is nog onbekend. De ernst van ziekte verschilt per individu, maar leidt op den duur bij een groot aantal patiënten tot toename van de morbiditeit en mortaliteit. De prevalentie is circa 1% van de bevolking; driemaal vaker bij vrouwen dan bij mannen.[1 2]

Er is voor RA geen curatieve therapie. De huidige behandeling is gericht op het onderdrukken van de symptomen, zoals bestrijding van de pijn en ontsteking, alsmede het zoveel mogelijk voorkomen van gewrichtsschade en functiebeperking. Het doel is de laatste tijd aan het verschuiven en is er steeds meer op gericht de ziekteactiviteit zo veel en zo snel mogelijk te verminderen; bij voorkeur wordt gestreefd naar remissie.

Irreversibele gewrichtsschade ontstaat al in de eerste jaren van RA. Vroege schade heeft een voorspellende waarde voor de langetermijngevolgen. Om het ontstaan van gewrichtsschade zoveel mogelijk te beperken zal ook in een vroege fase van de ziekte de behandeling zo optimaal en effectief mogelijk moeten zijn. Volgens richtlijnen van de American College of Rheumatology wordt bij beginnende, actieve RA aanbevolen binnen drie maanden aan te vangen met een DMARD (disease modifying anti rheumatic drug).[3] Volgens de NHG-standaard uit 1994 is dit vier maanden.[4] In de huidige praktijk wordt zo snel mogelijk begonnen met DMARD's.[5]

Bij het instellen en evalueren van een behandeling speelt de mate van ziekteactiviteit een belangrijke rol: is er sprake van een langzaam progressieve RA of is de ziekte snel progressief. Bij de beoordeling van de ziekteactiviteit wordt met name gekeken naar het aantal gewrichten dat is aangedaan, acute fase-eiwitten (CRP = C-reactive protein of BSE = bezinkingssnelheid van erythrocyten), ontstekingsactiviteit, functieverlies, radiografische progressie en tevens worden vragenlijsten ter beoordeling van de ziekte door de patiënt gehanteerd. Progressie van erosieve afwijkingen kan een reden zijn tot wijziging van de behandeling, ondanks dat er subjectief weinig klachten zijn. Patiënten met risico van erosies zijn in de regel goed te onderscheiden. Helaas kan ook bij milde ziekteactiviteit de ontsteking persisteren en op langere termijn schade optreden.

Bij de behandeling worden NSAID's, DMARD's en glucocorticosteroïden toegepast.[1]

NSAID's

NSAID's worden bij RA toegepast voor het bestrijden van de pijn en stijfheid.

Gedurende de eerste jaren van de ziekte wordt de pijn bij RA voornamelijk veroorzaakt door de activiteit van het ontstekingsproces. In deze fase hebben NSAID's daarom de voorkeur boven een analgeticum als paracetamol. Indien al vele jaren sprake is van RA, zal gewrichtsbeschadiging in toenemende mate bijdragen aan de pijn. Paracetamol wordt dan veelal aan de therapie toegevoegd, wat tot een dosisverlaging van het NSAID kan leiden. NSAID's onderdrukken de symptomen en verleggen daarmee de pijngrens, maar een groot deel van de pathologische immuunmechanismen die gewrichtsschade veroorzaken wordt niet onderdrukt. De RA blijft destructief. Door het analgetisch effect van NSAID's bestaat het gevaar dat de gewrichten worden overbelast waardoor blijvende gewrichtsschade kan ontstaan. Een NSAID wordt dan ook vrijwel altijd in combinatie met andere antireumatica toegepast.[1 2] Chronisch gebruik van NSAID's wordt in verband gebracht met een verhoogde incidentie van ulcera of complicaties.

