Esomeprazol
nieuwe ontwikkeling of nieuw jasje?
D.T.M. Visser en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Esomeprazol is de S-isomeer van het racemisch mengsel omeprazol. Vergeleken met omeprazol is esomeprazol minder onderhevig aan first-pass metabolisme. De eigenschappen van deze stof resulteren in een hogere systemische beschikbaarheid, waarvan de klinische relevantie voor alle indicaties nog niet vaststaat. Esomeprazol kan worden toegepast bij behandeling van ernstige gastro-oesophagale refluxziekten, als onderhoudsbehandeling of on-demand. Ook bij eradicatie van Helicobacter pylori kan dit middel worden ingezet. Voor deze geregistreerde indicaties weet esomeprazol op enkele punten beter te scoren dan omeprazol. Dat het prijsniveau lager is gesteld dan de overige protonpompremmers is momenteel een pluspunt. Naar verwachting zal dat op redelijk korte termijn worden achterhaald wanneer het generiek omeprazol op de Nederlandse markt komt.
Abstract
Esomeprazole, the S-isomer of the racemate omeprazole, is less susceptible to first-pass metabolism than omeprazole. Its properties give it a higher systemic availability, although the clinical relevance of this is not known for all indications. Esomeprazole can be used for the treatment of severe gastro-oesophageal reflux disease, both as maintenance and on-demand therapy. It can also be used for the eradication of Helicobacter pylori. In certain aspects esomeprazole is better than omeprazole for these licensed indications. Its lower price compared to that of other proton pump inhibitors is currently also an advantage, although this advantage will probably disappear in the short term when generic omeprazole becomes available in the Netherlands.
Pharm Sel 2001;17:20-23.
Inleiding
Protonpompremmers (PPI) worden veel toegepast bij maagzuur gerelateerde problemen. Gastro-oesophagale refluxziekten (GERZ) en peptische ulcera zijn de voornaamste indicaties voor PPI's. Voor een uiteenzetting van het toepassingsgebied van de PPI's wordt verwezen naar Pharma Selecta nummer 16, 2000. De groep van de PPI's geeft bij voornoemde aandoeningen snelle symptoomverlichting en genezing. Ook wordt deze groep geneesmiddelen door patiënten als effectief beschouwd. Sinds de introductie van de eerste PPI omeprazol een decennium geleden, is het inzicht in het ziektebeeld GERZ sterk uitgebreid, dit in tegenstelling tot de therapeutische mogelijkheden.[1]
Isomeren zijn verschillende verbindingen met dezelfde molecuulformule. Het verschil in configuratie waarbij de R- en S-vorm van belang zijn, is dat deze isomeren op verschillende manieren aan de betreffende receptor(en) kunnen binden. Dit zal op zijn beurt leiden tot farmacologische eigenschappen die onderling verschillend kunnen zijn. Bij producten met een chiraal centrum kan bij de synthese de R- en de S-enantiomeer gevormd worden wat resulteert in een racemisch mengsel aangeduid met (RS) of (±) vóór de chemische naam. Synthese van één van de enantiomeren blijkt vaak complex. De ontwikkeling en toepassing van chirale geneesmiddelen staat momenteel weer in de belangstelling. Recentelijk werd de rechtsdraaiende isomeer van ketoprofen op de markt geïntroduceerd. Dexketoprofen wist in andere landen al een aardige plaats tussen de NSAID's in te nemen. Ook dexfenfluramine en thalidomide (Softenon) zijn geen onbekende. Thalidomide wordt vaak als voorbeeld gebruikt om argumenten aan te dragen voor het gebruik van zuivere isomeren. Dit blijkt onterecht omdat de verdachte S-vorm, alsmede de R-vorm in biologisch milieu makkelijk kan racemiseren. De teratogene eigenschappen zijn hierdoor niet uit te sluiten.
