éénmaal daags, vederlicht?

D.J. Siersma en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Sibutramine is een middel voor de behandeling van obesitas als ondersteuning bij een gewichtsbeheersingsprogramma. Het wordt met name toegepast bij personen met een body mass index (BMI) 30 kg/m² (of met een BMI 27 kg/m² in combinatie met risicofactoren), nadat met dit programma alleen onvoldoende effect is bereikt (minder dan 5 kg gewichtsverlies in drie maanden). Sibutramine is een serotonine- en noradrenalineheropnameremmer (SNRI). Door een verhoogd verzadigingsgevoel leidt dit tot verminderde eetlust. Tevens verhoogt sibutramine het energieverbruik. De bijwerkingen komen voor een groot deel overeen met andere SNRI's en SSRI's, met name obstipatie, droge mond, slapeloosheid en een verhoging van de bloeddruk en het hartritme. Hoewel de effectiviteit van sibutramine uit gepubliceerde studies is gebleken, is een stringent gewichtsbeheersingsprogramma vooralsnog de basis van de behandeling van obesitas. Hierbij kan sibutramine in bepaalde gevallen een hulpmiddel zijn.

Abstract

Sibutramine is used in combination with a weight-reduction programme for the treatment of obesity. It is used for individuals with a body mass index (BMI) higher than 30 kg/cm² or with a BMI higher than 27 kg/m² in combination with risk factors. It is a serotonin and noradrenaline re-uptake inhibitor (SNRI), and increases feelings of satiety and thus diminishes appetite. It also increases the use of energy. Its side effects are similar to those of other SNRI or selective serotonin re-uptake inhibitors, namely, constipation, dry mouth, insomnia, tachycardia, and raised blood pressure. Although sibutramine has proven efficacy, a strict weight-reduction programme remains the cornerstone of treatment for obesity. In certain circumstances sibutramine can be an aid in this.

Pharm Sel 2001;17:33-36.

Met de groter wordende welvaart neemt de kans op het ontstaan van zogenaamde welvaartsziekten toe. Tot één van deze 'ziekten' kan obesitas of vetzucht gerekend worden. In toenemende mate wordt obesitas een probleem voor de gezondheid. Het toegenomen cardiovasculaire risico van obesepatiënten is hierbij de grootste zorg. In Nederland is de obesepopulatie tussen 1980 en 1992 met 15% toegenomen.[1]

Bij gewichtstoename, zonder verhoging van fysieke inspanning, vindt vooral een toename van vetweefsel plaats. Het lichaam heeft, in tegenstelling tot eiwitten en koolhydraten, een ongelimiteerde opslagcapaciteit voor vet. Genetische factoren spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van obesitas, maar ook het voedingspatroon en de levensstijl van de patiënt zijn in grote mate bepalend. Vooral geregelde inname van energierijke voeding met een hoog vetgehalte in combinatie met relatief weinig fysieke inspanning kan leiden tot overgewicht, zeker wanneer iemand daar genetisch aanleg voor heeft. Pogingen tot afvallen falen vaak, zeker als het lichaam onvoldoende efficiënt weet over te schakelen op vetverbranding. Bij vasten daalt de leptineconcentratie, wat de eetlust verhoogt. Verhoging van de fysieke inspanning zou het rustmetabolisme doen stijgen en de efficiëntie van vetverbranding verhogen. Bij ernstig overgewicht kan echter deze mate van fysieke inspanning vaak niet worden gehaald.[2 ;3]