 

• Primair kan een langwerkend (retard) preparaat voor de nacht worden gekozen tegen ochtendstijfheid, overdag doseren op geleide van klachten.
• Bij onvoldoende effect of klachten kan worden overgegaan op een ander NSAID.
• Bij risicopatiënten -ulcus in anamnese, ouderen (> 70 jaar), co-medicatie met steroïden of ontstollingsmiddelen- dient NSAID-gebruik te worden aangevuld met maagprotectie.[5]

Celecoxib geeft minder bijwerkingen, maar dit verschil is alleen statistisch significant in een subgroep (patiënten zonder acetylsalicylzuur). Of het verschil klinisch relevant is staat ter discussie.[6]

Maagprotectie kan worden verkregen door misoprostol of protonpompremmer toe te voegen aan de medicatie. Hier dient te worden vermeld dat van protonpompremmers een beschermend effect niet in een gepubliceerde klinische studie is aangetoond terwijl van misoprostol de klinische relevantie ter discussie staat.[1 7 8 18] Van de coxib's is nog onvoldoende materiaal voorhanden om een harde uitspraak te doen.[15 17 19]

Het verdient de voorkeur om een beperkt aantal NSAID's voor te schrijven waardoor men de middelen beter leert kennen. Binnen de groep van de NSAID's is onderscheid te maken op basis van werkingsduur. Daarnaast geven rofecoxib en celecoxib minder endoscopisch aangetoonde ulcera dan de overige NSAID's.[15 17] Of dit in de praktijk enige klinische relevantie heeft moet nog blijken. Tot voor kort ontbraken gegevens over de incidentie van ulcuscomplicaties (perforatie, bloeding, obstructie) bij rofecoxib- en celecoxibgebruikers. Recentelijk is daar met de CLASS-studie voor celecoxib verandering in gekomen.

In deze prospectieve randomized dubbelblinde studie werd celecoxib 400 mg 2dd vergeleken met ibuprofen 400mg 3dd en diclofenac 75 mg2dd gedurende zes maanden. Primaire eindpunt, en belangrijkste uitkomstparameter, was de incidentie van ulcuscomplicaties (perforatie, bloeding, obstructie), alleen of in combinatie met symptomatische ulcera. Uitgezet naar gebruiksjaren werd voor ulcuscomplicaties alleen een incidentie gevonden van 0,76% in de celecoxibgroep tegen 1,45% in de NSAID-groep.

Dit verschil was niet statistisch significant (p=.09). Een uitgerekend relatief risico van 0,53 (95% CI van 0,26-1,11) geeft ook aan dat niet met 95% zekerheid kan worden gesteld dat celecoxib minder ulcuscomplicaties geeft. Wanneer de NNT wordt uitgerekend is de uitkomst NNT=145. Dit wil zeggen dat men, gedurende zes maanden, 145 patiënten met celecoxib dient te behandelen in plaats van met de diclofenac of ibuprofen wil een ulcuscomplicatie worden voorkomen. Tijdens de studie bleek een groot percentage van de studiepopulatie laag gedoseerd acetylsalicylzuur te gebruiken. Wanneer een subgroepanalyse wordt gedaan op de patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruiken komt er wel degelijk een statistisch significant verschil naar voren (p-0.04). Uitgezet naar gebruiksjaren werd een incidentie gevonden van 0,44% in de celecoxibgroep tegen 1,27% in de overige NSAID-groep. Een uitgerekend relatief risico van 0,35 (95% CI van 0,14-0,98) geeft aan dat met 95% zekerheid kan worden gesteld dat celecoxib, bij patiënten die geen acetylsalicylzuur gebruiken, minder ulcuscomplicaties geeft. De NNT=120.

DMARD's

DMARD's onderdrukken de activiteit van RA, waardoor pijn, stijfheid en algehele malaise afnemen. Daarnaast is een belangrijk doel van de behandeling met DMARD's het voorkomen van gewrichtsschade. Wanneer de pijn met een DMARD voldoende is onderdrukt, zijn de destructieve immuunmechanismen eveneens onderdrukt. Het gevaar van overbelasting van de gewrichten is dan minder groot dan bij behandeling met een NSAID alleen. Bovendien blijkt dat een DMARD in combinatie met een NSAID een beter symptomatisch effect geeft dan een NSAID alleen.[1 2 9 10]

Van de meeste DMARD's is het werkingsmechanisme bij RA niet volledig bekend en bovendien verschillend voor de individuele middelen. De werking van DMARD's begint meestal pas na enkele maanden zichtbaar te worden.

