Insuline glargine
'platte' insuline?
D.J. Siersma, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Insuline glargine (Lantus®) is een langwerkende insuline. Door wijzigingen in de aminozuurvolgorde is insuline glargine oplosbaar bij lage pH en slaat het neer bij fysiologische pH. In vergelijking met humane insuline treedt het effect van insuline glargine hierdoor veel geleidelijker in en blijft deze gedurende vierentwintig uur vrijwel constant, zonder noemenswaardige pieken te laten zien. Volgens de fabrikant ligt het absorptieprofiel dichter bij het natuurlijke concentratieverloop van insuline en zou insuline glargine daarom een betere glykemische controle geven. Vooralsnog is hiervan in de praktijk geen duidelijke verbetering ten opzichte van andere insulines gebleken. Toch lijkt het voor bepaalde indicaties - zoals moeilijk instelbare type 2 diabeten - een aanwinst te kunnen zijn of in elk geval de mogelijkheden voor behandeling van diabetes mellitus zinvol uit te breiden. Of insuline glargine daadwerkelijk een toegevoegde waarde heeft ten opzichte van de reeds beschikbare insulines zal de ervaring moeten leren.
Abstract
Insulin glargine (Lantus®) is a long-acting insulin. Changes in the sequence of amino acids make insulin glargine soluble at low pH and precipitate at physiological pH. As a result, insulin glargine has a more gradual effect than human insulin, and this effect remains more or less constant for 24 hours, without any peaks. According to the manufacturer, the absorption profile of insulin glargine is similar to that of the natural hormone and for this reason insulin glargine provides better glycaemic control than other insulins. To date, the improved glycaemic control has not been confirmed in practice. However, for certain indications, such as difficult to regulate diabetes type 2, it is beneficial. It also provides the opportunity to expand the treatment possibilities for diabetes. Experience will show whether insulin glargine really conveys additional benefit compared to currently available insulins.
Pharm Sel 2001;17:66-69.
Inleiding
Diabetes mellitus is een endocriene stoornis die wordt veroorzaakt door een relatief of absoluut tekort aan insuline. Er bestaan twee vormen van diabetes mellitus. Bij type I (insuline-afhankelijke diabetes mellitus, IDDM, juveniele diabetes) is er sprake van een absoluut insulinetekort. De insuline-producerende bèta-cellen van het pancreas kunnen bij type 1 zijn vernietigd door een auto-immuunreactie, een doorgemaakte virale infectie of door een erfelijke component. Deze vorm openbaart zich over het algemeen bij mensen jonger dan dertig jaar.
Bij type 2 (niet insuline-afhankelijke diabetes mellitus, NIDDM, ouderdoms diabetes) is er, zeker in de beginfase, een relatief tekort aan insuline. Er is sprake van een verminderde insulinesecretie en een afgenomen gevoeligheid van perifere weefsels voor insuline. Deze vorm openbaart zich veelal op oudere leeftijd. Obesitas is een belangrijke risicofactor. Soms zijn op de lange duur ook patiënten met type 2 aangewezen op behandeling met insuline.
Het tekort aan of ontbreken van insuline leidt tot veranderingen in koolhydraat-, eiwit- en vetstofwisseling. Sterk verhoogde bloedglucoseconcentraties kunnen resulteren in uitdroging en verzuring van het lichaam, mogelijk gevolgd door een levensbedreigend keto-acidotisch coma.
Met behulp van exogeen toegediende insuline wordt getracht de bloedglucos econcentraties tussen de 4-8 mmol/l te houden. Wanneer deze regulatie onvoldoende blijft gehandhaafd, ontstaan op den duur late of secundaire complicaties. Micro- en macrovasculaire afwijkingen treden op en kunnen complicaties geven als retinopathie, nefropathie, neuropathie, cardiovasculaire afwijkingen en de zogenaamde diabetische voet.[1]
Naast factoren als het welbevinden van de patiënt, het voorkomen van hypoglykemie en de bloedsuikerwaarden, wordt het percentage geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) gebruikt bij de evaluatie van de instelling van de diabetespatiënt. Deze parameter geeft een indruk van de bloedsuikerregulatie gedurende de voorgaande weken. Een goede instelling correspondeert met een percentage HbA1c van 5-6%. Bij diabeten met chronische hyperglykemie is dit percentage hoog (> 8%).