Op dit moment is orlistat, een lipaseremmer, het enige middel dat in Nederland is geregistreerd voor obesitas.[4] Een aantal jaren terug zijn de eetlustremmers fenfluramine (Ponderal^®) en dexfenfluramine (Isomeride^®) uit de handel gehaald vanwege het mogelijke verband tussen het gebruik van deze middelen en hartklepdefecten. Deze eetlustremmers zijn afgeleiden van amfetamine. Vanwege de kans op gewenning is langdurig gebruik van deze middelen niet mogelijk. De werking berust op een verhoogde aanwezigheid van serotonine in de synapsspleet door verhoogde afgifte van serotonine uit de zenuwuiteinden en remming van de presynaptische heropname. De regeling van het lichaamsgewicht staat onder andere onder controle van serotonine.[2] De inname van koolhydraten doet via een aantal tussenstappen de concentratie van serotonine in de hersenen stijgen. Hierdoor ontstaat een verzadigingsgevoel. Onlangs is de laatste eetlustremmer mazindol (Teronac^®) van de markt gehaald. Mazindol is een tricyclische verbinding met een chemische structuur, die niet op amfetamine lijkt. De farmacologische effecten zijn echter gelijk aan die van de hiervoor beschreven eetlustremmers.

Sibutramine is een middel dat zowel de heropname van serotonine als van noradrenaline remt. Het middel veroorzaakt net als voorgaande eetlustremmers een verzadigingsgevoel maar geeft geen gewennings- of afhankelijkheidsverschijnselen.[5 ;6 ;7]

Farmacologie

Dynamiek

Het therapeutisch effect van sibutramine wordt vooral teweeggebracht via de actieve metabolieten (M1 en M2). Zij remmen de heropname van monoamines, voornamelijk serotonine en noradrenaline en in mindere mate dopamine. Dit leidt tot remming van de eetlust en een verhoogd verzadigingsgevoel. Tevens verhoogt sibutramine het energieverbruik, waarschijnlijk als gevolg van een perifere sympathicomimetische werking. Sibutramine en zijn metabolieten induceren geen afgifte van monoaminen en remmen het monoamineoxidase niet.[5 ;8 ;9]

Kinetiek

Sibutramine wordt voor ten minste 77% geabsorbeerd. Voedsel heeft geen invloed op de absorptie. Het ondergaat een uitgebreid first-pass effect, waarbij het via CYP3A4 wordt gemetaboliseerd tot mono- en didesmethylsibutramine. Deze metabolieten hebben een grotere farmacologische activiteit dan sibutramine. De maximale plasmaconcentratie van sibutramine en de actieve metabolieten wordt respectievelijk na ongeveer 1,2 uur en 3-4 uur bereikt. De plasma-eiwitbinding van sibutramine en de actieve metabolieten bedraagt respectievelijk ongeveer 97% en 94%. De metabolieten worden grotendeels ook door CYP3A4 gemetaboliseerd tot inactieve verbindingen. De eliminatiehalfwaardetijd van sibutramine bedraagt ongeveer 1,1 uur en van de metabolieten ongeveer 14-16 uur. Eliminatie van de metabolieten vindt voornamelijk plaats via de nieren.[5 ;7]

Klinisch onderzoek

Van sibutramine zijn in tegenstelling tot veel andere nieuw te introduceren geneesmiddelen redelijk veel studies beschikbaar. Ook zijn er een aantal studies verricht bij subpopulaties met comorbiditeit zoals diabetes, hypertensie en andere, aan obesitas gerelateerde aandoeningen.

In een studie bij 1047 patiënten - gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en multicenter - werd het effect van verschillende doseringen sibutramine ten opzichte van placebo vergeleken. Alle patiënten, in leeftijd variërend van 18 tot 65 jaar, hadden een BMI tussen 30 en 40 kg/m² en verder geen comorbiditeit zoals hypertensie of diabetes. Na een twee weken durende placebo run-in werden de patiënten gerandomiseerd op 0, 1, 5, 10, 15, 20 of 30 mg sibutramine, eenmaal daags gedurende 24 weken, gevolgd door een wash-out periode van zes weken. Alle mannen en vrouwen kregen een vast oefenprogramma en dieet voorgeschreven. Het gewichtsverlies tijdens de studie was dosisgerelateerd en statistisch significant voor de sibutraminegroepen van 5 mg en hoger. Gemiddeld werd een gewichtsverlies gemeten van -1,2%, -2,7%, -3,9%, -6,1%, -7,4%, -8,8% en -9,4% voor respectievelijk de placebo-, 1, 5, 10, 15, 20 en 30 mg sibutraminegroep. Na het beëindigen van de behandeling kwamen alle patiënten weer aan, waarbij opviel dat degenen die het meeste waren afgevallen ook weer het meeste aankwamen.[10]

