Capecitabine
oraal 5-FU met kans op mond- en voetzeer
J.G. Maring en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Capecitabine (Xeloda®)is een orale pro-drug van 5-fluorouracil. Activatie vindt ten dele plaats in de tumor zelf, waardoor sprake is van enige mate van (tumor)celselectiviteit. In vergelijking met de standaardbehandeling voor gemetastaseerd colorectaal carcinoom - bestaande uit fluorouracil plus folinezuur - was in klinisch onderzoek de behandeling met capecitabine even effectief. De belangrijkste bijwerkingen van capecitabine zijn diarree, stomatitis en het optreden van het hand-foot syndroom. Bij gelijke effectiviteit van behandeling zal de patiënt waarschijnlijk de voorkeur geven aan orale boven intraveneuze therapie en in dat licht gezien is capecitabine in de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom een aanwinst.
Abstract
Capecitabine (Xeloda®) is an oral pro-drug of fluorouracil. Activation occurs partly in the tumour itself, so there is a certain degree of cell selectivity. Capecitabine has proved to be as effective as the standard treatment (flurouracil and folic acid) for metastasized colon cancer. The main side effects of capecitabine are diarrhoea, stomatitis, and development of the hand-foot syndrome. If the efficacy of two treatments is the same, patients will probably prefer oral to intravenous treatment, and for this reason capecitabine is an asset in the treatment of metastasized colon cancer
Pharm Sel 2001;17:61-64.
Inleiding
Colorectaal carcinoom (CRC) is een veel voorkomende vorm van kanker in de westerse wereld en na longkanker de belangrijkste oorzaak van sterfte onder kankerpatiënten. De eerstelijnstherapie voor gemetastaseerd CRC bestaat in Nederland meestal uit een combinatie van fluorouracil met folinezuur. Met deze combinatie wordt bij circa 20% van de patiënten een reductie van tumorweefsel van 50% of meer gezien en is de mediane overleving ongeveer twaalf maanden.[1]
De beperkte effectiviteit van 5-FU bij CRC hangt ondermeer samen met een aantal ongunstige omstandigheden in vivo. In het lichaam wordt 5-FU zeer snel afgebroken door het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD), waardoor na bolusinjectie het lichaam slechts kortdurend aan 5-FU wordt blootgesteld. Omdat alleen cellen die zich bevinden in de S-fase van de celcyclus gevoelig zijn voor 5-FU en colorectaal tumoren een relatief langzame verdubbelingstijd hebben, is juist langdurige blootstelling gewenst.[2] In het bij CRC veel toegepaste Mayo-schema wordt daarom 5-FU gedurende een periode van vijf dagen achtereen toegediend. Een andere mogelijkheid is continue infusie van 5-FU. Uit klinisch onderzoek is gebleken dat laatstgenoemde wijze van toediening leidt tot een hogere tumorrespons, maar tot dusver is geen verbetering in mediane overlevingsduur aangetoond.[3]
De geringe effectiviteit van 5-FU was mede aanleiding voor de introductie in de afgelopen jaren van een aantal nieuwe cytostatica, zoals raltitrexed, irinotecan en oxaliplatin. Diverse nieuwe combinaties zijn sindsdien onderzocht bij gemetastaseerd CRC, maar dit heeft helaas toe nog niet geleid tot grote therapiewinst. De combinatie van irinotecan (Campto®) met 5-FU/LV lijkt tot op heden het meest effectief in termen van tumorrespons en mediane overleving, maar de veiligheid van deze combinatietherapie staat sinds kort ter discussie wegens onverwachte oversterfte door toxiciteit in een groot klinisch onderzoek naar verschillende behandelcombinaties bij gemetastaseerd CRC.[4 ;5] Een andere behandelcombinatie die ten opzichte van 5-FU/LV iets gunstiger resultaten geeft, is die van oxaliplatin (Eloxatin®) met 5-FU/LV als continu infuus. Het is nog niet bekend of de meerwaarde van deze combinatie ook geldt bij intermitterende 5-FU/LV-toediening volgens het in Nederland zeer gangbare Mayo-schema.