Getracht wordt het natuurlijke, fysiologische verloop van de insulineconcentratie in het bloed zo veel mogelijk te benaderen. Hiertoe heeft men de beschikking over kort-, middellang- en langwerkende insuline-analoga. In de Diabetes Control and Complications Trial is het belang van scherpe instelling van de insulinetherapie ter voorkoming van complicaties benadrukt.[2 ;3]
Met de komst van het nieuwe insuline glargine zal moeten blijken of het een verbetering van de bestaande insulinebehandelingen mogelijk maakt. Biedt insuline glargine door zijn piekloze en vlakke absorptieprofiel (door de firma geclaimd) een betere glykemische controle voor de diabetische patiënt?
Insuline glargine is een humaan insuline-analoog dat wordt geproduceerd met behulp van Escherichia coli (k12-stammen) waarin met behulp van recombinant-DNA-technologie het gen voor insuline glargine is ingebracht. De aminozuurvolgorde is gelijk aan die van humaan insuline waarbij echter het asparagine op positie 21 in de alpha-keten is vervangen door glycine en twee arginines zijn toegevoegd aan de bèta-keten.[4] Deze wijzigingen in de aminozuursamenstelling hebben onder andere tot doel de insuline volledig oplosbaar te maken in de zure dragervloeistof (pH 4) en onoplosbaar bij fysiologische pH.
Dynamiek
Net als humaan insuline bevordert insuline glargine de opname en verwerking van glucose in de lever en in spier- en vetweefsel. Tegelijkertijd wordt de afgifte van glucose uit de lever geremd. Insuline remt de lipolyse in de vetcel, remt de eiwitsplitsing en vergroot de eiwitsynthese. Na injectie in subcutaan weefsel wordt de zure oplossing geneutraliseerd hetgeen leidt tot de vorming van microprecipitaten waaruit voortdurend kleine hoeveelheden insuline glargine vrijkomen. In vergelijking met humane insuline treedt het effect van insuline glargine veel geleidelijker in en blijft deze gedurende vierentwintig uur vrijwel constant, zonder noemenswaardige pieken te laten zien.[4]
Kinetiek
Insuline glargine wordt na subcutane toediening traag geabsorbeerd. Tussen vier en vierentwintig uur na toediening is er een vlak insulineprofiel zonder piek. Bij herhaald, eenmaal daags toedienen, wordt na twee tot vier dagen een steady state-niveau bereikt.[5] Na intraveneuze toediening zijn de eliminatiehalfwaardetijd van insuline glargine en humane insuline vergelijkbaar. De werking houdt ongeveer vierentwintig uur aan na subcutane injectie.[5] De invloed van de plaats van injectie op het farmacologische profiel van insuline glargine ten opzichte van humane insuline heeft geen klinische significantie bij toediening in de buikwand, bovenarm of het dijbeen.
Type 1 diabetes
In een gerandomiseerde, parallelgroep en multicenter studie werd bij 534 patiënten gekeken naar het effect van insuline glargine ten opzichte van NPH insuline. De patiënten werden ingedeeld in twee groepen waarbij reguliere humaan insuline voor de maaltijden werd geïnjec teerd en voor het slapen ofwel glargine ofwel NPH werd toegediend (patiënten die voorheen tweemaal daags NPH insuline gebruikten bleven dit toedieningsschema volgen). De studie liep gedurende 28 weken met als doel de nuchtere glucosespiegels tussen 4,4 en 6,7 mmol/l te krijgen. Na een titratiefase van een maand waren in beide groepen vrijwel gelijke (minimale) dalingen te zien in HbA1c-waarden en nuchtere glucosespiegels. De patiënten in de glarginegroep lieten gemiddeld minder symptomatische hypoglykemieën zien (39,9% tegen 49,2%) en minder nachtelijke hypoglykemieën met een glucosespiegel < 2 mmol/l (18,2% tegen 27,1%).[6]
In een ander open-label, multicenter en gerandomiseerd onderzoek bij 619 patiënten gedurende zestien weken, werd eveneens gekeken naar insuline glargine ten opzichte van NPH insuline. Verschil met bovenstaande studie was dat er insuline lispro werd gebruikt als bolus in plaats van regulier humaan insuline. In de glarginegroep bereikten iets meer mensen de glucosestreefwaarden van < 6,7 mmol/l (29,6% tegen 16,8%). Verder werden geen significante verschillen in glykemische controle en het optreden van hypoglykemieën gevonden. Ook was er geen verschil in het optreden van bijwerkingen met uitzondering van pijn op de injectieplaats wat iets meer voorkwam in de glarginegroep. In de glarginegroep trad iets minder gewichtstoename op.[7]
Type 2 diabetes
