advies op maat..?

H.Mulder en W.J Tamminga, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Farmacogenetica is het onderzoeksgebied dat zich richt op het verband tussen genetische variatie en verschillen in de respons op geneesmiddelen. Genetische variatie bij het metabolisme van geneesmiddelen kan worden vastgesteld met behulp van een geno- of fenotypering. Er wordt daarbij onderscheid gemaakt tussen trage metaboliseerders, normale metaboliseerders en snelle metaboliseerders. De kennis over farmacogenetica zal de komende jaren verder toenemen, waarbij toepassing naast de psychiatrie en de oncologie in vrijwel ieder medisch specialisme mogelijk zal zijn. Ziekenhuisapotheken moeten beslissen of zij zelf feno- en/of genotyperingen willen gaan uitvoeren als aanvulling op therapeutic drug monitoring. Het lijkt er echter op dat iedere apotheker in de nabije toekomst te maken zal krijgen met de toepassingen van farmacogenetica.

Abstract

Pharmacogenetics is a research field that is focused on the relationship between genetic variation and the response to medicinal drugs. Genetic variations that affect drug metabolism can be determined by means of genotyping or phenotyping. This has led to a distinction being made between slow metabolizers, normal metabolizers, and fast metabolizers. Knowledge of pharmacogenetics will increase in the coming years and will find applications not only in psychiatry and oncology but probably also in all other medical specialties. Hospital pharmacists will have to decide whether they will carry out genotyping/ phenotyping as supplement to therapeutic drug monitoring. In any event, in the future all pharmacists will come in contact with the applications of pharmacogenetics.

Pharm Sel 2001;17:27-30.

De respons van het menselijk lichaam op de toediening van een geneesmiddel is variabel. Deze variabiliteit kan onder andere resulteren in verminderde effectiviteit of het optreden van ernstige bijwerkingen of interacties. Een afwijkende reactie kan worden veroorzaakt door verschillende factoren waaronder leeftijd, leefstijl, nierfunctie en leverfunctie. Naast deze bekende factoren wordt het steeds duidelijker dat genetisch polymorfisme ook een belangrijke rol speelt bij de respons op een geneesmiddel. Er wordt gesproken van genetisch polymorfisme indien een afwijking van het normale gen voorkomt bij meer dan één procent van de totale populatie.[1] Het onderzoeksgebied dat zich richt op het verband tussen genetische variatie en verschillen in de respons op geneesmiddelen wordt farmacogenetica genoemd.

Recent heeft de Gezondheidsraad het signalerende advies 'farmacogenetica' aangeboden aan de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. De Gezondheidsraad wijst op de sterk toegenomen belangstelling ten aanzien van de farmacogenetica. Er worden hiervoor drie oorzaken genoemd.

In de eerste plaats is er een groeiende bezorgdheid over de impact van bijwerkingen op het gebruik van geneesmiddelen. Een meta-analyse in Amerikaanse ziekenhuizen gaf aan dat veel (fatale) bijwerkingen ontstaan bij geneesmiddelen die op een verondersteld juiste manier zijn voorgeschreven.[2] In de tweede plaats wordt er steeds meer beroep gedaan op de gezondheidszorg om doelmatig met de beschikbare middelen om te gaan. Farmacogenetica zou doelmatig geneesmiddelengebruik kunnen stimuleren door het deels voorkomen van bijwerkingen en de daaruit voortvloeiende ziekenhuisopnames. Tenslotte komt steeds meer kennis beschikbaar ten aanzien van genetische polymorfismes in het menselijke genoom. Naast de invloed van genetische variatie op het geneesmiddelmetabolisme is er ook farmacodynamische variatie. Dit kan bijvoorbeeld tot uiting komen door een afwijkende vorm van een receptor waardoor een geneesmiddel een afwijkend therapeutisch effect vertoont. In dit artikel wordt weergegeven welke rol farmacogenetica speelt bij het metabolisme van geneesmiddelen. Er volgt een algemene beschrijving van de farmacogenetica alsmede enkele voorbeelden van toepassingen in de psychiatrie en de oncologie.[3 ;4]

Genetisch polymorfisme

Genotypering versus fenotypering
Een individuele afwijking in de afbraak van een geneesmiddel kan worden onderzocht door middel van genotypering of fenotypering. Het genotype kan worden bepaald met behulp van een Polymerase Chain Reaction (PCR). Met deze techniek wordt een klein deel van het totaal aanwezige DNA ongeveer een miljoen keer vermenigvuldigd. Door het gebruik van specifieke reagentia (primers) kan gestuurd worden welk deel van het DNA wèl en welk deel níet wordt vermenigvuldigd. Het vermenigvuldigde stukje DNA kan vervolgens onderzocht worden op eventuele afwijkingen. Genotypering van de belangrijkste cytochroom P450 (CYP) iso-enzymen is ook mogelijk met commercieel verkrijgbare DNA-chips.[5] Het genotype komt tot uiting als het fenotype, bijvoorbeeld in de functionaliteit van een enzym. Dit fenotype is vast te stellen door een belastingstest uit te voeren met een specifiek substraat voor het betreffende enzym. In plasma of urine kan de metabole ratio (MR) bepaald worden tussen het substraat en de metaboliet.

