voorlopig op de reservebank

C.B. van der Veen en S.J. Troost, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Pioglitazon (Actos^®) is na rosiglitazon de tweede vertegenwoordiger in de klasse van de thiazolidinedionderivaten. Zij verminderen insulineresistentie, verlagen triglyceridenspiegels en beïnvloeden het LDL-cholesterol. Pioglitazon is geregistreerd voor de behandeling van diabetes mellitus type 2, uitsluitend in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat.

Doordat nog niet precies bekend is hoe het middel werkt, hoe de werkzaamheid zich verhoudt tot bestaande therapieën en wat eventuele bijwerkingen zijn, is de plaats van pioglitazon nog niet duidelijk en is er op dit moment nog geen plaats voor dit middel.

Abstract
Pioglitazone (Actos^®) is, after rosiglitazone, the second representative of the class of thiazolidinedione derivatives. These agents lower insulin resistance and triglyceride levels and affect LDL-cholesterol. Pioglitazone is licensed for the treatment of type 2 diabetes mellitus, only in combination with metformin or a sulphonylurea derivative.

Because it is not known how pioglitazone works, what its side effects are, and how effective it is in comparison with existing treatments, at present there is no place for it in the therapeutic arsenal for type 2 diabetes mellitus.

Pharm Sel 2001;17:54-57.

Diabetes mellitus type 2 (DMii) is een aandoening die bij veel, voornamelijk oudere personen voorkomt en gepaard gaat met hyperglykemie. Hyperglykemie wordt veroorzaakt door een combinatie van twee factoren. Ten eerste bestaat er ongevoeligheid voor insuline in de doelorganen. Door deze insulineresistentie is er meer insuline nodig om eenzelfde effect te bereiken. Daarnaast bestaat er een langzame, progressieve afname van de insulineproductie in de ß-cellen van de eilandjes van Langerhans. Hyperglykemie kan dan ontstaan wanneer de vraag naar insuline de productiecapaciteit overschrijdt.[1]

Kort geleden is in Pharma Selecta de plaatsbepaling verschenen van enkele andere nieuwe orale antidiabetica.[2]

Tot betrekkelijk kort geleden bestonden de mogelijkheden voor het behandelen van DMii uit metformine, sulfonylureumderivaten, acarbose en eventueel insuline. Daar zijn repaglinide, nateglinide en de thiazolidinedionderivaten bijgekomen. Van deze laatste groep zijn er op dit moment twee geregistreerd in Nederland, rosiglitazon en pioglitazon. Een derde thiazolidinedionderivaat, troglitazon, is vanwege ernstige leverfunctiestoornissen weer van de markt gehaald. Troglitazon is in Nederland niet op de markt geweest. In dit artikel zal pioglitazon worden besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Thiazolidinedionderivaten binden aan het gammatype van de Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR-³ ). Behalve deze receptor zijn tot nu toe nog twee types gevonden. PPAR-± en Nuc1, ook wel PPAR-² of PPAR-´ genoemd.[3]

De PPAR-³ -receptor komt veel voor in vetweefsel en wordt in een tien keer zo kleine dichtheid ook in spierweefsel gevonden. Deze receptor wordt geactiveerd door 15-deoxy-delta 12, delta 14 prostaglandine. Het blijkt dat muizen die geen PPAR-³ hebben, niet levensvatbaar zijn. Muizen die heterozygoot zijn voor het gen dat codeert voor PPAR-³ blijken slechts de helft van het aantal receptoren te hebben als normaal. Bij glucosetolerantietests blijken deze muizen lagere insulinespiegels te hebben maar normale bloedglucosewaarden. Lagere insulinewaarden bij normale bloedglucosewaarden betekent dat insuline efficiënter gebruikt wordt. Hieruit is de hypothese geformuleerd dat PPAR-³ 's zorgen voor een zekere mate van insulineresistentie.