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde en gerandomiseerde studie werd bij 159 obese mensen gedurende één jaar het effect van de behandeling met sibutramine vergeleken met dat van een placebo. Het doel van deze studie was het effect op het behoud van gewichtsverlies van langdurige behandeling met sibutramine te beoordelen in combinatie met een gewichtsbeperkend dieet. De deelnemers aan de studie hadden allen een BMI groter dan 30 kg/m² en waren in de leeftijd van 18 tot 55 jaar. Mensen die in de voorgaande zes maanden zonder succes een calorie-arm dieet hadden gevolgd werden van de studie uitgesloten. Na een jaar was het gemiddelde absolute gewichtsverlies voor de sibutraminegroep -5,2 kg en voor de placebogroep +0,5 kg. Opvallend was dat een maand na het stoppen van de behandeling (met sibutramine) beide groepen een vergelijkbare gewichtstoename lieten zien (1,6 kg tegen 1 kg). Drie maanden later was het gemiddelde gewicht van de sibutraminegroep zelfs gestegen met 4,3 kg vergeleken met 2,3 kg in de placebogroep. De auteurs concluderen dat het moeilijk blijkt te zijn zonder medicatie op gewicht te blijven.[11]

In een derde studie bij 605 patiënten - gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd en multicenter - werd gedurende zes maanden gekeken naar het gewichtsverlies met 10 mg sibutramine per dag en een dieet gebaseerd op gemeten metabolische snelheden. 467 patiënten met meer dan 5% gewichtsverlies werden vervolgens opnieuw gerandomiseerd en gedurende achttien maanden gevolgd. Primair werd gekeken naar het totaal aantal patiënten dat na twee jaar ten minste 80% van het verloren gewicht tussen start en maand zes hadden weten te handhaven. Secundair werd gekeken naar veranderingen in urinezuur, glucose- en lipidenspiegels. 43% van de sibutraminegroep tegenover 16% in de placebogroep behaalden het primaire eindpunt. Wat betreft de secundaire punten was de daling in bloedspiegels gedurende de eerste zes maanden voor beide groepen vrijwel gelijk. 3% van de patiënten in de sibutraminegroep werd teruggetrokken uit de studie in verband met een stijging van de bloeddruk en/of de hartfrequentie.[12]

In een aantal studies werd gekeken naar het gebruik van sibutramine bij comorbiditeiten zoals hypertensie en diabetes. Bij patiënten met bestaande hypertensie worden vergelijkbare resultaten verkregen als hierboven beschreven.[13] Bij patiënten met diabetes werden bij sibutraminegebruik significant lagere glucosewaarden gemeld na een maaltijd dan bij placebo. Dit werd echter gerelateerd aan het behaalde gewichtsverlies en is waarschijnlijk niet toe te schrijven aan een farmacologische werking van sibutramine zelf.[14 ;15]

In diverse studies was het gewichtsverlies maximaal na ongeveer zes maanden. Hierna nam het gewicht weer toe. Het effect in de eerste maand is voorspellend voor het uiteindelijke effect van de behandeling. Een gewichtsverlies van meer dan 1,8 kg gedurende de eerste maand geeft een veel grotere kans op een gewichtsverlies van meer dan 5% dan een gewichtsverlies van minder dan 1,8 kg.[5 ;7 ;10 ;11 ;12]

Bijwerkingen

In klinische studies werden verschillende bijwerkingen gemeld die voor een groot deel overeenkomen met andere SNRI's en SSRI's. Gemeld werden onder andere (bij meer dan 10% van de patiënten) obstipatie, droge mond en slapeloosheid. Verder (bij 1-10%) hypertensie, tachycardie, palpitaties, vasodilatatie, duizeligheid, hoofdpijn, angst, paresthesie, misselijkheid, zweten en smaakverandering.