In een open-label, gerandomiseerde en multicenter onderzoek gedurende 52 weken bij 518 type 2 diabeten die op dat ogenblik alleen NPH insuline gebruikten en verder geen orale antidiabetica slikten, werden vergelijkbare waarden gevonden voor veranderingen in HbA1c en nuchtere glucosespiegels voor NPH en glargine. Voor insuline glargine werd, na een dosis titratiefase, een reductie van 25% in nachtelijke hypoglykemieën gevonden ten opzichte van NPH en een iets geringere gewichtstoename (0,4 kg tegen 1,4 kg).[8] In een ander gerandomiseerd onderzoek bij 426 patiënten met type 2 diabetes die moeilijk onder controle te krijgen waren met orale antidiabetica maar nog geen insuline gebruikten, werd gedurende een jaar gekeken naar de effectiviteit van insuline glargine ten opzichte van NPH. De patiënten bleven tijdens de studie hun regime van orale antidiabetica ongewijzigd doorgebruiken en gingen daarnaast insuline spuiten, eenmaal daags 's avonds. De gemiddelde glykemische controle verbeterde in beide groepen in gelijke mate, maar de glarginegroep kende ook weer een lager aantal nachtelijke hypoglykemieën en een lagere glucosespiegel na het avondeten ten opzichte van NPH.[9]
Over de veiligheid van insuline glargine is het een en ander te doen geweest.[10] De mogelijke neiging tot mitogene veranderingen van de insuline-analogen wordt met argusogen gevolgd. Dit soort preparaten worden nu eenmaal vaak langdurig toegediend en in de literatuur zijn een aantal meldingen gedaan van de ontwikkeling van borsttumoren in muizen bij toediening van het kortwerkende insuline analoog B10-asp insuline.[11] Ook voor insuline glargine is bij dierproeven een verhoogde mitogeniciteit ten opzichte van humaan insuline gemeld.[12] De klinische relevantie hiervan is onbekend maar wordt door diverse auteurs en EMEA niet gezien als bron van zorg.[10 ;13]
Relevante bijwerkingen zijn gerelateerd aan het algemeen gebruik van insuline: hypoglykemie, lokale allergische reacties, visuele stoornissen of oedeem van de extremiteiten bij begin van de behandeling met insuline. Lipodistrofie op de plaats van de injectie als gevolg van onvoldoende variatie van de injectieplaats wordt gezien. Ook pijn op de injectieplaats wordt vaker genoemd dan bij andere insulines.[5 ;15]
Een directe interactie tussen insuline glargine en andere geneesmiddelen is tot op heden niet gemeld. Niet-selectieve ß-blokkers kunnen het herstel uit een hypoglykemischeperiode vertragen en bepaalde symptomen van hypoglykemie (hartkloppingen, versnelde hartslag, trillen) maskeren. Ze kunnen tot hypertensie tijdens de hypoglykemie leiden en de perifere circulatie en de glucosetolerantie verminderen. Andere waarschuwingssignalen van hypoglykemie, zoals hongergevoel, wazig zien, misselijkheid en zweten, blijven bestaan. Cardioselectieve ß-blokkers kunnen ook de tachycardie die bij hypoglykemie optreedt tegengaan, maar geven waarschijnlijk niet de andere effecten.
Bepaalde stoffen kunnen de hypoglykemische werking van insuline versterken, zoals anabole steroïden, MAO-remmers, hoge doses salicylaten, orale bloedglucoseverlagende middelen, ACE-remmers, alcohol en octreotide.
Andere stoffen hebben een bloedglucoseverhogend effect, zoals glucocorticoïden, epinefrine, danazol, diazoxide, thiazide- en lisdiuretica, orale anticonceptiva en sympathicomimetica (hoge doses weeënremmers). Het instellen op thyreomimetica kan de behoefte aan bloedglucoseverlagende middelen verhogen.
Hypoglykemie is een absolute contra-indicatie. Insuline glargine dient niet gebruikt te worden indien overgevoeligheid bestaat tegen de werkzame stof of een van de hulpstoffen (onder andere glycerol, metacresol en zinkchloride).[5]
Humane insulines kunnen voor zover bekend zonder bezwaar worden gebruikt tijdens de zwangerschap; van insuline glargine is dit door gebrek aan ervaring nog niet bekend. Uit dierproeven zijn tot dusver geen schadelijke effecten naar voren gekomen.[5 ;14]
De insulinebehoefte neemt gewoonlijk af in de eerste drie maanden en
weer toe in de loop van de zwangerschap; ten tijde van en vlak na de
bevalling neemt deze weer af. Insuline gaat niet over in de moedermelk.
Tijdens het geven van borstvoeding is het soms nodig de dosering aan te
passen.[5 ;14]
Preparaat, dosering en prijzen
Insuline glargine zal binnenkort op de markt worden gebracht door Novartis onder de naam Lantus®. De insuline komt beschikbaar in een concentratie van 100 IE/ml als penvulling van 3 ml. Er is nog geen vergoedingsstatus bekend.
