'bloedstollend' nieuws?

L.G.M. Wildemors, M. Schoonhoven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

De huidig toegepaste orale anticonceptiva zijn effectief en hebben een gunstig veiligheidsprofiel. Desondanks blijven er zorgen bestaan, zoals de vraag of gebruik van orale anticonceptiva een verhoogd risico op een veneuze trombo-embolie, een hart- of herseninfarct veroorzaakt. Op dit moment geven orale anticonceptiva nog steeds een verhoogd risico op veneuze trombo-embolie, waarbij de tweede generatie orale anticonceptiva een minder groot risico geeft dan de derde generatie. Andere erfelijke of verworven risicofactoren verhogen in verschillende mate de kans op veneuze trombo-embolie. Het is belangrijk om bij een keuze voor een oraal anticonceptivum bij bestaande risicofactoren voor veneuze trombo-embolie, hart- of herseninfarct de individuele factoren van de vrouw goed te bekijken. Tenslotte worden twee nieuwe orale anticonceptiva, Cerazette^® en Lovette^®, beschreven.

Abstract

Currently used oral contraceptives are effective and have a favourable safety profile. However, despite this, there is still concern, especially about whether oral contraceptives carry an increased risk of causing venous thromboembolism or infarction (both cardiac and cerebral). Current oral contraceptives do carry an increased risk of venous thromboembolism, with the risk being smaller for second-generation contraceptives than for third-generation contraceptives. Hereditary and acquired risk factors increase the risk of venous thromboembolism to different extents. When choosing an oral contraceptive in the presence of risk factors for venous thromboembolism and cardiac or cerebral infarction, it is important to evaluate individual factors in each woman. Two new oral contraceptives, Cerazette^® and Lovette^®, are described.

Pharm Sel 2001;17:39-42.

De beschikbaarheid van de orale anticonceptiva (OAC) sinds de jaren zestig bracht een revolutie teweeg. Men kon denken aan geboorteregeling en hoefde minder bang te zijn voor ongewenste zwangerschap. Sinds de introductie is de samenstelling van OAC voortdurend geoptimaliseerd. De huidig toegepaste OAC zijn daardoor effectief en hebben een gunstig veiligheidsprofiel. Desondanks blijven er zorgen bestaan over de vraag of OAC-gebruik een verhoogd risico op een veneuze trombo-embolie (VTE), een hart- of herseninfarct veroorzaakt. Daarnaast bestaat er onduidelijkheid over de extra verhoogde kans op VTE bij de derdegeneratiepil ten opzichte van de tweedegeneratiepil en zijn er in de praktijk vragen over anticonceptie voor vrouwen die een contra-indicatie hebben voor het gebruik van de anticonceptiepil, zoals factor V Leiden. In dit artikel wordt getracht hierover enige duidelijkheid te verschaffen. Naast deze problematiek worden twee OAC's die in het jaar 2000 zijn geïntroduceerd (Lovette^® en Cerazette^®) beschreven. In de toekomst zullen nieuwe vragen over dit onderwerp blijven ontstaan aangezien de ontwikkeling van anticonceptie niet stil staat. Op dit moment zijn allerlei nieuwe vormen van anticonceptie in ontwikkeling, zoals een oestrogeen-/ progestageenpleister die wekelijks vervangen moet worden, een vaginale ring die oestrogenen en/of progestagenen bevat of een testosteronimplantaat voor de man.

Veneuze trombo-embolie bij OAC-gebruik

In 1969 adviseerde het Britse Committee on Safety of Medicines geen OAC voor te schrijven die meer dan 0,05 mg oestrogeen bevatten, vanwege de kans op VTE als gevolg van de oestrogeendosering. Sindsdien heeft men de hoeveelheid oestrogeen zoveel mogelijk geprobeerd te reduceren naar een dosis die minimaal nodig is voor effectieve anticonceptie.[1] In het algemeen is het ontstaan van VTE sterk leeftijdsafhankelijk, waarbij het risico op VTE voor het veertigste levensjaar één op de tienduizend mensen per jaar is ten opzichte van één op de honderd na het tachtigste levensjaar. Naast leeftijd zijn andere risicofactoren voor VTE: overgewicht, zwangerschap, immobilisatie, een operatie, maligne aandoeningen en erfelijke of verworven stollingsafwijkingen.[2] De huidige generatie OAC geeft ondanks de verlaagde hoeveelheid oestrogeen nog steeds een verhoogd risico op VTE. Dit risico bedraagt drie tot vier op de tienduizend vrouwen per jaar in vergelijking met één op de tienduizend die geen OAC gebruiken.[2]