De rol van de thiazolidinedionderivaten in het verminderen van insulineresistentie kan verklaard worden doordat zij het natuurlijke ligand verdringen van de receptor. Het is aangetoond dat de individuele thiazolidinedionderivaten elk een eigen stel genen activeert en van anderen de activiteit onderdrukt.[4]

Type 2 diabetes komt veelvuldig voor bij obese personen. De vetcellen, adipocyten, die bij type 2 diabetes gevonden worden zijn groter dan normaal. Deze vergrote cellen produceren Free Fatty Acids (FFA), tumornecrosefactor-± , (TNF-± ) en leptine. Deze stoffen leiden tot insuline-ongevoeligheid in andere organen, zoals spieren en lever. Verhoogde insulinespiegels zijn het gevolg. Gedacht wordt dat thiazolidinederivaten door binding aan PPAR-³ leiden tot differentiatie van de adipocyten. Hierdoor ontstaan meer, kleine adipocyten. Deze produceren op hun beurt weer minder FFA, TNF-± en leptine, waardoor spieren en lever gevoeliger worden voor insuline.[5]

Zoals al eerder genoemd komt de PPAR-³ -receptor ook in spierweefsel voor. In dierproeven met diabetische muizen die genetisch zo waren gemodificeerd, dat zij geen zichtbaar vetweefsel hadden, bleek na vijf weken behandeling met een thiazolidinedionderivaat de insulinegevoeligheid verbeterd, de glucosetolerantie genormaliseerd en bleken insuline-, cholesterol-, triglyceriden- en FFA-spiegels drastisch gereduceerd te zijn.

In een andere muizensoort, die in tegenstelling tot de hierboven beschreven muis helemaal geen White Adipose Tissue (WAT) heeft, bleken thiazolidinedionderivaten wel de cholesterol-, triglyceriden- en FFA-spiegels te kunnen beïnvloeden - waarschijnlijk door direct effect op PPAR-³ in spierweefsel - maar niet de insulinespiegels. Gedacht wordt dat het restje WAT dat de eerstgenoemde muizen nog hebben door thiazolidinedionderivaten zodanig gestimuleerd wordt dat de gevoeligheid voor insuline normaliseert. Deze gedachte wordt ondersteund door het feit dat bij transplantatie van WAT naar de tweede muizensoort insulinespiegels door thiazolidinedionderivaten normaliseren.[5]

Behalve de effecten op insuline-, cholesterol-, triglyceriden- en FFA-spiegels hebben thiazolidinedionderivaten ook effect op andere risicofactoren bij cardiovasculaire aandoeningen. Zo beïnvloeden zij bloedstolling, vetdistributie en micro-albuminurie.[6]

Kinetiek

Pioglitazon wordt snel en volledig geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid is meer dan 80%. Piekplasmaconcentraties worden binnen één tot drie uur na inname bereikt. De halfwaardetijd van het niet gemetaboliseerde farmacon ligt tussen drie en zes uur. Uitscheiding van pioglitazon is langzaam. De halfwaardetijd van de actieve metabolieten Miii en Miv is 27 tot 30 uur. Bij ouderen worden geen andere waarden gevonden. De inname van pioglitazon met voedsel zorgde voor een vertraagde maar wel volledige opname. Pioglitazon is voor 97 tot 99% eiwitgebonden, voornamelijk aan albumine.[7]

Pioglitazon wordt in de lever gemetaboliseerd tot zes metabolieten. De belangrijkste hiervan zijn deactieve metabolieten Miii en Miv. Miv is een precursor van Miii. Miii is net zo werkzaam als pioglitazon terwijl Miv drie keer zo werkzaam is. De belangrijkste leverenzymen die betrokken zijn bij de metabolisatie van pioglitazon is CYP 2C8 (39%). Daarnaast zijn andere enzymen van het cytochroom-P450-systeem betrokken bij het metabolisme.[8 ;9] Het grootste gedeelte, 55%, wordt met de faeces uitgescheiden.

Bij ouderen, patiënten met nierfunctiestoornissen, obese patiënten en vrouwen is geen aanpassing van de dosering nodig. Bij personen met leverfunctiestoornis blijken lagere spiegels Miii voor te komen. Dit duidt op verminderde omzetting van Miv naar Miii.[7]

Klinisch onderzoek

Er is weinig klinisch onderzoek van pioglitazon gepubliceerd. Dit geldt zowel voor pioglitazon in monotherapie als voor pioglitazon in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat. Hieronder zullen de twee gepubliceerde studies besproken worden.