Vanwege de geringe verbetering in behandelresultaat van bovengenoemde nieuwe, meer aggressieve en dus toxische behandelstrategieën, staat de toegevoegde waarde ervan ter discussie. Palliatieve behandeling beoogt immers verlichting van symptomen en verbetering van kwaliteit van leven. Uitgaande van dat aspect is capecitabine, een orale prodrug van 5-FU, ontwikkeld. Door herhaald oraal doseren kan met capecitabine een min of meer continue blootstelling aan lage concentraties 5-FU worden bereikt, die vergelijkbaar is met continue infusie van 5-FU.
In dit artikel wordt capecitabine nader belicht en wordt de plaats van het middel ten opzichte van intraveneuze 5-FU-behandeling besproken.
Dynamiek
Capecitabine is een fluoropyrimidine carbamaatverbinding, ontwikkeld als orale prodrug van 5-FU. Capecitabine wordt na orale toediening door het enzym carboxylesterase in de lever omgezet in 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'-DFCR), dat vervolgens door cytidine deaminase in lever- en tumorweefsel wordt omgezet in 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR). Door het enzym thymidine fosforylase in met name tumor-, maar in mindere mate ook in gezond weefsel, wordt 5'-DFUR geactiveerd tot 5-FU.[6]
5-FU wordt op zijn beurt via een aantal enzymatische omzettingen geactiveerd tot de cytotoxische verbinding 5'-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monofosfaat (FdUMP), dat door remming van het enzym thymidylaat synthase (TS) de vorming van de DNA-precursor deoxythymidine monofosfaat (dTMP) vanuit deoxyuridine monofosfaat (dUMP) tegengaat. Hierdoor wordt de DNA-synthese verstoord. Daarnaast worden de metabolieten 5-fluorouridine-5'-trifosfaat (5-FUTP) en 5-fluoro-2'deoxyuridine-5'-trifosfaat (5-FdUTP) als foutieve pyrimidine basen ingebouwd in respectievelijk DNA en RNA (zie figuur).[7]
Farmacokinetiek
De farmacokinetiek van capecitabine is onderzocht over een dosisbereik van 502-3514 mg/m2/dag, gedoseerd gedurende veertien dagen.
Na orale toediening wordt capecitabine snel en volledig geabsorbeerd, waarna de stof nagenoeg volledig wordt omgezet in de metabolieten 5'-DFCR en 5'-DFUR. Voedsel vermindert de absorptie van capecitabine, maar heeft slechts een gering effect op de AUC van 5-FU. De AUC van capecitabine en van de metabolieten 5'-DFCR en 5'-DFUR was op dag één en dag veertien gelijk. De AUC van 5-FU was op dag veertien ongeveer 30-35% hoger.
Maximale plasmaspiegels van capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR en 5-FU bedroegen 4.67, 3.05, 12.1 en 0.95 mg/l, gemeten op respectievelijk 1.50, 2.00, 2.00 en 2.00 uur na inname. Bijbehorende AUC-waarden waren 7.75, 7.24, 24.6 en 2.03 mg.h/l.
De grotendeels intracellulair verlopende biotransformatie van capecitabine tot 5-FU leidt tot relatief hoge 5-FU-spiegels in tumorweefsel. Bij colorectaaltumoren werd een ratio van 3.2 gemeten tussen tumor en omliggend weefsel. De ratio tussen tumor en plasma varieerde van 3.9 tot 59.9 bij metingen in een achttal patiënten.
De eliminatie-halfwaardetijden van capecitabine, 5'-DFCR, 5'-DFUR en 5-FU waren achtereenvolgens 0.85, 1.11, 0.66 en 0.76 uur.
Bij patiënten met milde tot matige leverfunctiestoornissen neemt de biologische beschikbaarheid van capecitabine en daarmee de blootstelling aan 5-FU toe in vergelijking met patiënten met een normale leverfunctie.[8]
Onderzoeken inzake de werkzaamheid
De werkzaamheid is onderzocht in een tweetal, nagenoeg identiek opgezette fase 3-studies, waarbij een behandeling met capecitabine tweemaal daags 2510 mg/m2 oraal gedurende twee weken gevolgd door één week rust, is vergeleken met intraveneus toegediend folinezuur (LV) 20 mg/m2, gevolgd door 5-FU 425 mg/m2 op dag één tot vijf in een cyclus van 28 dagen (Mayo-schema).