De MR geeft vervolgens informatie over de metabole capaciteit van het enzym. Een voordeel van genotypering ten opzichte van fenotypering is de geringe belasting voor de patiënt en het ontbreken van de storende invloed van co-medicatie of onderliggende ziektebeelden. Daarnaast geeft een eenmalig vastgesteld genotype levenslang informatie over de mogelijkheid van een afwijkende respons op geneesmiddelen. Genotypering is alleen mogelijk indien er polymorfisme is aangetoond. CYP1A2 is een voorbeeld van een enzym waarvoor geen polymorfisme is aangetoond, waardoor genotypering niet mogelijk is. Fenotypering is in dit geval wel mogelijk met behulp van een coffeïnebelastingstest. Op dit moment is een groot aantal betrouwbare genotyperingen beschikbaar en dit aantal zal in de toekomst verder toenemen.[6 ;7 ;8]

Geneesmiddelenmetabolisme

Met behulp van geno- en fenotypering is een groot aantal polymorfismen vastgesteld dat van invloed is op de respons van het menselijk lichaam op geneesmiddelen. Genetische variatie bij de enzymatische omzetting van geneesmiddelen in het lichaam spelen daarbij een belangrijke rol. Genetisch polymorfisme bij het geneesmiddelenmetabolisme verdeelt een normale populatie in een aantal categorieën. In de eerste plaats is er een groep met normaal metabolisme: Extensive Metabolisers (EM), waarbij sprake is van een normaal geno- en fenotype. In de tweede plaats is er een groep met vertraagd metabolisme waarbij sprake is van een genotype met twee mutante allelen coderend voor een niet-functionerend enzym, zodat het metabolisme vertraagd, is fenotype: Poor Metabolisers (PM). Tenslotte is er bij metabolisme via CYP2D6 een groep waarbij het metabolisme is versneld door duplicatie van een gen (fenotype): Ultrarapid Metabolisers (UM). Het metabolisme van een EM vertoont grote spreiding waarbij de metabole capaciteit kan variëren van een 'bijna PM' tot een 'bijna UM'. Genotypering heeft dan ook de grootste waarde bij het definiëren van PM's en UM's.

De prevalentie van het voorkomen van afwijkende genotypes verschilt per etnische bevolkingsgroep (zie tabel).[1 ;9 ;10 ;11]

Psychiatrie

Binnen de psychiatrie zijn vele psychofarmaca beschikbaar voor de behandeling van psychiatrische aandoeningen. De respons op medicamenteuze behandeling is vaak pas te evalueren na enkele weken. Het blijkt dat 20-30% van de patiënten niet of onvoldoende reageert op de therapie.[12] Met behulp van TDM kan het aantal non-responders terugbracht worden naar 10-20%.[13] Farmacogenetica zou dit aantal eventueel verder kunnen verlagen door de aanvullende mogelijkheid van individueel advies op maat. CYP2D6 is betrokken bij het metabolisme van ongeveer 50% van alle psychofarmaca.[14] In Nederland is ongeveer 8% PM ten aanzien van CYP2D6.[15] Dit betekent dat (tien)duizenden psychiatrische patiënten hun geneesmiddelen mogelijk niet, of in mindere mate kunnen metaboliseren. In een groot aantal klinische studies zijn verbanden gelegd tussen het optreden van bijwerkingen, langere halfwaardetijden en hogere serumpiekconcentraties en het fenotype PM voor het metabolisme van verschillende psychofarmaca. Ter preventie van bijwerkingen zijn aanpassingen voor de dosering gesuggereerd voor bijvoorbeeld perfenazine (verlaging en vaker doseren), zuclopentixol (verlaging), haloperidol (verlaging), nortiptyline (verlaging) en clomipramine (verlaging). Het verband is echter niet altijd duidelijk aanwezig, waarbij voor bijvoorbeeld paroxetine en fluoxetine de relatie onduidelijk is of afwezig.[9] Richtlijnen waarin wordt aangegeven in welke mate een dosering moet worden verlaagd zijn niet duidelijk vastgesteld. Retrospectieve studies geven aanwijzingen dat genotypering van psychiatrische patiënten ten opzichte van nietsdoen de doelmatigheid van geneesmiddelengebruik kan verbeteren en de kosten kan verlagen.[16]