Toepassing van DMARD's is als ingrijpend te beschouwen, gezien de bijwerkingen die relatief frequent optreden en bovendien ernstig van aard kunnen zijn. Aangezien bij langdurig medicamentgebruik - in het kader van een chronische ziekte - geldt dat het middel niet erger mag zijn dan de kwaal, is frequente controle van lever-, nierfunctie en bloedbeeld aangewezen en is een goede afstemming tussen huisarts en reumatoloog absoluut noodzakelijk. De mate van effectiviteit bij RA verschilt ook per DMARD en kan bovendien na enige tijd weer afnemen, ofwel de ziekteactiviteit kan door het DMARD-effect heen breken. Deze afnemende effectiviteit en het door bijwerkingen moeten staken, is de beperkende factor bij de behandeling van RA. Systematische en regelmatige beoordeling van het beloop van de ziekte is dus nodig om de progressie van de ziekte te kunnen beoordelen en daarmee de indicatie voor het DMARD-gebruik.

• Een behandeling met een DMARD is van lange duur (enkele jaren).
• Behandeling met een DMARD wordt meestal gecombineerd met een NSAID waardoor de ontstoken gewrichten beter beweeglijk blijven.
• Bij behandeling met een DMARD is een passend controleschema gewenst (voortgang ziekteproces, controle bloedbeeld, leverfunctie, nierfunctie).[5]

Op dit moment wordt in veel gevallen de behandeling bij een RA gestart met methotrexaat of sulfasalazine, omdat hiervan het profiel als het gunstigst wordt beschouwd.

Een deel van de patiënten reageert echter onvoldoende op de eerst gebruikte DMARD's, ook in optimale doseringen, of krijgt bijwerkingen. Indien is gestart met methotrexaat zal worden overgegaan op sulfasalazine en omgekeerd.

Sulfasalazine wordt in het colon onder invloed van bacteriële enzymen gesplitst in sulfapyridine en mesalazine. Bij RA is waarschijnlijk sulfapyridine en/of sulfasalazine verantwoordelijk voor de werking, maar zeker niet mesalazine.

Sulfapyridine wordt in de lever geacetyleerd. Langzame acetyleerders hebben hogere sulfapyridinespiegels en daardoor meer kans op bijwerkingen. Omdat afwijkingen in het bloedbeeld kunnen optreden, dient voorafgaand aan de behandeling en gedurende de eerste drie maanden, iedere twee weken (daarna maandelijks) een volledige bloedbeeldbepaling te worden uitgevoerd. Ook lever- en nierfunctie moeten regelmatig worden gecontroleerd.[1 11]

Methotrexaat is een antagonist van foliumzuurafhankelijke enzymen die betrokken zijn bij de DNA- en RNA-synthese. Het werkingsmechanisme bij RA is nog steeds niet opgelost. De werking zou berusten op een combinatie van anti-inflammatoire, antiproliferatieve en immuunmodulerende effecten. Gastroïntestinale reacties en verhoogde leverenzymconcentraties worden het meest frequent als bijwerking gezien. Gelijktijdige toepassing met andere foliumzuurantagonisten (met name trimethoprim) dient te worden vermeden in verband met de kans op een soms letale pancytopenie. Toevoeging van een prostaglandinesynthetaseremmer of een salicylaat (in analgetische of antireumatische doses) verhoogt de toxiciteit van methotrexaat.

Aangezien methotrexaat wordt uitgescheiden via zowel glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie moet men zeer terughoudend zijn met de toepassing bij patiënten met een gestoorde nierfunctie. Gelijktijdig gebruik van alcohol dient vermeden te worden in verband met een mogelijke versterking van de hepatotoxiciteit.