Ook nierfunctiestoornissen, Henoch-Schönlein purpura, trombocytopenie en reversibele verhoging van de leverenzymwaarden zijn gemeld. Convulsies zijn bij minder dan 0,1% van de patiënten gemeld.[5 ;6 ;7]

Interacties

Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van sibutramine met geneesmiddelen die het CYP3A4 remmen, zoals itraconazol, erythromycine, cyclosporine. Klinisch niet-relevante verlenging van het QT-interval is waargenomen. Middelen die CYP3A4 induceren kunnen de plasmaconcentratie van de actieve metabolieten verlagen.

Het gelijktijdig gebruik van sibutramine met middelen die het gehalte serotonine in de hersenen verhogen kan aanleiding geven tot ernstige interacties (serotoninesyndroom). Voorbeelden van dit soort middelen zijn SSRI's, triptanen en bepaalde opioïden (dextromethorfan!).

Men dient voorzichtig te zijn met gelijktijdig gebruik van sibutramine met middelen die de bloeddruk of de hartslag kunnen verhogen.[6 ;7]

Contra-indicaties

Sibutramine is gecontra-indiceerd bij bekende overgevoeligheid voor sibutramine, obesitas door organische oorzaak, een voorgeschiedenis van ernstige eetstoornissen, psychische aandoeningen, gelijktijdig gebruik of gebruik tijdens de twee voorafgaande weken van MAO-remmers of andere centraal werkende geneesmiddelen voor de behandeling van psychische aandoeningen (zoals antidepressiva, antipsychotica), slaapstoornissen (tryptofaan) of van gewichtsreductie. Voorts is sibutramine gecontra-inidceerd bij een voorgeschiedenis van coronair vaatlijden, decompensatio cordis, tachycardie, perifeer arterieel occlusief vaatlijden, aritmieën of cerebrovasculaire aandoeningen, onvoldoende gecontroleerde hypertensie, hyperthyroïdie, ernstige nier- of leverinsufficientie, nauwe kamerhoek glaucoom, goedaardige prostaathypertrofie met urineretentie, feochromocytoom en personen onder de 18 jaar of boven de 65 jaar door gebrek aan voldoende data.[6 ;7]

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik van sibutramine tijdens zwangerschap bij de mens bestaan onvoldoende gegevens om de mogelijke schadelijkheid te beoordelen. Het gebruik van sibutramine tijdens zwangerschap wordt daarom ontraden. Het is onbekend of sibutramine wordt uitgescheiden via de moedermelk. Zwangerschap en het geven van borstvoeding zijn als contra-indicatie aangemerkt.[6 ;7]

Preparaat, dosering en prijzen

Sibutramine zal na eventuele registratie in Nederland onder de naam Reductil^® door de firma Knoll bv op de markt worden gebracht in capsules met 10 mg sibutraminehydrochloridemonohydraat in verschillende verpakkingsgroottes.[6] De aanbevolen dosering is eenmaal daags 10 mg 's morgens. Bij patiënten die onvoldoende reageren op Reductil^® 10 mg (gedefinieerd als minder dan 2 kg gewichtsverlies na vier weken) mag de dosis verhoogd worden naar eenmaal daags 15 mg, vooropgesteld dat Reductil^® 10 mg goed verdragen werd.

Reductil^® is niet geregistreerd en heeft daarom geen vergoedingsstatus.

