een minder wazige toekomst?

L.I. van de Ven en L.J.A.E. Doude van Troostwijk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Verteporfin (Visudyne^®) is een onlangs geregistreerde stof voor behandeling van patiënten met exsudatieve leeftijdsgebonden maculadegeneratie door middel van fotodynamische therapie (FDT). FDT is gebaseerd op het toedienen van een fotosensitieve stof, die geactiveerd wordt op de plaats waar licht wordt toegediend. Twee studies hebben de werkzaamheid duidelijk aangetoond in het afremmen van deze - tot op heden nagenoeg onbehandelbare - progressieve vorm van visusdaling die tot functionele blindheid kan leiden. Verteporfin is geen remedie, maar het remt in de meeste gevallen de visusdaling af. Het is van belang dat de indicatie voor de behandeling met verteporfin goed gesteld wordt omdat deze aanzienlijke kosten met zich meebrengt in relatie tot het resultaat dat bereikt kan worden.

Abstract
Verteporfin (Visudyne^®) has recently been licensed for use in the photodynamic treatment of exudative, age-related macula degeneration. This therapy is based on the administration of a light-sensitive agent that is activated at the site illuminated. Two studies have clearly shown photodynamic therapy to slow this, until now virtually untreatable, progressive form of vision loss which can lead to functional blindness. Verteporfin does not provide a cure, but in most patients it slows the loss of vision. It is important to establish the indication carefully because the effect of verteporfin on vision varies and treatment is expensive.

Pharm Sel 2001;17:50-52.

Leeftijdsgebonden maculadegeneratie (LMD) is een belangrijke oorzaak van visusverlies onder de oudere bevolking. Er is gebleken dat van de mensen boven de 55 jaar 1,6% lijdt aan LMD.[1] Dit percentage neemt duidelijk toe met de jaren: in de leeftijdsgroep boven de 85 is dit 10%.[1]

Personen met LMD lijden aan verminderde gezichtsscherpte en soms aan vervorming van het beeld, metamorfopsie. Ze geven aan gezichten niet meer te herkennen.

Men onderscheidt een droge vorm van maculadegeneratie, waarbij atrofische veranderingen op de voorgrond staan en die een milder beloop heeft dan de exsudatieve vorm. Deze exsudatieve vorm, die bij 60% van de leeftijdsgebonden maculadegeneratie voorkomt, kan snel progressief zijn door het optreden van neovascularisatie in het netvlies.[2] Op basis van fluorescentie-angiografie wordt onderscheid gemaakt in klassieke en occulte neovascularisties. Vaak is er sprake van een vermenging van deze twee vormen.

De neovascularisaties, ofwel abnormale bloedvaatjes, kunnen het netvlies ingroeien en lekken. Dit treedt met name op in de macula, het centrale fotoreceptordichte gebied van het netvlies dat het centrale gezichtsveld vormt en voor gezichtsscherpte zorgt. De macula raakt beschadigd en de patiënt wordt uiteindelijk functioneel blind.

De oorzaak van het ontstaan van neovascularisaties is niet geheel bekend. Mogelijk ontstaan er ischemische gebieden, die groeifactoren als vascular endothelial growth factor stimuleren, wat een belangrijke rol speelt in het proces van angiogenese.[3] Naast toenemende leeftijd worden genetische predispositie en roken geassocieerd met LMD.

Tot nu toe was er nauwelijks therapie beschikbaar voor deze aandoening. Patiënten kunnen worden behandeld met conventionele lasercoagulatietherapie, dit heeft echter als belangrijk nadeel dat dit ook juist schade aan het netvlies kan veroorzaken. Ongeveer 10% van de patiënten met LMD komt hiervoor in aanmerking.

Verteporfin is een onlangs geregistreerde stof voor behandeling van patiënten met exsudatieve leeftijdsgebonden maculadegeneratie door middel van fotodynamische therapie (FDT). FDT is gebaseerd op het toedienen van een fotosensitieve stof, die geactiveerd wordt op de plaats waar laserlicht wordt toegediend. Met deze therapie wordt angiogenese tegengegaan met als doel verdere visusvermindering af te remmen of te voorkomen.