In een Amerikaanse studie bij 605 patiënten was geen significant verschil aantoonbaar tussen beide groepen in mediane tijd tot progressie (4,3 maanden in capecitabinegroep versus 4,7 maanden in de 5-FU/LV-groep) en in mediane overleving (12,5 maanden in capecitabinegroep versus 13,3 maanden in de 5-FU/LV-groep).[9] In de capecitabinegroep kwam minder vaak ernstige stomatitis voor dan in de 5FU/LV-groep (3% versus 16%), maar vaker het hand-foot syndroom (18% versus 1%). Ernstige diarree kwam in beide groepen even vaak voor (15% versus 14%). De resultaten van een Europese studie bij 602 patiënten waren vergelijkbaar met die van de Amerikaanse. Geen verschil werd gevonden in mediane tijd tot progressie (5,2 maanden in capecitabine versus 4,7 maanden in 5FU/LV-groep) en in mediane overleving (13,2 maanden in de capectabine- versus 12,1 maanden in 5FU/LV-groep).[2 ;8]
De dosisbeperkende bijwerkingen omvatten diarree (48%, 13% ernstig), abdominale pijn (11%, 3% ernstig), misselijkheid (38%, 3% ernstig), stomatitis (24%, 2% ernstig) en het hand-foot syndroom (palmar-plantar erythrodysesthesie, huidreactie aan handen en voeten: 53%, 17% ernstig).
De behandeling van diarree kan gebeuren met standaardtherapie (loperamide, vocht, electrolyten). Bij meer dan vier tot zes ontlastingen per dag moet de toediening van capecitabine worden onderbroken. Ook bij ernstiger vormen van het hand-foot syndroom (pijnlijk erytheem, zwelling, beperking bij uitvoeren normale dagelijkse activiteiten) moet de therapie worden gestopt. Indien bijwerkingen aanleiding geven de therapie te onderbreken, dient bij herstart een lagere vervolgdosering te worden gebruikt.
Niet-dosisbeperkende, maar wel zeer vaak voorkomende bijwerkingen waren vermoeidheid (21%), toename van bilirubine (23%) en anorexie (10%).
Andere, vaak gemelde bijwerkingen waren: obstipatie (7%), dyspepsie (5%), pijn in de bovenbuik (6%), droge mond (4%), flatulentie (4%), haaruitval (6%), droge huid (7%), huiduitslag (5%), hyperpigmentatie (4%), pruritus (3%), nagelaandoeningen (2%), hoofdpijn (5%), paresthesie (3%), smaakstoornissen (5%), duizeligheid (5%), slapeloosheid (3%), hyperesthesie (2%), oedeem van onderste ledematen (4%), daling van het hemoglobine (2%) en neutropenie (2%).[10]
Bij patiënten die waren ingesteld op coumarinederivaten, zijn veranderingen in de stollingsstatus gemeld binnen enkele dagen tot enkele maanden na starten van de behandeling met capecitabine. Capecitabine verhoogt de spiegels van fenytoïne.
De niet in Nederland geregistreerde antivirale middelen sorivudine en brivudine (werkzaam tegen het Herpex simplex type I, Varicella zoster en Epstein Barr virus) mogen
niet in combinatie met capecitabine worden toegediend, omdat door remming van de DPD-activiteit door deze middelen de toxiciteit van 5-FU overmatig wordt versterkt. In vitro zijn geen effecten waargenomen op cytochroom-P450-metabolisme.
Gecombineerd met folinezuur (2 dd 30 mg, onderzocht bij diverse solide tumoren) of met interferon alfa (3 ME/m2, onderzocht bij niercelcarcinoom) is de maximaal getolereerde dosis 2000 mg/m2 per dag, terwijl bij monotherapie deze dosering 3000 mg/m2 per dag bedraagt.
Combinatie van capecitabine met allopurinol wordt afgeraden.[10] Allo purinol, een purine analoog, veroorzaakt verhoging van intracellulaire orotaatspiegels. Orotaat gaat op zijn beurt competitie aan met 5-FU voor omzetting door het enzym orotaat monofosfaat fosforibosyltransferase, waardoor minder geactiveerd 5-FU beschikbaar komt.[11]
Personen met een voorgeschiedenis van ernstige of onverwachte reacties op fluoropyrimidinetherapie en/of bekende dihydropyrimidine dehydrogenasedeficiëntie, mogen niet met capecitabine worden behandeld. DPD-deficiëntie komt voor bij ongeveer 3% van de Nederlandse populatie en in het kader van vroegtijdige opsporing hiervan zou monitoring van 5-FU-spiegels zinvol kunnen zijn.
