een rijzende star?

J.F.J. Lüers, H.P. Roelevink, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Nateglinide (Starlix^®) is na repaglinide het tweede middel uit een nieuwe groep van orale antidiabetica, hoewel de chemische structuur sterk afwijkt van repaglinide. De postprandiale insulinespiegels worden door nateglinide sterk verhoogd, waardoor de plasmaglucosespiegels na de maaltijd snel dalen. Nateglinide geeft een significante verlaging van zowel het geglycosyleerd hemoglobine (HbA_1C) als het nuchter plasmaglucose, vergeleken met placebo. Het wordt goed verdragen, waarbij symtomen van hypoglykemie de meest gemelde bijwerkingen vormen. In combinatie met metformine wordt een additief effect verkregen. Publicaties van vergelijkende studies met andere orale antidiabetica ontbreken nog. Dit maakt een plaatsbepaling van nateglinide op dit moment niet mogelijk.

Abstract
Like repaglinide, nateglinide (Starlix^®) is a member of a new group of oral antidiabetic agents, although its chemical structure is very different from that of repaglinide. The drug causes a strong increase in post-prandial insulin levels, leading to a rapid fall in plasma glucose levels after a meal. Compared to placebo, nateglinide causes a significant lowering of plasma glycoslyated haemoglobin (HbA_1C) concentrations and fasting plasma glucose levels. It is well tolerated, with symptoms of hypoglycaemia being the most commonly reported side effects. An additive effect is seen when nateglinide is used in combination with metformin. As yet there are no reports of comparative studies with other oral antidiabetic agents, which makes it difficult to determine its place at the moment.

Pharm Sel 2001;17:44-47.

Uit epidemiologische onderzoeken is gebleken dat een verhoogde bloedglucosewaarde een onafhankelijke risicofactor is voor hart- en vaatziekten. Door onder andere de toenemende aandacht van de medische professie voor het ziektebeeld zal het aantal bekende patiënten met diabetes mellitus type 2 naar verwachting in 2010 gegroeid zijn tot ongeveer vijfhonderdduizend.

Uit een recent onderzoek van de DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative analysis Of Diagnostic criteria in Europe) studiegroep, bleek dat een hoge bloedglucoseconcentratie twee uur na de maaltijd een veel betere factor is voor het voorspellen van het mortaliteitsrisico dan nuchter bloedglucose. 31% van de personen met een verhoogd twee-uurs postprandiaal plasmaglucose ( 11,0 mmol/L) heeft een normaal nuchter bloedglucose en 20% heeft een gestoord nuchter glucose (6,1-6,9 mmol/L). Hoewel in deze groep de mannen een verhoogd relatief risico op prematuur overlijden hebben van 1,8 en de vrouwen zelfs een 2,6 keer vergroot risico, zou de diagnose diabetes mellitus bij deze personen niet worden gesteld wanneer alleen het nuchter plasmaglucose wordt gemeten.[1] Volgens de NHG-standaard heeft bepaling van de nuchtere glucosespiegel echter de voorkeur, daar de uitslag daarvan gemakkelijker te interpreteren is.[2]

Bij gezonde mensen zal het lichaam op een verhoogd bloedglucosegehalte reageren door middel van een verhoogde insulinesecretie. Met name na een maaltijd is deze insuline-afgifte sterk verhoogd, terwijl er gedurende de nacht sprake is van een basaal niveau. Bij diabetes type 2, ook wel niet-insuline-afhankelijke diabetes mellitus (NIADM) genoemd, bestaat er een verminderde gevoeligheid van de perifere weefsels voor insuline. Ook is er sprake van ß-cel-dysfunctie, waardoor de postprandiale insulinepiek vertraagt en onvoldoende hoog wordt. De basale insulinebehoefte is meestal voldoende, de maaltijdgerelateerde niet.

Naast de van oudsher veel gebruikte middelen metformine en de sulfonylureumderivaten, zijn er het afgelopen jaar enkele middelen uit nieuwe farmacotherapeutische klassen verschenen. Het betreft het carbamoylmethyl bezoëzuurderivaat repaglinide en de thiazolidinederivaten rosiglitazon en pioglitazon. Aan de eerste twee middelen werd in Pharma Selecta reeds aandacht besteed.[3 ;4] Sinds 1999 is in de Verenigde Staten het middel nateglinide op de markt. De Europese registratie ervan wordt binnenkort verwacht. In dit artikel zullen de eigenschappen van nateglinide worden besproken en vergeleken met bestaande therapie bij diabetes type 2.