Tegenstrijdig met de leeftijdsafhankelijkheid is de recente bevinding dat jonge vrouwen die voor het eerst OAC gebruiken kortdurend een verhoogd risico hebben op VTE.[3]

VTE en derdegeneratiepil versus tweedegeneratiepil

In een studie uitgevoerd door de WHO in 1995 vond men een verhoogd risico op VTE voor de zogenoemde derdegeneratiepil (OAC die desogestrel of gestodeen bevatten als progestageen) ten opzichte van de tweedegeneratiepil (OAC die levonorgestrel bevatten als progestageen). Men vond ten opzichte van levonorgestrel een odds ratio van 2,2 voor desogestrel en een odds ratio van 3,0 voor gestodeen met betrekking tot de kans op VTE.[4] Dit was een verrassend resultaat, aangezien men dacht dat de oestrogeencomponent van de OAC volledig verantwoordelijk was voor de kans op VTE. Op basis van deze studie gaf het Britse Committee on Safety of Medicines in oktober 1995 een waarschuwing betreffende gestodeen en desogestrel bevattende OAC aan alle artsen en apothekers. Deze waarschuwing zorgde voor veel ophef en discussie waardoor vervolgens diverse studies zijn verricht om deze verhoogde risico's te verifiëren. Een aantal studies vond geen verhoogd risico terwijl andere studies het verhoogde risico van gestodeen en desogestrel bevestigden. Opvallend hierbij is dat negen niet door de industrie gesponsorde onderzoeken een relatief risico op VTE vonden van 2,4 (CI 95%: 1,5-4,0) en vier door de industrie gesponsorde onderzoeken een relatief risico vonden van 1,1 (CI 95%: 0,8-1,5).[5] Inmiddels lijkt het eind van deze discussie in zicht en is geconcludeerd dat de tweede generatie OAC de eerste keus blijven ten opzichte van de derde generatie. Een belangrijk gegeven is dat de meeste VTE's optreden tijdens het begin van het OAC-gebruik. Daarom wordt een derde generatie OAC ontraden bij vrouwen die voor het eerst een OAC gaan gebruiken. Er is echter geen reden om vrouwen die reeds lange tijd een derde generatie OAC gebruiken over te zetten op een tweede generatie.

VTE en erfelijke of verworven risicofactoren

a. Factor V Leiden

Factor V Leiden heeft een incidentie van 5% en komt alleen voor bij blanken.[6] Bij deze aandoening bestaat er resistentie tegen het geactiveerde proteïne C als gevolg van een mutatie in de stollingsfactor V. Proteïne C is een van de belangrijkste natuurlijke remmers van de stollingscascade. Bij factor V Leiden wordt de gemuteerde factor V niet voldoende geïnactiveerd door proteïne C, waardoor een verhoogde kans op VTE ontstaat.[7] Er is een synergistisch effect aangetoond met betrekking tot het risico op VTE van factor V Leiden en OAC. De kans op een VTE bij vrouwen zonder factor V Leiden maar wel OAC-gebruik is 3,0 op de tienduizend per jaar en bij vrouwen met factor V Leiden die geen OAC gebruiken 5,7 op de tienduizend. Bij vrouwen met factor V Leiden en OAC-gebruik is de kans op VTE 28,5 op tienduizend per jaar.[8] Kortom vrouwen met factor V Leiden die OAC gebruiken hebben een bijna dertig keer zo grote kans op VTE vergeleken met vrouwen zonder factor V Leiden die geen OAC gebruiken.[7]

b. Prothrombine genmutatie

Deze aandoening heeft een incidentie van 2% en wordt voornamelijk gezien bij blanken.[9] Er heeft een mutatie plaatsgevonden in het prothrombinegen, waardoor verhoogde prothombine plasmaconcentraties ontstaan. Deze aandoening geeft een niet-significante odds ratio van 2,7 (95% CI: 0,6-12,7) op VTE vergeleken met vrouwen zonder protrombine genmutatie.[10] De combinatie OAC-gebruik en protrombine genmutatie geeft een odds ratio op VTE van 16,3 (95% CI: 3,4-79,1) vergeleken met vrouwen zonder prothrombine genmutatie die geen OAC gebruiken.[10] Aangezien de aantallen in deze studie klein waren, is een grotere studie nodig om deze resultaten te bevestigen.