Voorlichting aan de patiënt

De aanbevolen dosering bedraagt één capsule van 10 mg 's morgens. De capsule mag met of zonder voedsel worden ingenomen. De patiënt moet erop worden gewezen dat een juiste aanpak van obesitascontrole zowel een dieet- en gedragsverandering in moet houden op de lange termijn, alsook een verhoging van de fysieke activiteit. De patiënt kan gewezen worden op de bijwerkingen van sibutramine zoals obstipatie, slapeloosheid en een droge mond. De patiënt moet regelmatig zijn bloeddruk laten controleren tijdens het gebruik van sibutramine.[6 ;7]

Conclusie

Sibutramine is een niet geregistreerd middel voor de behandeling van obesitas. Deze serotonine- en noradrenalineheropnameremmer verhoogt het energiegebruik en geeft een verhoogd verzadigingsgevoel. Het geeft geen gewenning, zoals de oudere, van amfetamine afgeleide middelen en is daardoor een nieuwe ontwikkeling binnen de behandelmogelijkheden voor deze indicatie. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat sibutramine een dosisafhankelijk gewichtsafname geeft in combinatie met gelijktijdige dieetmaatregelen en/of verhoogde inspanning. Sibutramine kent een aantal bijwerkingen en contra-indicaties die het toepassingsgebied beperken. Een aantal van deze contra-indicaties zullen juist voor de groep obesepatiënten van belang zijn.

Uit de literatuur komt duidelijk naar voren dat na staken van de therapie het gewicht weer toeneemt, veelal naar het begingewicht of meer (denk hierbij ook aan het bekende 'jojo-effect'). Men kan zich afvragen wat voor meerwaarde sibutramine dan heeft. Ondersteunende medicatie is dan alleen zinvol indien het middel gedurende vele jaren achtereen kan worden toegepast. Onderzoek naar sibutraminegebruik langer dan een jaar is niet uitgevoerd.

Vooralsnog lijkt een stringent gewichtbeheersingsprogramma daarom de basis van de behandeling van obesitas. Hierbij kan sibutramine een hulpmiddel zijn.

Literatuur

1 ;Sjöström L et al. Randomised placebo-controlled trial of orlistat for weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998;352:167-172.

2 ;Wilding J. Science, medicine, and the future: Obesity treatment. Br Med J 1997;315:997-1000.

3 ;Farmacotherapeutisch Kompas 2000/2001; 1100-1102.

4 ;Bijker MH. Orlistat, diarree na een vette hap. Pharm Sel 1999;15:24-27.

5 ;McNeely W, Goa KL. Sibutramine. A review of its contribution to the management of obesity. Drugs 1998;56(6):1093-1124.

6 ;1B-tekst (voorlopige) Reductil^®, Knoll bv Nederland, november 2000.

7 ;Informatorium Medicamentorum, Kombi/rom KNMP Den Haag, januari 2001.

8 ;Rolls BJ et al. Sibutramine reduces food intake in non-dieting women with obesity. Obes Res 1998;6(1):1-11.

9 ;Hansen DL et al. The effect of sibutramine on energy expenditure and appetite during chronic treatment without dietary restriction. Int J Obes Relat Metab Disord 1999;23(10):1016-1024.

10 ;Bray GA et al. Sibutramine produces dose-related weight loss. Obes Res. 1999;7(2):189-198.

11 ;Apfelbaum M et al. Long-term maintenance of weight loss after a very-low-calorie diet: a randomised blinded trial of the efficacy and tolerability of sibutramine. Am J Med 1999;106(2):179-184.

12 ;James PT et al. Effect of sibutramine on weight maintenance after weight loss: a randomised trial. Lancet 2000;356(12):2119-2125.

13 ;McMahon FG et al. Efficacy and safety of sibutramine in obese white and African American patients with hypertension: a 1-year, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. Arch Intern Med 2000(7);160(14):2185-2191.

14 ;Fujioka K et al. Weight loss with sibutramine improves glyceamic control and other metabolic parameters in obese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2000 ;(2/3):175-187.

15 ;Finer N et al. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2000;(2/2) :105-112.