In een placebogecontroleerde dosisresponsstudie met in totaal 408 deelnemers werd pioglitazon gedurende zes maanden in doseringen van 7,5 (n = 81), 15 (n = 81), 30 (n = 87) of 45 mg (n = 80) eenmaal daags vergeleken met placebo (n = 79). Het primaire eindpunt was de HbA_1c. Patiënten die al orale antidiabetica gebruikten stopten het gebruik hiervan alvorens aan de studie te beginnen. Van de placebogroep heeft slechts 33% de studie afgemaakt. Van de pioglitazongebruikers waren deze cijfers 44 tot 58%. In de meeste gevallen werd gestopt vanwege een slechte regulering van de bloedglucosespiegels.

Bij de pioglitazongebruikers daalde voor alle groepen de HbA_1c ten opzichte van de placebogroep significant en voor de 15, 30 en 45 mg-groepen daalde de HbA_1c ten opzichte van de baseline significant. Aan het einde van de studie waren de afnames ten opzichte van placebo als volgt: -0,94% voor de 7,5 mg-, -1,69% voor de 15 mg-, -1,29% voor de 30 mg- en -2,35% voor de 45 mg-groep. De placebogroep liet een toename van de HbA_1c zien ten opzichte van de baseline van 0,7%. Nuchtere bloedglucosespiegels voor alle pioglitazongebruikers daalden ten opzichte van de baseline. Aan het einde van de studie waren deze waarden als volgt: -1,31 mmol/l voor de 7,5 mg-, -2,4 mmol/l voor de 15 mg-, -2,31 mmol/l voor de 30 mg- en -4,1 mmol/l voor de 45 mg-groep. De placebogroep liet een toename van nuchtere bloedglucosespiegels zien. In de behandelde groepen werden lagere insulinespiegels en triglyceriden gemeten terwijl HDL-spiegels hoger werden. Totaal cholesterol was niet veranderd.[10]

In het tweede gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek met in totaal 328 deelnemers werd pioglitazon in combinatie met metformine vergeleken met alleen metformine. Primair eindpunt was de HbA_1c. Geïncludeerd werden personen die meer dan dertig dagen een gelijkblijvende dosering metformine kregen, een BMI tussen de 25 en 45 kg/m² hadden, een HbA_1c van 8,0% of hoger en nuchter C-peptidespiegels - een maat voor de endogene insulineproductie - van meer dan 1,0 ng /ml.

168 deelnemers kregen pioglitazon 30 mg en metformine en 160 kregen placebo en metformine. De metforminedosering werd niet veranderd. 197 deelnemers gebruikten minder dan 2000 mg metformine per dag. In totaal maakten 249 personen de studie af. De voornaamste reden om niet door te gaan was ook hier een slechte regulering van de bloedglucosespiegels. In de metforminegroep ging het hierbij om 37 personen (23%) en in de combinatiegroep om 21 personen (13%). Deelnemers die voorafgaand aan de studie behalve metformine nog andere orale antidiabetica gebruikten, moesten hiermee stoppen. Het ging hierbij om 97 personen. Het is niet bekend hoe deze over de twee groepen verdeeld werden. Na beëindigen van de studie konden deelnemers uit zowel de metformine- als uit de combinatiegroep ervoor kiezen om door te gaan met de combinatie pioglitazon en metformine tot in totaal 72 weken. In totaal hebben 154 deelnemers, 81 combinatie- en 73 metforminegebruikers, hiervoor gekozen. Tijdens deze verlenging kon de dosering pioglitazon verhoogd worden tot 45 mg per dag.

De metforminegroep liet een toename zien van de HbA_1c ten opzicht van baseline, terwijl de combinatie-glitazongroep een afname liet zien. Na zestien weken was het verschil -0,83% (CI -1,15, -0,51) en na 72 weken -1,36%. Nuchtere bloedglucosespiegels daalden in de metforminegroep ten opzichte van baseline, maar waren niet significant. De combinatiegroep liet een significante daling zien ten opzichte van placebo. Na zestien weken was de afname -2,07 mmol/l (CI -2,71, -1,43). Na 72 weken was het verschil -3,46 mmol/l ten opzichte van baseline.