Begin tachtiger jaren heeft prof. E.J. Ariëns de discussie rondom het rationeel gebruik van stereo-isomeren aangewakkerd. De volgende zaken kwamen aan de orde. 'Isomere ballast': racematen bevatten 50% verontreiniging, racematen moeten beschouwd worden als een mengsel, onderlinge verschillen in werking van de enantiomeren moet leiden tot een voorkeur voor het enantiomeer met de gewenste activiteit. De discussie rondom deze uitspraken is nog steeds gaande. De vraag is of dit werkelijk zo zwart-wit ligt.[2] Feit blijft wel dat de productiemogelijkheden voor zuivere enantiomeren toenemen. Hierdoor zullen meer van deze verbindingen op de markt komen. Ook leert de praktijk dat niet altijd een zuivere enantiomeer de voorkeur verdient zoals gebleken bij labetalol, waarbij de therapeutische indicatie en bijwerkingen van een zuiver enantiomeer kan verschillen van die van het racemaat.[3]
Esomeprazol remt dosisafhankelijk zowel de basale als de gestimuleerde maagzuursecretie. De R-isomeer heeft dezelfde farmacodynamische activiteiten als de S-isomeer. Er is dus geen sprake van een actieve en niet-actieve isomeer; er zijn wel farmacokinetische verschillen.
Esomeprazol is de S-isomeer van omeprazol en remt de maagzuursecretie door remming van de zuurpomp in de pariëtale cel. De zwakke base esomeprazol wordt omgezet tot de actieve vorm in het sterk zure milieu van de secretoire canaliculi van de pariëtale cel, waar het enzym H+, K+ ATPase (de zuurpomp) wordt geremd.
Door de zuurlabiele eigenschap van esomeprazol wordt het toegediend als granules met maagsapresistente coating in tabletvorm. De in vivo conversie naar de R-isomeer is verwaarloosbaar. De piekplasmaspiegel treedt ongeveer één tot twee uur na toediening op. De absolute biologische beschikbaarheid is 64% na enkelvoudige dosering van 40 mg esomeprazol en neemt toe tot 89% na herhaalde eenmaal daagse toediening. Voor 20 mg esomeprazol zijn de overeenkomstige waarden respectievelijk 50% en 68%. Esomeprazol is voor 97% aan plasma-eiwit gebonden. Voedselinname vertraagt en vermindert de absorptie. Dit heeft geen significante invloed op het effect van esomeprazol op de zuurgraad in de maag.
Esomeprazol wordt volledig gemetaboliseerd door cytochroom P450-systeem (CYP). Hiervan neemt het enzym CYP2C19 het grootste deel voor zijn rekening.[4 ;5 ;6] Een in vitro studie toont het stereoselectieve metabolisme van CYP2C19, waarbij esomeprazol aanzienlijk minder hydroxylatie ondergaat ten opzichte van de R-isomeer van omeprazol. Uit dit onderzoek kan worden afgeleid dat esomeprazol minder snel uit het lichaam geklaard zal worden en een geringer first-pass effect ondervindt dan omeprazol.[6]
Het maagzuurremmend effect treed na orale toediening van 20 mg en 40 mg binnen een uur op. De gemiddelde piekzuurproductie na pentagastrinestimulatie daalde met 90% wanneer na herhaalde toediening gedurende vijf dagen van eenmaal daags 20 mg esomeprazol werd gemeten op dag vijf. Wanneer zes uur na de toediening de pH in de maag gemeten wordt, dan is deze na 20 mg en 40 mg esomeprazol significant hoger dan na 20 mg omeprazol. Ook wordt de duur waarbij de pH boven de 4 blijft significant verlengd.[4] De klinische relevantie hiervan is echter nog niet geheel duidelijk. Daarbij ontbreekt een vergelijkende studie van esomeprazol 20 en 40 mg met omeprazol 40 mg.
Een grootschalige studie gericht op de symptoomverlichting en genezing van reflux oesophagitis (RO) wordt hier besproken. Deze dubbelblinde gerandomiseerde studie is uitgevoerd in honderdveertig medische centra in de Verenigde Staten. Bij 1960 personen werd de diagnose RO gesteld door middel van een endoscopie. Aantasting van de maagmucosa werden beoordeeld volgens de Los Angeles Classification of Oesophagitis.[7] Patiënten werden gescreend op Helicobacter pylori en bij een positieve uitslag werden deze personen uitgesloten.
Behandeling werd gestart met eenmaal daags esomeprazol 40 mg bij 654 patiënten, esomeprazol 20 mg bij 656 patiënten en met omeprazol 20 mg bij 650 patiënten. De laatste groep patiënten onderging de standaardtherapie bij RO, zoals deze wordt toegepast met omeprazol 20 mg. Primair werd gekeken naar de genezingsgraad na acht weken therapie. Daarnaast werd vastgelegd hoe het genezingsproces en de symptoomverlichting na vier weken konden worden beoordeeld, waaronder het eerste moment waarop men 'pijnvrij' was en daarbij de duur van deze pijnvrije periode.