Farmacologie

Dynamiek

Nateglinide heeft een andere chemische structuur dan de overige orale antidiabetica. Het molecuul is afgeleid van het aminozuur D-fenylalanine, dat net als alle aminozuren de afgifte van insuline door de ß-cellen van de pancreas stimuleert. In aanwezigheid van glucose sluit nateglinide de ATP-gevoelige K⁺-kanalen in het celmembraan van de ß-cellen van de eilandjes van Langerhans. Hierdoor wordt de uitstroom van K⁺ geremd. Door de hierop volgende depolarisatie van het celmembraan treedt Ca²⁺-influx op. De verhoogde intracellulaire Ca²⁺-spiegels stimuleren vervolgens de insulinesecretie.[5]

De blokkade van de K⁺-kanalen treedt snel in en is van korte duur. Hierdoor is de kans op hypoglykemieën tussen de maaltijden door in theorie verkleind. Vergeleken met repaglinide, dat eenzelfde werkingsmechanisme kent, is de werkingsduur significant korter. De in vitro gemeten affiniteit voor de sulfonylureumreceptor is zowel bij nateglinide als bij repaglinide zeer gering.[6]

Kinetiek

Na orale inname wordt nateglinide snel en in hoge mate opgenomen vanuit de dunne darm. 89 tot 100% van de ingenomen dosis wordt geabsorbeerd. De opname wordt verminderd wanneer nateglinide tegelijkertijd met voedsel wordt ingenomen. Er is sprake van een matig first-pass effect, waardoor de biologische beschikbaarheid ongeveer 72% is. De t_max ligt tussen de 15 en 60 minuten en neemt af wanneer het middel vlak voor de maaltijd wordt ingenomen. De plasma-eiwitbinding is hoog (> 98%), maar dit heeft tot nu toe niet tot klinisch relevante interacties geleid. Slechts een beperkt percentage wordt onveranderd uitgescheiden. Het grootste deel van de ingenomen dosis wordt hepatisch gemetaboliseerd. Hierbij zijn tenminste twee verschillende CYP450 iso-enzymen betrokken, namelijk CYP 2C9 en in mindere mate CYP 3A4. Enkele metabolieten vertonen eveneens een zwakke antidiabetische werking. Eliminatie vindt voornamelijk plaats via de nieren met een t_max van ongeveer 1,4 uur.[5 ;7]

Klinische onderzoek

Vergelijking met placebo

De werkzaamheid en de optimale dosering van nateglinide werden vastgesteld in een multicenter, dubbelblinde en placebogecontroleerde studie gedurende twaalf weken.[8] 289 diabetes type 2-patiënten werden gerandomiseerd en ontvingen 30, 60, 120 of 180 mg nateglinide driemaal daags voorafgaande aan de maaltijd, of placebo. Gedurende de studie werden de effectiviteitsparameters geglycosyleerd hemoglobine (HbA_1C) en nuchter plasmaglucose (NPG) gevolgd. Daarnaast werd het effect van nateglinide bepaald op het plasmaglucose en het plasma-insuline na inname van een gestandaardiseerde maaltijd. Na twaalf weken behandelen was het HbA_1C significant (p<0,05) verlaagd ten opzichte van placebo in de groepen patiënten die waren behandeld met 60, 120 en 180 mg nateglinide. Tussen de groepen was het verschil niet significant. Het NPG was alleen significant verlaagd in de 120 mg nateglinidegroep (-1,14 mmol/l, p<0,01). In alle behandelingsgroepen werd een daling gemeten van de glucosebelasting in de eerste vier uur na een maaltijd, gemeten in AUC_0-4h-glucose. De stijging van de AUC_0-4h-insuline was significant in de groepen die met 60, 120 en 180 mg nateglinide werden behandeld, vergeleken met placebo. Vergelijkbare resultaten op de postprandiale insuline en glucosespiegels werden gevonden in een kleine studie waarbij een intraveneuze glucosetolerantietest werd gebruikt.[9]

In een andere kleine studie werden naast doseringen van 30, 60 en 120 mg nateglinide driemaal daags voorafgaande aan de maaltijd, een dosering van viermaal daags 120 mg, waarbij de vierde dosis voorafgaande aan een avondsnack werd gegeven, vergeleken met placebo. De vierde dosis bleek de plasmaglucosespiegels gedurende de nacht beter te verlagen dan het driemaal daagse regime van dezelfde dosering. Zowel de 60 mg als de 120 mg doseringen bleken significant sterker de maaltijdgerelateerde glucosespiegels te verlagen dan placebo.[10]