Nuchtere insulinespiegels waren in de combinatiegroep significant lager dan in de metforminegroep. Triglyceridenspiegels waren significant lager dan in de placebogroep en ten opzichte van baseline, terwijl HDL hoger was. Totaal cholesterol en LDL waren in beide groepen verhoogd. Totaal cholesterol/HDL- en LDL/HDL-ratio's waren verlaagd bij pioglitazon en verhoogd bij placebo.

Aan het einde van de studie was bij de metforminegroep het gemiddelde gewicht afgenomen ten opzichte van baseline met 1,36 kg vergeleken met een toename bij combinatiegroep van 0,95 kg.[11]

Vergelijkend onderzoek met een sulfonylureumderivaat is voor de Europese registratie uitgevoerd, maar is niet gepubliceerd.[7]

Bijwerkingen

De volgende bijwerkingen komen voor bij het gebruik van pioglitazon in combinatie met metformine. Meer dan 1% maar minder dan 10% van de gebruikers rapporteerde anemie, gewichtstoename, hoofdpijn, abnormaal gezichtsvermogen, artralgie, haematurie en impotentie. Tussen de 0,1% en 1% van de gebruikers maakte melding van flatulentie.

Bij de combinatie met sulfonylureumderivaten werd bij 1% tot 10% van de gebruikers gewichtstoename, duizeligheid en flatulentie gemeld. Tussen de 0,1% en 1% van de gebruikers maakte melding van glycosurie, hypoglykemie, toename lactaatdehydrogenase, toegenomen eetlust, hoofdpijn, vertigo, abnormaal gezichtsvermogen, proteïnurie en vermoeidheid.

Het optreden van oedeem was in alle gevallen waarin pioglitazon in combinatie met metformine of een sulfonylureumderivaat gebruikt werd, vergroot (6,0% en 5,9%) in vergelijking met gebruik van alleen metformine of een sulfonureumderivaat (2,5% en 1,9%).

Na zestig weken combinatie van pioglitazon met metformine of een sulfonylureumderivaat bleek een gemiddelde toename van het gewicht te zijn opgetreden van 5,4% respectievelijk 5,5%.[12]

Vergeleken met placebo bleken leverfunctiestoornissen niet vaker voor te komen.[7]

Interacties

Pioglitazon heeft geen relevant effect heeft op de farmacokinetiek of farmacodynamiek van digoxine, warfarine, fenprocoumon en metformine. Ook bij gelijktijdig gebruik van pioglitazon en een sulfonureumderivaat blijkt de farmacokinetiek van het sulfonureumderivaat niet te worden beïnvloed.

Leverenzyminductie bij mensen is niet vastgesteld. In vitro-studies hebben geen effect op enig subtype cytochroom-P450 laten zien, zodat interacties met door dit enzym gemetaboliseerde geneesmiddelen niet te verwachten zijn.[8 ;12]

Contra-indicaties

Pioglitazon is gecontraïndiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor pioglitazon of één van de hulpstoffen in de tablet. Ook bij patiënten met hartfalen, in verband met het optreden van oedeem en bij een verminderde leverfunctie. Daarnaast is de combinatie met insuline gecontraïndiceerd.[12]

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van pioglitazon tijdens de zwangerschap. In dierproeven bleek vertraagde groei van de foetus op te treden. Pioglitazon dient dan ook niet gebruikt te worden tijdens de zwangerschap.

Bij ratten is pioglitazon in de moedermelk aangetroffen. Het is niet bekend of dit bij de mens ook het geval is. Daarom dient pioglitazon niet tijdens de borstvoeding te worden gebruikt.[12]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Pioglitazon wordt op de markt gebracht door Eli Lilly, onder de naam Actos^®. Pioglitazon is geregistreerd voor gebruik in combinatie andere orale antidiabetica bij patiënten bij wie, ondanks een behandeling met maximale verdraagbare doses metformine of een sulfonylureumderivaat in monotherapie, de bloedspiegel onvoldoende onder controle kan worden gebracht.