Dit resulteerde in de volgende uitkomsten. Significant meer personen waren genezen na de periode van acht weken met esomeprazol 40 mg (94,1%) en esomeprazol 20 mg (89,9%) in vergelijking met de standaardbehandeling met omeprazol 20 mg (86,9%) waarbij p<0,05. Alleen de behandeling met esomeprazol 40 mg bleek bij tussentijdse beoordeling na vier weken therapie significant beter te scoren op de punten genezing en verlichting van de pijnsymptomen.[8]
In een gerandomiseerde studie bij 38 patiënten met gastro-oesofagale refluxklachten zonder endoscopisch aangetoonde oesophagitis, is esomeprazol 20 mg en 40 mg vergeleken met omeprazol 20 mg. Het primaire eindpunt van deze studie was de totale verdwijning van zuurbranden gedurende tenminste zeven dagen na vier weken behandelen. De slagingspercentages voor esomeprazol 20 mg en 40 mg en omeprazol 20 mg zijn respectievelijk 56,8%, 60,5% en 58,1%. Deze behandelresultaten verschillen niet significant.[9]
In een gerandomiseerde studie bij 448 patiënten zijn voor de eradicatie van Helicobacter pylori bij patiënten met een ulcus duodeni de volgende therapieën vergeleken: esomeprazol (tweemaal daags 20 mg) of omeprazol (tweemaal daags 20 mg), in combinatie met amoxicilline (tweemaal daags 1 g) en claritromycine (tweemaal daags 500 mg). Het primaire eindpunt was het eradicatiepercentage, vastgesteld met behulp van twee ademtesten (13C-urea breath tests) na vier en acht weken volgend op de behandeling. Dit percentage was voor de esomeprazol- en omeprazolgroep (ITT analyse) respectievelijk 90% versus 88%. Beide therapieën bleken onderling niet significant te verschillen.[10]
De volgende bijwerkingen zijn gerapporteerd gedurende het klinisch onderzoek met esomeprazol. Geen van de bijwerkingen bleek dosisgerelateerd.
Regelmatig (1%-10%) komt voor: hoofdpijn, buikpijn, diarree, winderigheid, misselijkheid, overgeven en verstopping. Zelden (0,1%-1%) komt voor: dermatitis, pruritus, urticaria, duizeligheid en droge mond.
De bijwerkingen volgens dit profiel en frequentie wijken nagenoeg niet af van het profiel zoals bekend van omeprazol. Hieraan moet worden toegevoegd dat de bijwerkingen zoals die zijn gerapporteerd voor omeprazol ook kunnen optreden bij esomeprazol.[4 ;5]
Door een verminderde hoeveelheid zuur in de maag als gevolg van de behandeling met esomeprazol kan de absorptie van geneesmiddelen, waarbij deze absorptie afhankelijk is van de pH, in de maag toe- of afnemen. Dit betekent dat de absorptie van ketoconazol en itraconazol verminderd kan zijn tijdens gelijktijdige behandeling met esomeprazol.
Door inhibitie van CYP2C19 door esomeprazol kunnen middelen die eveneens door dit enzym worden afgebroken in plasmaspiegel toenemen, zoals diazepam, citalopram, imipramine, clomipramine en fenytoine. Verlaging van de dosis kan nodig zijn. Ook bij on-demand gebruik moet rekening gehouden worden met deze interacties.[4]
Bekende overgevoeligheid voor (es)omeprazol, gesubstitueerde benzimidazolen of één van de hulpstoffen van het product. Lichte tot matige nier- en leverinsufficientie vormt geen beperking voor de dosering van esomeprazol.[4]
Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van esomeprazol tijdens de zwangerschap. Directe of indirecte schadelijke effecten op zwangerschap, bevalling of postnatale ontwikkeling zijn niet gezien in dierstudies met het racemisch mengsel omeprazol. Bij het voorschrijven van esomeprazol moet voorzichtigheid in acht worden genomen.