Hoewel bij RA lage doseringen worden gebruikt kunnen bij langdurige behandeling ernstige bijwerkingen optreden. Regelmatige controle van bloedbeeld en leverfunctie zijn noodzakelijk.

Ter vermindering van de toxiciteit bij RA kan 1 mg foliumzuur per dag worden gegeven. Methotrexaat wordt bij RA ook subcutaan toegediend ter vermindering van maagdarmstoornissen en ter verbetering van het doseergemak.[1 11]

Indien behandeling met methotrexaat en sulfasalazine onvoldoende effect heeft, zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden en schema's. De keuze is individueel bepaald en mede afhankelijk van de reactie op het eerste middel. Er kan voor worden gekozen aan het eerste middel een andere DMARD toe te voegen. Etanercept, infliximab, parenteraal goud, leflunomide, azathioprine of ciclosporine komen dan in aanmerking.

Etanercept is een humaan Tumor Necrosis Factor-receptor p 75 Fc fusie-eiwit, geproduceerd met recombinant DNA-technologie. Tumor Necrosis Factor (TNF) is een dominant cytokine in het ontstekingsproces bij RA. In de synovia van RA-patiënten is de productie van TNF-alfa verhoogd. Er is echter geen sprake van algehele immunosuppressie.

Etanercept remt de biologische activiteit van TNF waardoor een door TNF gemedieerde cellulaire respons wordt voorkomen.

Het bijwerkingenprofiel lijkt vooralsnog minder belastend te zijn dan alternatieven in deze fase van de behandeling, maar het EMEA heeft recentelijk een waarschuwing doen uitgaan in verband met mogelijke bloedbeeldafwijkingen.[12] De ervaring met etanercept is beperkt en gegevens over veiligheid op lange termijn ontbreken. De plaatsbepaling van etanercept bij RA wordt bemoeilijkt omdat geen direct vergelijkende onderzoeken beschikbaar zijn.[1 11 16]

Infliximab is een gehumaniseerd muizenmonoklonaal antilichaam dat zich met hoge affiniteit bindt aan Tumor Necrosis Factor (TNF). TNF is een dominant cytokine in het ontstekingsproces bij RA. In de synovia van RA-patiënten is de productie van TNF verhoogd. Er is echter geen sprake van algehele immunosuppressie.

Infliximab onderdrukt endogeen-TNF hetgeen kan leiden tot een predispositie voor opportunistische infecties. Infliximab is geregistreerd voor de behandeling van RA in combinatie met methotrexaat. Infliximab moet per infusie worden toegediend. Om antistofvorming tegen te gaan dient infliximab te worden gecombineerd met methotrexaat of azathioprine. De ervaring met infliximab is beperkt en gegevens over veiligheid op lange termijn ontbreken.[1 11 14]

Leflunomide is een prodrug; de actieve metaboliet A771726 wordt verantwoordelijk geacht voor het therapeutisch effect. De actieve metaboliet van leflunomide heeft een lange halfwaardetijd van doorgaans één tot vier weken. Op grond van interindividuele verschillen kan de actieve metaboliet nog twee jaar na de laatste inname in een concentratie van meer dan 0,02 mg/l in het plasma aanwezig zijn. Vooral bij ernstige bijwerkingen (hepatotoxiciteit, hematotoxiciteit of allergische reacties), overschakeling op een andere DMARD, of kinderwens (bij zowel mannen als vrouwen) is deze lange halfwaardetijd een probleem. Voor een snelle verwijdering van de actieve metaboliet uit het bloed is een wash-out procedure nodig. Combinatie met andere DMARD's wordt ontraden vanwege het risico van additieve of zelfs synergistische toxiciteit. Niet bekend is of de effectiviteit van leflunomide even groot is bij patiënten met een lichte, matige of ernstige ziekteactiviteit. Daarom lijkt het gebruik zich vooralsnog te beperken tot een matig ernstige vorm van RA. Toepassing van leflunomide komt hierbij in aanmerking indien het gebruik van sulfasalazine en methotrexaat wegens bijwerkingen moet worden gestaakt. De ervaring met leflunomide is echter beperkt. Omdat ook bij gebruik van leflunomide ernstige bijwerkingen zijn opgetreden, wordt een terughoudende toepassing aanbevolen.[1 11 13]