Verder mag capecitabine niet worden toegediend aan patiënten met bekende overgevoeligheid voor de stof zelf, fluorouracil of één van de hulpstoffen, patiënten met enstige leucopenie, neutropenie of trombocytopenie en patiënten met een ernstige verminderde lever- of nierfunctie (creatinineklaring minder dan 30 ml/min).
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met significante hartziekte, aritmiëen en angina pectoris in de anamnese, patiënten met niet gecorrigeerde hypo- en hypercalciëmie en patiënten met diabetes mellitus.[10]
Bij bestaande zwangerschap zal het starten van een
behandeling met chemotherapie zorgvuldig moeten worden afgewogen. In
dierexperimenteel onderzoek is capecitabine teratogeen en embryolethaal
gebleken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens behandeling
met capecitabine maatregelen in acht te nemen ter voorkoming van
zwangerschap. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens behandeling met
capecitabine.[10]
Preparaat, dosering en prijs
Capecitabine wordt door Roche Nederland op de markt gebracht onder de naam Xeloda® in de vorm van gefilmcoate tabletten van 150 en 500 mg.
Hoewel capecitabine in de Verenigde Staten reeds langer beschikbaar is voor de behandeling van gemetastaseerd mammacarcinoom na falen van therapie met taxanen en anthracyclines12, is in Nederland de stof alleen geregistreerd voor eerstelijns behandeling van gemetastaseerd colorectaal kanker. De aanbevolen dosering is tweemaal daags 1250 mg/m2 capecitabine, gedurende veertien dagen gevolgd door een rustperiode van zeven dagen. De tabletten moeten binnen dertig minuten na een maaltijd met water worden ingenomen. De behandeling moet worden gestopt als de aandoening progressief blijkt of als ondraaglijke toxiciteit optreedt.
Voor de wijze van dosisaanpassing bij optreden van toxiciteit geeft de fabrikant in de bijsluiter een aantal richtlijnen.[10]
De prijs van Xeloda® was bij het ter perse gaan van deze Pharma Selecta nog niet bekend.
De behandelend arts en/of oncologieverpleegkundige zal de patiënt uitgebreid moeten voorlichten over het te verwachten effect en de mogelijke bijwerkingen.
Capecitabine lijkt een interessant oraal alternatief voor de intraveneuze therapie met 5-FU plus folinezuur bij de behandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom.
De effectiviteit van beide behandelingen zijn vergelijkbaar. Capecitabine geeft minder aanleiding tot mucositis, maar daarentegen komt vaker het hand-foot syndroom voor. Omdat capecitabine volledig de intraveneuze therapie vervangt, is een patiëntvriendelijker wijze van behandeling mogelijk. Het is op dit moment nog niet bekend wat deze patiëntvriendelijkheid gaat kosten.
1 ;Maring JG. Oxaliplatine, nieuw edelmetaal in strijd tegen kanker. Pharm Sel 1999;15:96-99.
2 ;Twelves C et al. Capecitabine improves medical resource use compared with 5-fluorouracil plus leucovorin in a phase III trial conducted in patients with advanced colorectal cancer. Eur J Cancer 2001;37:597-604.
3 ;De Gramont A et al. Randomized trial comparing monthly low dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: A French Intergroup Study. J Clin Oncol 1997;15(2):808-815.
4 ;Saltz LB et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914.
5 ;Sargent DJ et al. Recommendation for caution with irinotecan, fluorouracil and leucovorin for colorectal cancer, early release correspondence, may 17, 2001, http://www.nejm.org.
6 ;Kuhn JG. Fluorouracil and the new oral fluorinated pyrimidines. Ann Pharmacother 2001;35:217-227.
7 ;Pinedo HM en Peters GFJ. Fluorouracil: biochemistry and pharmcology. J Clin Oncol 1988;6:1653-1664.
8 ;EPAR Xeloda®. EMEA. http://www.emea.eudra.org.
9 ;Hoff PM et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19:2282-2292.
10 ;Samenvatting van de produktkenmerken Xeloda®. Roche Nederland b.v.
11 ;Diasio RB, Harris BE. Clinical pharmacology of 5-fluorouracil. Clin Pharmacokinet 1989;16:215-237.
12 ;Micromedex Drug Information. Volume 108, Second Quarter 2001.