Farmacologie

Dynamiek

Verteporfin is een monozuurderivaat van benzoporfyrine (BPD-MA). Het middel bestaat uit een 1:1 mengsel van twee even werkzame stereo-isomeren. Onder invloed van licht en zuurstof worden deze omgezet in cytotoxische stoffen. Na intraveneuze toediening vindt verdeling via de bloedbaan plaats. Er is sprake van een selectieve en snelle opname en retentie van verteporfin in de woekerende cellen inclusief het endotheel van nieuwe vaatbedden in het choroïdea.[4] Vijftien minuten na intraveneuze toediening wordt verteforfin geactiveerd door een op het netvlies gerichte laser met een golflengte van 689 nm. De laser is te zwak om schade aan het netvlies te veroorzaken. Wanneer de door verteporfin geabsorbeerde energie wordt overgedragen aan zuurstof ontstaan vrije zuurstofradicalen die cytotoxisch zijn en de vaatjes doen verschrompelen. Door deze combinatie schroeien de vaatjes als het ware dicht.

Kinetiek

De C_max van verteporfin na een tien minuten durende infusie is 1,5 µg/ml. Het verdelingsvolume is 0,5 l/kg. Verteporfin is voor ongeveer 90% plasma-eiwit gebonden, 10% is gebonden aan bloedcellen. Verteporfin wordt voor 90-95% in ongewijzigde vorm via de lever uitgescheiden. De estergroep van verteporfin wordt gehydrolyseerd tot benzoporfyrinederivaat, BPD-DA. Dit is ook een fotosensitieve stof. De gecombineerde eliminatie van verteporfin en BPD-DA in de urine is 1%. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd ligt tussen vijf en zes uur. In vitro studies toonden geen metabolisme door CYP-enzymen aan.

Bij lichte leverfunctiestoornissen wordt een verhoging van de AUC gezien, maar is geen dosisaanpassing nodig.[4]

Klinisch Onderzoek

Verteporfin is in twee dubbelblinde placebogecontroleerde multicenter trials onderzocht.[5] Deze studies waren gelijk van opzet, zodat deze gecombineerd werden geanalyseerd. Er werden in totaal 609 patiënten geïncludeerd die leden aan neovascularisatie bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie met op het fluorescentie-angiogram kenmerken van klassieke maculadegeneratie. Patiënten werden geïncludeerd voor de behandeling van één oog en in een verhouding van 2:1 verdeeld over de verteporfin- en de placebogroep. De mate van scherp zien werd getest door het lezen van letters van vastgestelde afstand met gestandaardiseerde visuskaarten. Patiënten kregen 6 mg/m² verteporfin gedurende tien minuten intraveneus toegediend. Vijftien minuten na de start van de infusie werd gestart met de laserbehandeling gedurende 83 seconden, resulterend in een lichtdosis van 50 J/cm² op de van tevoren bepaalde behandelingsregio op de oogfundus. De patiënten werden elke drie maanden gezien voor follow-up. Indien zich geen ernstige complicaties hadden voorgedaan en een controlefluorescentie-angiogram nog steeds lekkage van contrastmiddel uit pathologische bloedvaatjes toonde, werd opnieuw behandeld. Data werden verzameld na de follow-up bij twaalf maanden.

De uitkomst werd bepaald door het verlies van visusscherpte van de ogen in beide groepen te meten metde gestandaardiseerde visuskaarten en te bepalen welk percentage van de behandelde ogen in iedere groep minder dan drie letterregels op de visuskaart aan gezichtsscherpte had verloren ten opzichte van de baseline-meting.

Na twaalf maanden hadden de patiënten in de verteporfingroep gemiddeld 3,4 behandelingen ondergaan, in de placebogroep was dit 3,7.