In een dubbelblinde, placebogecontroleerde studie werd het effect van het overslaan van een maaltijd onderzocht. 24 patiënten werden telkens gedurende zeven dagen behandeld met placebo of doseringen van 60, 120, 180 en 240 mg nateglinide driemaal daags voorafgaande aan de maaltijd. Daarna volgde een wash-out periode van tenminste 72 uur, waarna de patiënten gedurende zeven dagen een andere dosis of placebo ontvingen. Op dag vier van elke periode werd het ontbijt overgeslagen. Patiënten dienden echter wel hun medicatie te gebruiken. Gemeten werden de plasmainsuline- en plasmaglucosespiegels. De gelijktijdige toediening van nateglinide en een maaltijd bleek een synergistisch effect op de hoogte van de insulinespiegels te hebben. Bij patiënten die placebo gebruikten in combinatie met een maaltijd steeg de insulinespiegel met maximaal 15 µU/ml. Wanneer alleen nateglinide werd genomen, zonder een aansluitende maaltijd, steeg de insulinespiegel met gemiddeld 5 µU/ml. Bij patiënten die 120, 180 of 240 mg nateglinide kregen en aansluitend een maaltijd gebruikten, steeg de insulinespiegel met 30 tot 50 µU/ml. De geringe stijging van de insulinespiegels bij het overslaan van een maaltijd, geeft theoretisch een kleinere kans op het ontstaan van hypoglykemieën.[11]

Vergelijking met metformine

De combinatie van nateglinide en metformine werd onderzocht in een dubbelblinde en placebogecontroleerde studie onder 701 patiënten gedurende 24 weken.[12] Patiënten werden behandeld met respectievelijk 120 mg nateglinide driemaal daags voor de maaltijd, 500 mg metformine driemaal daags na de maaltijd, een combinatie van nateglinide en metformine of placebo. Gemeten werden het HbA_1C en het NPG. Na 24 weken bleek het HbA_1C in de behandelingsgroepen significant verlaagd ten opzichte van baseline (-0,5%, -0,8% respectievelijk -1,4%). Het HbA_1C bij placebo was significant verhoogd met 0,5%. Het nuchter plasmaglucose liet eenzelfde patroon zien met significante verlagingen in de behandelingsgroepen (-0,7, -1,6 respectievelijk -2,4 mmol/l) terwijl het NPG bij de placebogroep was gestegen met 0,4 mmol/l ten opzichte van baseline. Combinatietherapie was significant effectiever dan monotherapie, zowel in het verlagen van het HbA_1C als in het verlagen van het NPG. De onderzoekers concludeerden dat zowel nateglinide als metformine een verbetering van de glucoseregulatie geven, maar via verschillende mechanismen. Nateglinide vooral via een verlaging van de postprandiale glucosebelasting, terwijl metformine vooral een verlaging van het nuchter plasmaglucose geeft. De combinatie van beide middelen geeft een complementair effect, terwijl het percentage ernstige bijwerkingen niet toeneemt. Uit een kleine studie waarin dezelfde medicatie werd gebruikt, bleek dat nateglinide ende combinatie van nateglinide en metformine een significant hogere stijging van de postprandiale insulinespiegels geven dan metformine alleen.[13] Dit resultaat is naar verwachting, aangezien metformine geen effect heeft op de afgifte van insuline, maar voornamelijk de gevoeligheid van de perifere weefsels voor insuline verbetert.

Vergelijking met andere orale antidiabetica

De effecten van nateglinide op de insulinesecretie en de plasmaglucosespiegels zijn vergeleken met repaglinide in een kleine studie bij gezonde vrijwilligers.[14] In deze open-label, single-dose studie ontvingen vijftien gezonde vrijwilligers 120 mg nateglinide, 0,5 mg of 2 mg repaglinide, of placebo, tien minuten voor de maaltijd, of 2 mg repaglinide één minuut voor aanvang van de maaltijd. De plasma-insuline- en plasmaglucosespiegels werden gemeten vanaf tien minuten vóór tot acht uur nà de maaltijd. In de eerste dertig minuten na aanvang van de maaltijd stegen de insulinespiegels bij de met nateglinide behandelde personen significant sneller dan na repaglinide of placebo. Terwijl bij repaglinide 2 mg de insulinespiegels nog enkele uren na de maaltijd verhoogd bleven, daalde de insulinespiegel bij de met nateglinide behandelde personen snel en was na één uur weer terug op het niveau van placebo. De verschillen in daling van de insulinespiegels tussen repaglinide 0,5 mg en nateglinide waren niet significant. De verschillen in snelheid van het bereiken van een insulinepiek, resulteerden in lagere postprandiale plasmaglucosepieken bij de met nateglinide behandelde personen, vergeleken met repaglinide en placebo. Dit verschil was significant voor de vergelijking tussen nateglinide en repaglinde 0,5 mg, maar niet tussen nateglinide en repaglinide 2 mg. De plasmaglucosespiegels waren twee uur na de maaltijd significant lager bij repaglinide 2 mg, vergeleken met nateglinide, en bereikten pas zes uur na toediening weer de oorspronkelijke waarde.