In combinatie met metformine bij patiënten met overgewicht en in combinatie met een sulfonylureumderivaat uitsluitend bij patiënten die metformine niet verdragen of waarbij metformine gecontraïndiceerd is.

Pioglitazon is beschikbaar in tabletten van 15 en 30 mg. De begindosering is 15 mg eenmaal daags. Eventueel kan de dosering verhoogd worden tot 30 mg eenmaal daags. De tabletten kunnen met of zonder voedsel ingenomen worden. Op dit moment is de prijs nog niet bekend, maar zal ten gevolge van clustering waarschijnlijk vergelijkbaar zijn met die van rosiglitazon, (Avandia^®).

Voorlichting aan de patiënt

Pioglitazon wordt eenmaal daags met of zonder voedsel ingenomen. Als een tablet vergeten is, moet de volgende tablet op de gebruikelijke tijd ingenomen worden. Gedurende het eerste jaar wordt om de twee maanden een leverfunctie-onderzoek aanbevolen. Zoals onder bijwerkingen beschreven komen leverfunctie-afwijkingen net zo vaak voor als bij placebo. Dat toch besloten is dit onderzoek uit te voeren heeft te maken met de slechte ervaringen die bij troglitazon zijn opgedaan en met het kleine aantal personen dat behandeld is.

Conclusie

De groep van de thiazolidinedionderivaten, waartoe pioglitazon behoort, vertegenwoordigt een nieuwe manier van behandelen van DMii. In Europa is pioglitazon uitsluitend geregistreerd voor de behandeling van DMii in combinatie met metformine of in combinatie met een sulfonylureumderivaat indien metformine niet verdragen wordt, gecontraïndiceerd of niet voldoende werkzaam is. In de Verenigde Staten en Japan mogen thiazolidinendionderivaten ook als monotherapie gebruikt worden. Het grote percentage deelnemers dat de studie niet afmaakte in het pioglitazon/ placebo-onderzoek maakt duidelijk dat monotherapie niet erg werkzaam is.

De studies die met pioglitazon zijn uitgevoerd, zijn niet alle gepubliceerd. Toch is een aantal van deze studies als data on file wel gebruikt voor de Europese registratie. Pioglitazon moet een duidelijke meerwaarde moet hebben boven de bestaande therapie die toepassing en de hogere prijs rechtvaardigt. Met de huidige gegevens over dit middel is daarvan op dit moment nog geen sprake. Vooralsnog is er dan ook geen plaats voor pioglitazon.

Literatuur

1 ;College voor zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2000:909.

2 ;Schimmel KJM, Solkema BGH. Rosiglitazon, de nodige reserve. Pharm Sel 2000;16:144-148.

3 ;Inoue I et al. The ligands/activators for peroxisome proliferator actived receptor ± (PPAR± ) and PPAR³ increase Cu2+, Zn2+ superoxide dismutase and decrease p22phox message expressions in primary endothelial cells. Metabolism 2001;50:3-11.

4 ;Olefsky JM. Treatment of insulin resistance with peroxisome proliferator-activated receptor ³ agonists. J Clin Invest 2000;106:467-472.

5 ;Kahn CR et al. Unraveling the mechanism of action of thiazolidinediones. J Clin Invest 2000;106:1305-1307.

6 ;Parulkar AA et al. Nonhypoglymic effects of thiazolidinedions. Ann Intern Med 2001;134:61-71.

7 ;Anoniem. Scientific discussion Actos^®. EMEA 2001.

8 ;Glazer NB. Thiazolidinediones for type 2 diabetes. Br Med J 2000;322:325.

9 ;KNMP. Informatorium medicamentorum. KNMP 2001:363.

10 ;Aronoff S et al. Pioglitazone hydrochloride monotherapy improves glycemic control in the treatment of patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2000;23:1605-1611.

11 ;Einhorn D et al. Pioglitazon hydrochloride in combination with metformin in the treatment of type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo controlled study. Clin Ther 2000;22:1395-1409.

12 ;Anoniem. IB tekst pioglitazon. EMEA 2001.