De visus van de patiënten behandeld met verteporfin was 61% minder dan drie regels op de visuskaart achteruitgegaan, in de placebogroep was dit percentage 46 (P<0,001). Subgroepanalyse toonde aan dat bij de patiënten met een klassieke component van de neovascularisatie van meer dan 50%, een groter voordeel werd gezien bij verteporfingroep: 67% versus 39% (P<0,01). Patiënten zonder occulte component reageerden het best op de behandeling met verteporfin: 77% versus 31% (P<0,01).

Bij ongeveer 25% van de patiënten met een exsudatieve maculadegeneratie is een indicatie voor behandeling met verteporfin.[3]

Bijwerkingen

Er zijn diverse oculaire bijwerkingen van verteporfin beschreven.[5] Visuele stoornis werd in 17,7% versus placebo 11,6% genoemd. Bloedingen in het glasachtig lichaam 1,0% versus 0,5%. Retinale capilaire nonperfusie 0,2% versus 1,0%. Bijwerkingen op de plaats van injectie 13,4% versus 3,4%. Rugpijn tijdens het infuus 2,2% versus 0%. Allergische reacties 1,2% versus 3,4%. Lichtgevoeligheidsreacties 3,0% versus 0%.

Recentelijk werd een collaps, een potentieel levensbedreigende reactie, beschreven die optrad tijdens infusie van verteporfin bij een drieënveertigjarige vrouw.[6] Gezien het ontbreken van een hard substraat voor deze collaps is het de vraag of dit toe te schrijven is aan verteporfin.

Interacties

Er is geen onderzoek gedaan naar interacties tussen verteporfin en andere geneesmiddelen bij de mens. Theoretisch zouden andere fotosensibiliserende stoffen de kans op lichtgevoeligheidsreacties kunnen vergroten. Het gaat daarbij om de tetracyclines, sulfonamiden, fenothiazides, sulfonylureumderivaten, hypoglycaemica, thiazidediuretica en griseofulvine.[4] Deze middelen zijn gecontraïndiceerd of dienen tijdelijk gestopt te worden.

Contra-indicaties

Verteporfin is gecontraïndiceerd bij patiënten met een bekende porfyrie, bij een bekende overgevoeligheid voor verteporfin en bij ernstige leverfunctiestoornissen.[4]

Zwangerschap en lactatie

Verteporfin is niet onderzocht bij zwangere vrouwen. In studies met ratten is aangetoond dat verteporfin in een hoge dosering, een verhoogde incidentie van anophtalmie/microphtalmie en andere foetale afwijkingen geeft. Het gebruik van verteporfin wordt daarom afgeraden tijdens zwangerschap, maar de vraag is in hoeverre dit van belang is bij deze toepassing.

Het is niet bekend of verteporfin wordt uitgescheiden in moedermelk. Aangeraden wordt om het geven van borstvoeding tot 48 uur na toediening te onderbreken.[4]

Voorlichting aan de patiënt

Patiënten moeten erop gewezen worden dat het doel van behandeling het afremmen van verdere achteruitgang van de visus is.

Ter voorkoming van lichtgevoeligheidsreacties moet de patiënt gedurende 48 uur na behandeling rechtstreekse blootstelling aan zonlicht of ander helder licht vermijden. Ander helder licht kan bestaan uit zonnebanken, halogeenverlichting, licht van een operatie- of tandartslamp. De patiënt hoeft echter niet in het donker te zitten.Normaal kamerlicht en buitenlicht na zonsondergang zijn veilig. Ze dienen juist aangemoedigd te worden zich aan omgevingslicht binnenskamers bloot te stellen. Dit zorgt ervoor dat het geneesmiddel snel wordt afgevoerd via de huid door middel van een proces genaamd photobleaching.[4] Indien de patiënt toch overdag naar buiten wil, moet kledingadvies worden gegeven. De patiënt moet een donkere zonnebril, handschoenen en een hoofddeksel meenemen naar de behandelingsafspraak.