Er geldt dat 1 IE insuline glargine equipotent is aan 1 IE humaan
insuline. Ter vermindering van het risico op hypoglykemie in de nacht
en in de vroege ochtend, bij overschakelen van een schema met tweemaal
daags isofane insuline naar eenmaal daags insuline glargine, wordt
geadviseerd gedurende de eerste weken de dagelijkse dosis 'basale' insuline
met 20-30% te verlagen en ten minste gedeeltelijk te compenseren door
verhoging van de insuline voor de maaltijd. Vervolgens wordt het
behandelschema individueel aangepast.
Voorlichting aan de patiënt
Het instellen van de bloedglucoseregulatie dient onder deskundige begeleiding plaats te vinden. Bewaar voorraadverpakkingen in de koelkast (niet in de vriezer). De in gebruik zijnde verpakking kan gedurende vier weken buiten de koelkast bewaard worden.
Insuline glargine is een oplossing en hoeft dus niet zoals de meeste andere insulines voor het gebruik gemengd worden door te zwenken.
Theoretisch gezien zou het piekloze en langdurig aanhoudende effect van insuline glargine de kans op nachtelijke hypoglykemieën moeten verkleinen en een betere controle over de glucosespiegels bieden. De tot nu toe gepubliceerde studies bevestigen dit maar ten dele: er is nog geen duidelijke verbetering waargenomen in de glykemische controle (of HbA1c) van insuline glargine ten opzichte van NPHinsuline. Langdurigere ervaring en optimalisering van therapie in combinatie met kortwerkende insulines als lispro en aspart kan hier wellicht nog verandering in brengen. Bij type 2 diabetes is aangetoond dat insuline glargine ten minste even effectief is als NPH insuline en bovendien minder risico op nachtelijke hypoglykemieën laat zien.
Een voordeel van insuline glargine ten opzichte van andere (langwerkende) insulines kan zijn dat het middel kan worden toegediend zonder eerst te hoeven worden geresuspendeerd in de patroon. Juist dit resuspenderen is veelal de oorzaak van grote verschillen in inter- en intra-individuele absorptie van insulines.
Hoewel insuline glargine tot nu toe de theoretische beloftes niet helemaal nakomt lijkt het voor bepaalde indicaties, zoals moeilijk instelbare type 2 diabeten, een aanwinst te kunnen zijn of in elk geval de mogelijkheden voor behandeling van diabetes mellitus zinvol uit te breiden. Of insuline glargine daadwerkelijk een duidelijke plaats in de therapie verdient zal de ervaring moeten leren.
1 ;Nathan DM. Long-term complications of diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;328:1667-1685.
2 ;The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329:977-986.
3 ;Ligtenberg JJM. Insuline-afhankelijke diabetes mellitus, een intensievere aanpak bepleit. Pharm Sel 1994;10:124-126.
4 ;Gillies PS et al. Insuline glargine. Drugs 2000 feb;59(2):253-60;discussion 261-262.
5 ;Samenvatting van de productkenmerken, insuline glargine (Lantus®), EMEA 2000.
6 ;Ratner RE. Less Hypoglycemia With Insulin Glargine in Intensive Insulin Therapy for Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2000 23(5):639-643.
7 ;Raskin P et al. A 16-Week Comparison of the Novel Insulin Analog Insulin Glargin (HOE 901) and NPH Human Insulin Used With Insulin Lispro in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2000 23(11):1666-1671.
8 ;Rosenstock J et al. Basal Insulin Therapy in Type 2 Diabetes, 28-week comparison of insulin glargine and NPH insulin. Diabetes Care 2001;24(4):631-636.
9 ;Yki-Järvinen H et al. Less Nocturnal Hypoglycemia and Better Post-Dinner Glucose Control With Bedtime Insulin Glargine Compared With Bedtime NPH Insulin During Insulin Combination Therapy in Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2000;23(8):1130-1136.
10 ;Berger M. Safety of insulin glargine. Lancet. 2000 Dec 9;356(9246):2013-2014.
11 ;Kurtzhals et al. Correlations of receptor binding and metabolic and mitogenic potencies of insulin analogs designed for clinical use. Diabetes 2000;49:999-1005.
12 ;Berti et al. The long acting human insulin analog Hoe 901: characteristics of insulin signalling in comparison to Asp(B10) and regular insulin. Horm Metab Res 1998;30: 123-129.
13 ;Scientific discussion insulin glargine (Lantus®), EMEA 2000, CPMP/615/00.
14 ;Informatorium Medicamentorum 2001. insuline glargine. KNMP, Den Haag. blz. 357.