Parenteraal goud. De bijwerkingen van de goudtherapie zijn relatief frequent en kunnen ernstig van aard zijn, hetgeen wordt geïllustreerd door het feit dat tijdens behandeling met het injecteerbare goudpreparaat, 30-40% van de patiënten deze behandeling moet staken wegens bijwerkingen. De mortaliteit van de chrysotherapie is 0,4% en vrijwel altijd het gevolg van beenmergaplasie. De overige bijwerkingen zijn veelal reversibel. Bijwerkingen treden gewoonlijk op in het eerste half jaar van de behandeling. Werking en bijwerking lopen soms parallel. Een opvallend snelle teruggang van de pijn en zwelling van de gewrichten kan de nadering van intoxicatieverschijnselen aankondigen. Daarvan zijn huid- en slijmvliesafwijkingen het meest frequent; hinderlijke jeuk mag als voorbode van de complicatie worden aangemerkt. Een permanente of langdurige remissie treedt op bij ongeveer 15% van de patiënten. Aanzienlijke verbetering bij 60-70%. In elk geval dient frequent de urine, de nierfuncties en het bloedbeeld te worden gecontroleerd.[1 11]

Azathioprine en ciclosporine. Ciclosporine is waarschijnlijk effectiever dan azathioprine, maar toepassing van beide middelen wordt beperkt door de toxiciteit. Azathioprine wordt met name nog gebruikt in combinatie met corticosteroïden ter behandeling van extra-articulaire manifestaties.[1 5 11]

Overige DMARD's
Hydroxychloroquine.Voorheen werd veelal begonnen met hydroxychloroquine. Dit middel heeft weliswaar minder bijwerkingen, maar is waarschijnlijk ook minder effectief. Het kan eventueel nog worden toegepast bij milde RA.[1]
Penicillamine. Penicillamine is een alternatief indien andere DMARD's niet (meer) werken of niet worden kunnen gegeven.
Cyclofosfamide. Cyclofosfamide wordt meestal als laatste middel gebruikt of in zeer ernstige levensbedreigende situaties met vasculitis.
Oraal goud. Voor oraal goud is geen plaats meer vanwege tegenvallende effectiviteit

Glucocorticosteroïden

Glucocorticosteroïden worden al geruime tijd toegepast bij RA vanwege de effectieve onderdrukking van ontstekingsmechanismen. Tot enkele jaren geleden werd aangenomen dat ze gewrichtsbeschadiging niet kunnen voorkomen. Er zijn echter aanwijzingen dat prednison een gewrichtsbeschermend effect heeft. Mocht dit effect worden bevestigd dan krijgt prednison mogelijk een vaste plaats in de behandeling van vroege RA.[2 15]

Glucocorticosteroiden komen in aanmerking:

• als de ontsteking onder controle is, maar in een gewricht de ontsteking opspeelt (intra articulair),
• in afwachting van effect van een DMARD (depot i.m. of oraal),
• als ondersteuning wanneer andere therapieën niet in aanmerking komen of onvoldoende werkzaam zijn,
• bij patiënten met extra-articulaire manifestaties, in combinatie met cytostatica.[5]

Combinatietherapie

Helaas wordt slechts door een minderheid van de patiënten door de behandeling met een DMARD remissie van de RA bewerkstelligd.[10] Daarom wordt bij onvoldoende effectiviteit van een enkele DMARD ook wel combinatietherapie (DMARD's aangevuld met lage doseringen prednison) toegepast. Slechts van een aantal combinaties is aangetoond dat deze effectiever zijn dan de afzonderlijke stoffen.[2]