Vergelijkende studies met sulfonylureumderivaten of glitazonen zijn uitgevoerd, maar nog niet gepubliceerd. In het registratierapport van de FDA wordt melding gemaakt van een vergelijkende studie met glibenclamide. Een onbekend aantal patiënten dat gedurende minimaal drie maanden werd behandeld met een sulfonylureumderivaat en een HbA_1C groter of gelijk aan 6,5% had, werd gerandomiseerd en ontving nateglinide 60 of 120 mg driemaal daags voorafgaande aan de maaltijd of glibenclamide 10 mg eenmaal daags. Na 24 weken behandelen waren het HbA_1C en het nuchter bloedglucose significant hoger bij de met nateglinide behandelde personen, vergeleken met de groep die met glibenclamide was behandeld.[15]

Bijwerkingen

Nateglinide wordt goed verdragen in klinische studies. De meest voorkomende bijwerkingen die worden gemeld, zijn milde symptomen die wijzen op hypoglykemie, zoals zweten, tremor, duizeligheid, verhoogd hongergevoel en krachteloosheid. Bevestigde hypoglykemieën komen echter bij slechts 2% van de patiënten in klinische studies voor, allen overdag en de meeste gevallen waren geassocieerd met gemiste of verlate maaltijden of zware lichamelijke inspanning. Andere bijwerkingen die frequenter dan bij placebo worden gemeld zijn bovenste luchtweginfecties, rugpijn, griepverschijselen, duizeligheid, een reversibele verhoging van de leverfunctie, een geringe verhoging van het lichaamsgewicht, misselijkheid en diarree.[5 ;8 ;12 ;15]

Interacties

Nateglinide heeft geen effect op de farmacokinetiek van de CYP 2C9- en/of CYP 3A4-substraten warfarine, diclofenac en digoxine. Met andere orale antidiabetica, zoals metformine en glibenclamide, zijn geen farmacokinetische interacties waargenomen. Vanwege de potentiële inhibitie van de CYP 2C9 is voorzichtigheid geboden bij combinatie met geneesmiddelen die door dit systeem gemetaboliseerd worden, zoals acenocoumarol, fenprocoumon en tolbutamide.

Ondanks de hoge eiwitbinding zijn geen interacties waargenomen met andere geneesmiddelen die in hoge mate door plasma-eiwitten worden gebonden, zoals warfarine en de sulfonylureumderivaten.

De hypoglykemische werking van de orale antidiabetica kan worden versterkt door onder andere NSAID's, salicylaten, MAO-remmers en niet selectieve ß-blokkers. De hypoglykemische werking kan worden verminderd door thiazide diuretica, corticosteroïden, schildklierhormonen en ß-sympaticomimetica.[5]

Contra-indicaties

Patiënten die overgevoelig zijn voor nateglinide of een van de andere bestanddelen van de tabletten, dienen nateglinide niet te gebruiken. Daarnaast is het middel gecontraïndiceerd bij patiënten met diabetes mellitus type 1 (insuline-afhankelijke diabetes mellitus) en diabetische ketoacidose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die gevoeliger zijn voor hypoglykemiën, zoals bij een slechte voedingstoestand, leverinsufficiëntie, bijnierinsufficiëntie, insufficiëntie van de hypofyse, zware lichamelijke inspanning en bij alcoholmisbruik.[5 ;7]

Zwangerschap en lactatie

Over de veiligheid van nateglinide tijdens de zwangerschap bestaan onvoldoende gegevens. Er zijn geen aanwijzingen voor schadelijke effecten in dierproeven. Gebruik tijdens de zwangerschap wordt afgeraden. Er zijn aanwijzingen dat nateglinide overgaat in de moedermelk. Het geven van borstvoeding tijdens gebruik van nateglinide wordt ontraden.[5 ;7]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Nateglinide wordt door Novartis op de markt gebracht onder de merknaam Starlix^®. De Europese registratie wordt in april verwacht. Nateglinide is door de FDA alleen geregistreerd bij therapie-naiëve patiënten. De film-gecoate tabletten zullen naar verwachting binnenkort verkrijgbaar zijn in de sterktes 60, 120 en 180 mg. De tabletten worden bij voorkeur onmiddellijk voor de maaltijd ingenomen, maar maximaal binnen dertig minuten voorafgaande aan de maaltijd. Inname tijdens of na de maaltijd kan de opname en daarmee de werking vertragen. De standaarddosis is 120 mg driemaal daags. Deze dosis dient op basis van effectmetingen, zoals periodieke meting van HbA_1C en/of twee-uurs postprandiaal plasmaglucose, individueel te worden aangepast.[5]