c. Hoge concentratie factor VIII

Een hoge concentratie factor VIII (> 1500 IU/L) heeft een incidentie van 11%.[11] De concentratie factor VIII wordt grotendeels bepaald door de bloedgroep. Mensen met bloedgroep O hebben lagere concentraties factor VIII dan mensen met bloedgroep A, B of AB.[11] Een verhoogde concentratie VIII geeft een odds ratio van 6,2 (95% CI: 3,4-11) op VTE vergeleken met normale concentraties VIII (<1000 IU/L).[11] Vrouwen met een hoge concentratie factor VIII in combinatie met OAC-gebruik hebben een odds ratio van 10,3 (95% CI: 3,7-28,9) op VTE vergeleken met vrouwen zonder een hoge concentratie factor VIII die geen OAC gebruiken.[12]

d. Hyperhomocysteïnemie

De incidentie van hyperhomocysteïnemie (> 18,5 µmol/L) in Nederland is 5%.[13] Iemand met een homocysteïnespiegel van > 18,5 µmol/L heeft een 2,5 keer zo grote kans op een trombose ten opzichte van iemand met een homocysteïnespiegel <18,5 µmol/L. Bij concentraties > 20 µmol/L wordt de kans drie tot vier keer zo groot.[13] Hyperhomocysteïnemie is bij OAC-gebruik een additionele risicofactor voor VTE, maar in welke mate is onduidelijk.[14]

Hartinfarct en herseninfarct bij OAC-gebruik

Al sinds de jaren zestig is het bekend dat er een verband bestaat tussen OAC-gebruik en een hart- of herseninfarct. Tegenwoordig wordt OAC-gebruik ontraden bij een doorgemaakt hart-, herseninfarct, VTE of een stollingsstoornis. Daarnaast moeten bij twee

of meer risicofactoren voor hart- en vaatziekten de voor- en nadelen worden afgewogen en moet men adviseren te stoppen met roken, zeker bij een leeftijd boven de vijfendertig jaar.

Hartinfarct

Diverse studies zijn verricht naar de relatie tussen OAC-gebruik en een hartinfarct. Een onderzoek uit 1997 van de WHO suggereert dat OAC-gebruik alléén niet een verhoogd risico op een hartinfarct veroorzaakt, maar dat OAC-gebruik het effect van bestaande arteriële schade, veroorzaakt door andere risicofactoren zoals met name roken, hypertensie en leeftijd, kan versterken.[3 ;15]

Herseninfarct

Onder jonge vrouwen is het absolute risico op een herseninfarct als gevolg van een trombose 1-2 op de honderdduizend per jaar ten opzichte van 2-4 bij OAC-gebruik. In het algemeen stijgt de incidentie van een herseninfarct bijna exponentieel met de leeftijd. Bij elke vijf tot zes jaar dat men ouder wordt verdubbelt de kans op een herseninfarct als gevolg van trombose.[16] Ook al verhoogt OAC-gebruik de kans op een herseninfarct als gevolg van een trombose, het risico voor een jonge, gezonde, OAC-gebruikende vrouw is klein.[3]

Twee nieuwe orale anticonceptiva

Cerazette^® is een zogenaamde minipil die per strip 28 tabletten met 0,075 mg desogestrel bevat. De tabletten dienen zonderonde rbreking elke dag op dezelfde tijd te worden ingenomen. De periode tussen twee tabletten mag maximaal 27 uur zijn om de betrouwbaarheid te kunnen garanderen. Cerazette^® is met name geschikt voor vrouwen die een OAC zonder oestrogenen willen zoals bij endometriose, borstvoeding en bijwerkingen van oestrogenen.
Anticonceptief effect Het anticonceptieve effect wordt bereikt door remming van de ovulatie en verhoging van de viscositeit van het uterusslijm. In vergelijkend onderzoek naar de effectiviteit is een Pearl Index = PI (het aantal zwangerschappen per honderd vrouwjaren) van 0,41 (95% BI = 0,08-1,20: 727 vrouwjaren) gevonden voor Cerazette^® ten opzichte van 1,55 (95% BI = 0,42-3,96: 257 vrouwjaren) voor een minipil met 0,03 mg levonorgestrel (in Nederland niet verkrijgbaar). Vergelijkend onderzoek met een eenfasepil zoals Microgynon^®30 (PI = < 0,1) of met een minipil zoals Exluton^® (PI = 0,7-1,8) is niet uitgevoerd.
Bijwerkingen De meest voorkomende bijwerkingen (> 1/100) zijn onregelmatig bloedverlies, amenorroe, hoofdpijn, gewichtstoename, acne, stemmingswisselingen, pijnlijke borsten, misselijkheid en gewichtstoename. Minder frequent (<1/100) zijn vaginale irritatie, dysmenorroe, braken, alopecia, vermoeidheid en intolerantie voor contactlenzen. Zeldzame bijwerkingen (<1/1000) zijn huiduitslag, urticaria en erythema nodosum.
Contra-indicaties Als contra-indicaties staan vermeld manifeste of eerder doorgemaakte trombo-embolische processen, zwangerschap of een vermoeden daarvan, progestageenafhankelijke tumoren, vaginale bloedingen met onbekende oorzaak en overgevoeligheid voor een van de bestanddelen.
Interacties Er zijn geen specifieke interactiestudies verricht met Cerazette^®. Op basis van andere OAC-interactiestudies wordt een interactie verwacht met leverenzyminducerende middelen zoals barbituraten, primidon, carbamazepine, rifampicine, fenytoïne, oxcarbazepine, rifabutine, griseofulvine en adsorberende middelen zoals actieve kool.
Lactatie Gebruik tijdens lactatie wordt niet afgeraden aangezien het de kwaliteit en kwantiteit van de moedermelk niet beïnvloedt. Een kleine hoeveelheid desogestrel komt wel in de melk terecht, maar dit lijkt geen risico voor het kind op te leveren.
Conclusie De meerwaarde van Cerazette^® ten opzichte van de gangbare eenfase-OAC is niet overtuigend aangetoond, aangezien vergelijkende studies ontbreken. Slechts in specifieke gevallen waarbij men een OAC wil zonder oestrogenen is Cerazette^® een goede keus, zeker nu Exluton^® recent in Nederland uit de handel is genomen.