Naast CYP2D6 wordt bij psychiatrische patiënten ook onderzoek uitgevoerd naar genetische variatie bij het geneesmiddelmetabolisme via CYP2C19 en CYP1A2. CYP2C19 is betrokken bij het metabolisme van ongeveer 15% van alle psychofarmaca.[14] In Nederland is ongeveer 2% PM voor CYP2C19.[15] Op dit moment is echter nog geen relatie gelegd tussen het voorkomen van bijwerkingen en het fenotype PM voor CYP2C19. De oorzaak hiervan is mogelijk te vinden in het grote aantal patiënten dat geïncludeerd moet worden in studies voor het aantonen van een significant verband.[17] CYP1A2 is van belang bij het metabolisme van bijvoorbeeld clozapine en theofylline. Van CYP1A2 is geen genotypering beschikbaar waardoor alleen het fenotype kan worden vastgesteld met behulp van een coffeïnebelastingstest.

Oncologie

De toepassing van cytostatica gaat gepaard met veel en ernstige bijwerkingen die vaak dosis gerelateerd zijn. Farmacogenetische informatie over de metabole capaciteit van de individuele patiënt zou de toxiciteit mogelijk kunnen beperken. CYP-enzymen spelen een belangrijke rol bij het metabolisme van onder andere cyclofosfamide, ifosfamide, etoposide, teniposide, paclitaxel, tamoxifen, thiotepa, vinblastine en vindesine. Een relatie tussen trage metaboliseerders en de dosering van genoemde cytostatica is gesuggereerd maar prospectief onderzoek ontbreekt. Naast CYP-enzymen is een aantal andere enzymen betrokken bij het metabolisme van cytostatica.

Het UDP-glycosyltransferase 1A1 is verantwoordelijk voor het metabolisme van de actieve metaboliet (SN-38) van irinotecan. Langzame metabolisering van SN-38 bij bijvoorbeeld het syndroom van Gilbert (ongeveer 6% van de bevolking) leidt tot vergrote kans op toxiciteit. Een ander voorbeeld waarbij genetisch polymorfisme het effect van cytostatica beïnvloedt is een deficiëntie in het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase waarbij lage doseringen 5-fluorouracil ernstige toxiciteit veroorzaken. Tenslotte kan potentieel fatale beenmergdepressie optreden bij patiënten met een deficiënt thiopurine-methyltransferase, die een standaarddosering mercaptopurine of azathioprine krijgen toegediend. Routinematige screening van oncologische patiënten op afwijkend metabolisme wordt gesuggereerd binnen enkele jaren.[1 ;3 ;4 ;8]

Huidige situatie

Ondanks het vele onderzoek wordt farmacogenetica op dit moment niet op grote schaal toegepast in Nederland. Toepassing vindt plaats in onderzoekssituaties, geneesmiddelonderzoek voor registratie en incidenteel in gevallen waarbij, op basis van TDM of klinische parameters, een afwijkend fenotype wordt verwacht. In één psychiatrisch ziekenhuis in Nederland wordt van alle opgenomen patiënten routinematig het genotype vastgesteld. De onderbelichte rol voor de farmacogenetica wordt onder andere veroorzaakt door een gebrek aan kennis, gebrek aan goede prospectieve studies en de kosten. Een gemiddelde genotypering kost ongeveer twee- tot driehonderd gulden. Dit bedrag lijkt hoog maar het betreft een eenmalige bepaling die vervolgens levenslang een voorspelling geeft over het potentieel metabolisme van een groot aantal geneesmiddelen. Grote prospectieve studies waaruit blijkt dat het vaststellen van genetische variatie leidt tot doelmatiger geneesmiddelenbeleid, zijn nog niet beschikbaar. Naast genetische variatie is er een groot aantal andere factoren van invloed op de respons bij de toediening van geneesmiddelen. Het is onduidelijk welke bijdrage genetische variatie levert aan deze factoren. Voor algemene acceptatie is het essentieel dat deze vraag beantwoord wordt. Het lijkt er echter op dat, ondanks de vele onbeantwoorde vragen, farmacogenetica in de toekomst een belangrijke rol gaat spelen bij het vaststellen van farmacotherapiebeleid.