Voorlichting aan de patiënt

Nateglinide moet worden ingenomen voorafgaande aan de maaltijd. In het geval de patiënt een maaltijd wenst over te slaan, dient men de tablet voorafgaande aan de maaltijd ook niet in te nemen, aangezien het risico op hypoglykemieën dan wordt vergroot.

In geval van extra maaltijden of tussendoortjes kan het gebruik van een extra dosis gewenst zijn. De patiënt dient hiervoor de bijsluiter te raadplegen.

Conclusie

De ontwikkeling van nateglinide is een interessante nieuwe mogelijkheid voor de behandeling van diabetes mellitus type 2. Het middel is in staat om zeer snel een sterke postprandiale insulinepiek te bewerkstelligen, waardoor de plasmaglucosespiegels na de maaltijd afgevlakt worden. Nateglinide is alleen in aanwezigheid van voldoende glucose werkzaam. Hierdoor wordt theoretisch de kans op hypoglykemieën kleiner. Of dit ook in de praktijk het geval zal zijn, moeten vergelijkende studies met sulfonylureumderivaten uitwijzen. In vergelijking met repaglinide geeft nateglinide een sneller en korter durend effect. Het is echter de vraag of dit verschil klinisch relevant is. Combinatie van nateglinide met metformine geeft een additief effect, terwijl het aantal bijwerkingen slechts licht toeneemt vergeleken met monotherapie. Vergelijkende studies met andere orale antidiabetica, zoals sulfonylureumderivaten, repaglinide en glitazonen zijn (nog) niet gepubliceerd. Zonder deze gegevens is een juiste plaatsbepaling op dit moment niet mogelijk. Op grond van de resultaten van een niet-gepubliceerde studie is nateglinide als monotherapie door de FDA alleen geregistreerd bij patiënten die nog niet eerder met antidiabetica zijn behandeld. De mening van de Europese registratieautoriteiten hierover moet nog worden afgewacht.

Literatuur

1 ;The DECODE study group. Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Association diagnostic criteria. Lancet 1999;354:617-621.

2 ;Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes Mellitus Type 2. Huisarts Wet 1999;42:67-84.

3 ;Lüers JFJ, Van Solkema BGH. Repaglinide, hypo, hypo, hoera? Pharm Sel 1999;15:158-161.

4 ;Schimmel KJM, Van Solkema BGH. Rosiglitazone, de nodige reserve? Pharm Sel 2000;16:144-148.

5 ;Product Monograph Starlix^® (Nateglinide).

6 ;Hu S et al. Pancreatic ß-Cell K_ATP Channel Activity and Membrane-Binding Studies with Nateglinide: A Comparison with Sulfonylureas and Repaglinide. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2000;293:444-452.

7 ;Informatorium Medicamentorum 2001. WINAp, 's-Gravenhage, blz 362.

8 ;Hanefeld M et al. Rapid and Short-Acting Mealtime Insulin Secretion With Nateglinide Controls Both Prandial and Mean Glycemia. Diabetes Care 2000;23:202-207.

9 ;Whitelaw DC et al. Effects of the new oral hypoglycaemic agent nateglinide on insulin secretion in type 2 diabetes mellitus. Diabet. Med. 2000;17:225-229.

10 ;Walter YH et al. Mealtime glucose regulation by nateglinide in type 2 diabetes mellitus. Eur J Clin Pharmacol 2000;56:129-133.

11 ;Keilson L et al. Synergistic Effects of Nateglinide and Meal Administration on Insulin Secretion in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1081-1086.

12 ;Horton ES et al. Nateglinide Alone and in Combination With Metformin Improves Glycemic Control by Reducing Mealtime Glucose Levels in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2000;23:1660-1665.

13 ;Hirschberg Y et al. Improved Control of Mealtime Glucose Excursions With Coadministration of Nateglinide and Metformin. Diabetes Care 2000;23:349-353.

14 ;Kalbag JB et al. Mealtime Glucose Regulation With Nateglinide in Healthy Volunteers, Comparison with repaglinide and placebo. Diabetes Care 2001;24:73-77.

15 ;Drug Approval Starlix (nateglinide) Oral Tablets. http://www.fda.gov/cder/approval/main4.htm