Lovette^® (Wyeth) [20 ;21 ;22]

Lovette^® is een nieuwe eenfase-sub-30-pil die per strip 21 tabletten met 0,02 mg ethinylestradiol en 0,1 mg levonorgestrel bevat. Er wordt 21 dagen eenmaal daags een tablet geslikt en hierna volgen zeven tabletvrije dagen.
Anticonceptief effect Het anticonceptieve effect wordt bereikt door remming van de ovulatie, veranderingen in de cervicale secretie en het ongeschikt maken van het endometrium voor implantatie. In een observationeel onderzoek wordt een PI van 0,44-0,65 gemeld. Er is geen vergelijkend onderzoek gedaan met gangbare eenfase-sub-50-pillen (bijvoorbeeld Microgynon^®30: PI = < 0,1) of eenfase-sub-30-pillen (bijvoorbeeld Mercilon^®: PI = 0,2)
Bijwerkingen Als bijwerkingen worden genoemd gevoelige of pijnlijke borsten, afscheiding uit de borsten, hoofdpijn, migraine, verandering in libido, depressieve stemming, intolerantie voor contactlenzen, misselijkheid, braken, verandering in vaginale afscheiding, diverse huidaandoeningen, vochtretentie, gewichtsverandering en overgevoeligheidsreacties.
Contra-indicaties Als contra-indicaties staan vermeld manifeste of eerder doorgemaakte trombo-embolische processen, hormoongevoelige tumoren, leverfunctiestoornissen, vaginale bloedingen met onbekende oorzaak, zwangerschap of een vermoeden daarvan en overgevoeligheid voor een van de bestanddelen. Voorzichtigheid is geboden bij hypertriglyceridemie, ernstige hypertensie en diabetes mellitus.
Interacties Er zijn interacties aangetoond met hydantoïnen, barbituraten, primidon, carbamazepine en rifampicine. Men vermoedt dat oxcarbazepine, topiramaat en griseofulvine leiden tot een verhoogde klaring van ethinylestradiol en levonorgestrel. Ook kunnen breedspectrum penicillines en tetracyclines de betrouwbaarheid negatief beïnvloeden.
Lactatie Gebruik tijdens de lactatie wordt afgeraden aangezien het de kwaliteit en kwantiteit van de moedermelk beïnvloedt, maar er is geen bewijs dat dit een nadelige invloed heeft op de gezondheid van het kind.
Conclusie Lovette^® heeft het voordeel dat het als eenfase-sub-30-pil levonorgestrel als progestageen bevat in tegenstelling tot de andere eenfase-sub-30-pillen, die gestodeen of desogestrel als progestageen bevatten. In het algemeen gaat de voorkeur uit naar een levonorgestrelbevattende eenfase-sub-50-pil. Indien men moet uitwijken naar een eenfase-sub-30-pil bijvoorbeeld in verband met bijwerkingen dan kan Lovette^® worden voorgeschreven, maar de betrouwbaarheid is minder dan bij een eenfase-sub-50-pil.