Het is niet bekend of esomeprazol in de moedermelk wordt uitgescheiden. Er zijn geen studies uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven. Esomeprazol dient daarom niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en gedurende de periode waarin borstvoeding wordt gegeven.[4]
Het is van groot belang de patiënt te wijzen op het belang van een goed gebruik om te komen tot genezing of vermindering van de klachten bij refluxziekte of bij uitroeiing van de 'maagzweerbacterie'. Voor patiënten met maagpijn zal dit duidelijk zijn wanneer ze merken dat de pijn afneemt. Juist ook wanneer de patiënt geen last heeft van pijn of ziekteverschijnselen is het van belang te wijzen op een goed en regelmatig gebruik. Esomeprazol kan in sommige gevallen als 'zo nodig' medicijn gebruikt worden, waarbij de klachten de frequentie van inname bepalen.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Esomeprazol wordt op de markt gebracht als Nexium® 20 mg en 40 mg in de vorm van MUPS door de firma AstraZeneca. Er is nog geen DDD vastgesteld voor esomeprazol. De dosering van 20 mg geeft in diverse onderzoeken gelijkwaardige resultaten in vergelijking met 20 mg omeprazol. De resultaten met esomeprazol 40 mg zijn in het algemeen iets beter, al zijn ze slechts in een enkel onderzoek voor bepaalde parameters statistisch significant.
| stofnaam |
preparaatnaam |
dosering per dag |
kosten per maand |
|---|---|---|---|
| esomeprazol | Nexium® | 20 mg | f 83,36 |
| rabeprazol | Pariet® | 20 mg | 91,91 |
| pantoprazol | Pantozol® | 40 mg | 104,17 |
| lansoprazol | Prezal® | 30 mg | 105,32 |
| omeprazol | Losec® MUPS® | 20 mg | 111,14 |
Z-index februari 2001 (apotheek inkoopprijs, exclusief btw)
De behandelmogelijkheden worden met de introductie van esomeprazol uitgebreid door de geregistreerde indicatie voor 'zo nodig' gebruik. Er is geen sprake van een geheel nieuwe ontwikkeling. In het verleden zijn er meer stereoselectieve farmaca geïntroduceerd, zonder dat hiervan de meerwaarde ten opzichte van de huidige middelen klinische relevantie had. Voor wat betreft de klinische relevantie van deze ontwikkeling is nog geen substantieel bewijs geleverd omdat hier de vergelijkende studies tussen de aanbevolen doses esomeprazol en omeprazol nog niet volledig zijn uitgevoerd. Dit kan meer inzicht leveren in de mogelijke meerwaarde van deze stereoselectieve PPI.
Vooralsnog is esomeprazol een keuzemogelijkheid voor ernstige (therapieresistente) GERZ, voor die gevallen waarbij de symptoomverlichting met de standaardtherapie omeprazol niet voldoende blijkt. Esomeprazol is nog niet leverbaar als oplossing voor intraveneuze toediening. Ook de uitgebreide indicatiestelling zoals omeprazol die kent, is niet vastgesteld voor esomeprazol. Het wachten is op vergelijkende studies met equipotente doseringen omeprazol. Het prijsvoordeel van esomeprazol ten opzichte van omeprazol is evident. Voor de fabrikant kan de inzet van dit middel mogelijk de 'pijn' verzachten van de afloop van het omeprazol patent. Wanneer esomeprazol uitgebreid wordt ingezet in plaats van omeprazol, lijkt de 'winst' voorlopig niet op te wegen tegen het wachten op de generieke variant.
1 ;Dajani EZ en Klamut MJ. Novel therapeutic approaches to gastric and duodenal ulcers: an update. Expert Opin Investig Drugs 2000 jul;9(7):1537-1544.
2 ;Caldwell J. Through the looking glass in chiral drug development. Mod Drug Discov 1999;jul/aug:51-60.
3 ;Janssen LHM, Tollenaere JP. Ontwikkeling en toepassing van chirale geneesmiddelen. Belang van stereochemie neemt toe. Pharm Weekbl 2000;135(45):1666-1669.
4 ;1B tekst Nexium 20 en 40 mg. AstraZeneca November 2000.
5 ;Spencer CM en Faulds D. Esomeprazole. Drugs 2000 aug;60(2):321-329; disc 330-331.
6 ;Abelo A et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000;28(8):966-972.
7 ;Lundell LR et al. Endoscopic assessment of oesphagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-180.
8 ;Kahrilas PJ et al. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2000 oct:14(10):1249-1258.
9 ;Lind T et al. Esomeprazole provides improved acid control vs omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000 jul;14(7):861-867.
10 ;Veldhuyzen Van Zanten S et al. One-week triple therapy with esmoprazole provides effective eradication of Helicobactor pylori in duodenal ulcer disease. Aliment Pharmacol Ther 2000 dec 27;14(12):1605-1611.