Toekomst

De kennis over farmacogenetica zal de komende jaren verder toenemen waarbij toepassing naast de psychiatrie en de oncologie in vrijwel ieder medisch specialisme mogelijk zal zijn. De farmaceutische industrie zal in registratiestudies steeds meer rekening gaan houden met mogelijke genetische polymorfismen. Het is daarbij goed mogelijk dat er bijsluiters komen met doseeradviezen voor een extensive metaboliser, een poor metaboliser en eventueel voor een ultrarapid metaboliser. Het is de taak van de voorschrijvers en zeker ook van (ziekenhuis)apothekers de patiënt hierover goed voor te lichten. Daarnaast moeten (ziekenhuis)apothekers rekening houden met een uitbreiding van de taken ten opzichte van de medicatiebewaking. Een poor metaboliser voor bijvoorbeeld CYP2D6 zal potentieel een afwijkende respons geven op de toediening van een groot aantal geneesmiddelen. Gedetailleerde kennis ten aanzien van de enzymsystemen die betrokken zijn bij het geneesmiddelenmetabolisme is hiervoor vereist.

Tenslotte moeten ziekenhuisapotheken beslissen of zij zelf feno- en/of genotyperingen willen gaan uitvoeren. Farmacogenetica kan een goede aanvulling vormen voor de TDM zoals die nu in veel ziekenhuisapotheken wordt uitgevoerd. Het genotype van een patiënt zou kunnen dienen als uitgangspunt voor de keuze van een geneesmiddel en eventueel de startdosering. Vervolgens kan TDM worden ingezet voor het vervolgen van de therapie. De genetische informatie is daarbij met name relevant voor afwijkende genotypes. Het lijkt logisch per regio een instelling te hebben waar farmacogenetisch onderzoek mogelijk is. Samenwerking met klinisch chemici en andere aanbieders van (farmaco)-genetisch onderzoek lijkt daarbij aangewezen.

Conclusie

De farmacogenetica is een uitdagend vakgebied voor zowel de ziekenhuisapotheker als de openbare apotheker. De vraag of farmacogenetica de mogelijkheid biedt voor 'advies op maat' is op dit moment nog niet te beantwoorden. Het lijkt echter geen vraag maar een feit dat iedere apotheker in de nabije toekomst te maken zal krijgen met de toepassingen van de farmacogenetica. Hetis dan ook belangrijk dat apothekers kennis nemen van de mogelijkheden die farmacogenetica biedt voor de invulling van de geambieerde rol als farmacotherapie-deskundige bij uitstek.

Literatuur

1 ;Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet 2000;356:1667-1671.

2 ;Lazarou J, et al. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patiënts. JAMA 1998; 279(15):1200-1205.

3 ;Health council of the Netherlands: Pharmacogenetics. The Hague: health council of the Netherlands, 2000;publication no. 2000/19.

4 ;Bolhuis PA. Het belang van farmacogenetica. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145(1):15-18.

5 ;www.affymetrix.com/products/NEWgc_CYP450_content.html

6 ;Heim MH. Polymerase chain reaction and its potential as a pharmacokinetic tool. Clin Pharmacokinet 1992;23(5):321-327.

7 ;Gonzales FJ, Idle JR. Pharmacogenetic phenotyping and genotyping. Clin Pharmacokinet 1994;26(1):59-70.

8 ;Vermes A et al. Cytochroom P450 en genetisch polymorfisme: toepassingen in de oncologie. Ziekenhuisfarmacie 1998;14(3):144-150.

9 ;Touw DJ et al. Het cytochroom P450 enzymsysteem: wat is de relevantie voor de praktijk? deel I, de iso-enzymen. Acta Neuropsychiatrica 1998;10:34-42.

10 ;Wolf CR et al. Clinical review: Pharmacogenetics. Br Med J 2000;320:987-990.

11 ;Touw DJ. Genetische aspecten bij het metabolisme van geneesmiddelen. De interindividuele verschillen verder ontrafeld. Pharm Weekbl 1998;133:1679-1684.

12 ;Spina E, Caputi AP. Pharmacogenetic aspects in the metabolism of psychotropic drug : pharmacokinetics and clinical implications. Pharmacological Research 1994; 29: 121-137.

13 ;Meyer UA et al. Antidepressant and drug-metabolizing enzymes expert group report. Acta Psychiatr Scand 1996;93:71-79.

14 ;Bertz RJ, Granneman GR. Use of in vitro and in vivo data to estimate the likelihood of metabolic pharmacokinetic interactions. Clin Pharmacokinet 1997;32:210-258.

15 ;Tamminga Wj et al. CYP2D6 and CYP2C19 activity in a large population of Dutch healthy volunteers: indications for oral contraceptive-related gender differences. Eur J Clin Pharmacol 1999;55:177-184.

16 ;Chou WH et al. Extension of a pilot study : impact from the cytochrome P450 2D6 genotype in a psychiatric state hospital. Am J Psychiatry 1998;155:1278-1280.

17 ;Spiget O et al. Seizures and myoclonus associated with antidepressant treatment: assessment of potential risk factors, including CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms and treatment with CYP2D6 inhibitors. Acta Psychiatr Scand 1997;96:379-384.