Conclusie

Sinds enkele jaren is de therapie van RA ingrijpend aan het veranderen. Nieuwe geneesmiddelen zoals de biologische middelen etanercept en infliximab, het nieuwe DMARD leflunomide, maar ook de COX-2-selectieve NSAID's rofecoxib en celecoxib hebben nieuwe mogelijkheden gegeven. RA is nog steeds niet te genezen, maar de mogelijkheden van farmacotherapie zijn sterk verbeterd. In de behandeling is een goede afstemming tussen huisarts en reumatoloog essentieel. Farmacotherapie bij RA betekent regelmatige controle van bloedbeeld en orgaanfuncties. Interacties hoeven in deze situatie dan ook niet altijd vermeden te worden. Hier dient wel helderheid over te zijn. Daar het vaak ingrijpende farmacotherapie betreft met veel en ernstige nevenwerkingen, is zorgvuldige monitoring en begeleiding, ook vanuit de apotheek, van groot belang. Wordt er foliumzuur bij methotrexaat gebruikt, wordt er maagprotectie gegeven, wordt er aan osteoporosepreventie gedacht, dit zijn bijvoorbeeld vragen die een apotheker zich zou moeten stellen. Pas dan kunnen we met recht spreken van progressieve farmacotherapie.

Literatuur

1 Farmacotherapeutisch Kompas 2000-2001.

2 Jacobs JWG, Blaauw AAM et al. Medicamenteuze behandeling van patiënten met (beginnende) reumatoïde arthritis. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:211-216.

3 American College of Rheumatology. Ad hoc committee on clinical guidelines. Guidelines for the management of reumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:713-722.

4 NHG-standaard Reumatoïde arthritis. Huisarts Wet 1994;37:248-259.

5 De Proeftuin Farmaceutische Zorg regio Groningen. L88.0 Reumatoïde Arthritis. 2000.

6 Silverstein FE, Faich G et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs NSAIDs for osteoarthtitis and RA: the CLASS study. JAMA 2000;284:1247-1255.

7 Hawkey CJ, Jeffrey DM et al. Omeprazol compared with misoprostol for ulcers associated with nosteroidal antiinflammatory drugs (OMNIUM). N Eng J Med 1998;338:727-734.

8 Yeomans ND, Zsolt Tullassay MD et al. A comparison of omeprazole with ranitidine fir ulcers associated with non steroidal antiinflammatory drugs (ASTRONAUT). N Eng J Med 1998;338:719-726.

9 Jaarsveld CHM, Heide A van der. Gunsige resulaten van vroege tweedefasemedicatie bij reumatoïde arthritis.Ned Tijdschr Geneesk 1997;141:732-736.

10 Heide A van der, Jacobs JWG et al. Ann Intern Med 1996;124:699-707.

11 Informatorium Medicamentorum 2000.

12 EMEA Public Statement on Etanercept 3 october 2000. EMEA/H/27478/00.

13 Stolk LML, Maring JG. Leflunomide, doorbraak bij reuma? Pharm Sel 2000;16:2-5.

14 Mulder H, Stolk LML. Infliximab, effectief maar ook veilig? Pharm Sel 2000;16:31-34.

15 Visser DTM, Wilms JWJ. Rofecoxib, een COX-2-specifieke NSAID. Pharm Sel 2000;16:41-44.

16 Lau HS, Mulder J. Etanercept, wie zal dat betalen? Pharm Sel 2000;16:55-58.

17 Lüers JFJ, Veen CB van der. Celecoxib, Ongevaarlijke NSAID's blijven een illusie. Pharm Sel 2000;16:111-114.

18 Silverstein FE, Graham DY et al. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with RA receiving NSAID's. Ann Intern Med 1995;123:241-249.

19 Lichtenstein DR, Wolfe MM. Cox-2-selective NSAIDs. New and improved? JAMA 2000;284:1297-99 (editorial).