Na een behandeling kunnen zich gezichtsstoornissen van voorbijgaande aard optreden. Patiënten dienen geen auto of machines te besturen zolang deze symptomen aanhouden.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Verteporfin is door CIBA Vision onder de naam Visudyne^® op de markt gebracht. Het preparaat wordt geleverd als een flacon met 15 mg verteporfin opgelost in 0,5 ml injectievloeistof. Het kan verdund worden tot 7,5 ml met water voor injectie tot een oplossing van 2,0 mg/ml. Vervolgens kan de benodigde dosering worden verkregen door te verdunnen in een 5% glucose-oplossing. De aanbevolen dosering is 6 mg/m² lichaamsoppervlakte. Indien noodzakelijk kan de behandeling om de drie maanden worden herhaald. Er is geen ervaring met behandelingen langer dan twee jaar.

Wanneer beide ogen tegelijkertijd worden behandeld, moet licht aan het tweede oog, onmiddellijk na toediening aan het eerste oog worden gestart, maar niet later dan twintig minuten na start van de infusie.

Verteporfin wordt op dit moment niet vergoed. In april 2001 zal het COTG zich over de vergoeding buigen. Tot op heden hebben enkele verzekeringsmaatschappijen het middel voor een patiënt vergoed.

Conclusie

Voor de behandeling van patiënten met exsudatieve leeftijdsgebonden maculadegeneratie is fotodynamische therapie met verteporfin een interessante ontwikkeling. Twee studies hebben de werkzaamheid duidelijk aangetoond in het afremmen van deze - tot op heden nagenoeg onbehandelbare - progressieve vorm van visusdaling die tot functionele blindheid kan leiden. Het is - zoals bij elke therapie - van belang dat de indicatie voor behandeling met verteporfin goed gesteld wordt omdat deze aanzienlijke kosten met zich meebrengt in relatie tot het resultaat dat bereikt kan worden. In de studies werden de patiënten drie- tot viermaal in de follow up van twaalf maanden behandeld. Het effect op de visus varieert en wordt groter naarmate de component van klassieke neovascularisatie groter wordt. Verteporfin is dan ook geen remedie, maar het remt in de meeste gevallen de visusdaling af.

Van de patiënten met leeftijdsgebonden maculadegeneratie komt 25% voor de therapie in aanmerking, wat aangeeft dat verteporfin een beperkt toepassingsgebied heeft. In de twee studies is het middel gedurende een periode van maximaal een jaar toegediend. Het is interessant om te weten of het behaalde resultaat stand houdt en of het ook langduriger kan worden toegepast. Het middel wordt goed verdragen en heeft weinig interacties of contra-indicaties. Verteporfin is, ondanks haar beperkingen, een zinvolle maar kostbare aanvulling op de magere huidige therapeutische mogelijkheden bij leeftijdsgebonden maculadegeneratie.

Met dank aan dr. E.C. La Heij, oogarts Academisch Ziekenhuis Maastricht, voor commentaar en aanvullingen.

Literatuur

1 ;Assink JJM. Ouderdoms maculopathie in de kijker (proefschrift). Erasmus Univ.; 2000.

2 ;Klaver CCW. Genetic epidemiologische studies on age-related maculopathie (proefschrift). Erasmus Univ.; 2000.

3 ;La Heij EC et al. Leeftijdsgebonden maculadegeneratie; mogelijke therapiëen. NTVG 2001; geaccepteerd voor publicatie.

4 ;IB tekst Verteporfin, CIBA Vision Europe, 2000.

5 ;Treatment of Age-related Macular Degeneration with photodynamic (TAP) study group. Photodynamic Therapy of Subfoveal Choroidal Neovascularization in Age-related Macular Degeneration With Verteporfin. One-Year Results of 2 Randomized Clinical Trials - TAP Report 1. Arch Ophtalmol 1999;117:1329-45.

6 ;Jampol LM. A potentially Life-Threatening Adverse Reaction to Verteporfin. Arch Ophtalmol 2001;119:143.