Conclusie

Veneuze trombo-embolie, hersen- en hartinfarct zijn de meest ingrijpende aandoeningen die in verband zijn gebracht met OAC-gebruik. Tegenwoordig wordt OAC-gebruik ontraden bij een doorgemaakt hartinfarct, herseninfarct, VTE of een stollingsstoornis. Bij twee of meer risicofactoren voor hart- en vaatziekten moeten de voor- en nadelen worden afgewogen en moet men adviseren te stoppen met roken, zeker bij een leeftijd boven de vijfendertig jaar.

De huidige OAC geven nog steeds een verhoogd risico op VTE, waarbij de tweede generatie OAC een minder groot risico geven dan de derde generatie OAC. Op grond hiervan is een tweedegeneratiepil de eerste keus, zeker bij startende pilgebruiksters. Bij vrouwen die lijden aan Factor V Leiden of hoge concentraties factor VIII neemt bij OAC-gebruik de kans op VTE toe en wordt bij hen OAC-gebruik ontraden. Ten aanzien van prothrombine genmutatie en hyperhomocysteïnemie is meer onderzoek nodig om de risicoverhoging van OAC op VTE vast te stellen.

OAC-gebruik zonder bijkomende risicofactoren geeft geen verhoogde kans op een hartinfarct, terwijl de kans op een herseninfarct als gevolg van een trombose bij OAC-gebruik wel toeneemt ook al blijft het risico voor een jonge, gezonde, OAC-gebruikende vrouw klein.

Tenslotte zijn bij bestaande risicofactoren voor VTE, hart- of herseninfarct niet altijd eenduidige antwoorden mogelijk en daarom is het belangrijk om bij beslissingen over OAC-gebruik de individuele factoren goed te bekijken.

Literatuur

1 ;World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease en Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995;346:1575-1582.

2 ;Godsland IF et al. Occlusive Vascular Diseases in Oral contraceptives Users: Epidemiology, Pathology and Mechanisms. Drugs 2000;60:721-869.

3 ;Herings RMC et al. Venous thromboembolism among new users of different oral contraceptives. Lancet 1999;354:127-128.

4 ;World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995;346:1582-1588.

5 ;Vandenbroucke JP et al. Competing interests and controversy about third generation oral contraceptives. BMJ readers should know whose words they read. Br Med J 2000;320:381-82.

6 ;Rees DC et al. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995:346:1133-1134.

7 ;Bertina RM et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994;369:64-67.

8 ;Vandenbroucke JP et al. Increased risk of venous thrombosis in oral contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344:1453-1457.

9 ;Rosendaal FR et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998;79:706-708.

10 ;Martinelli I et al. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombine gene and oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:700-703.

11 ;Koster T et al. Role of clotting factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein thrombosis. Lancet1995;345:152-155.

12 ;Bloemenkamp KWM et al. Venous thrombosis, oral contraceptives and high factor VIII levels. Thromb Haemost 1999;82:1024-1027.

13 ;Simioni P et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis: a case-control study. Thromb Haemost 1996;76:883-886.

14 ;Beaumont V et al. Hyperhomocyst(e)inemia, anti-estrogen antibodies and other risk factors for thrombosis in women on oral contraceptives. Atherosclerosis 1992;94:147-152.

15 ;World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Acute myocardial infarction and combined oral contraceptives: results of an international multicentre case-control study. Lancet 1997;349:1202-1209.

16 ;Lidegaard O. Oral contraceptives and stroke: issues and recommendations. CNS Drugs 1997;1:1-5.

17 ;Anoniem, GeBu 2000;34:85-86.

18 ;1B tekst Cerazette^®, juni 1998, Organon.

19 ;Collaborative Study Group on the Desogestrel-Containing Progestagen-only Pill. A double-blind study comparing the contraceptive efficacy, acceptability and safety of two progestogen-only pills containing desogestrel 75 µg/day or levonorgestrel 30 µg/day. Eur J Contracept Reproduct Healt Care 1998;3:169-178.

20 ;1B tekst Lovette^®, augustus 1998, Wyeth.

21 ;Boerrigter PJ et al. International clinical experience with a new low-dose monophasic oral contraceptive containing levonorgestrel 100 µg and ethinyl estradiol 20 µg. Clinical therapeutics 1999;21:118-127.

22 ;Hite RC et al. Large observational trial of a new low-dose oral contraceptive containing 20 µg ethinylestradiol and 100 µg levonorgestrel in Germany. Eur J of Contraception and Reproductive Health Care 1999;4:7-13.