des-te-beter of desillusie?

M.M. Bongenaar en B.G.H. van Solkema, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Desloratadine (Aerius^®) is de werkzame metaboliet van loratadine. Desloratadine is een H₁-antihistaminicum en is geregistreerd voor de behandeling van allergische rhinitis. In vivo is desloratadine niets nieuws, omdat loratadine na opname in het lichaam direct wordt omgezet in desloratadine.

Het bijwerkingenprofiel van desloratadine komt overeen met dat van loratadine. In klinisch onderzoek is geen sedatie of een effect op het QT-interval gezien. Zolang er geen direct vergelijkend onderzoek is uitgevoerd tussen desloratadine en loratadine of andere antihistaminica is het verschil in werkzaamheid en bijwerkingen een onzekere factor en verdient desloratadine geen voorkeur bij allergische rhinitis.

Voor desloratadine geldt niet de zelfzorgregeling waarbij de patiënt de eerste vijftien dagen zelf moet betalen. Desloratadine is niet innovatief, maar biedt de fabrikant een nieuw patent en de mogelijkheid om te ontsnappen aan de zelfzorgregeling.

Abstract

Desloratadine (Aeruis^®) is the active metabolite of loratadine. It is an antihistamine-H₁ antagonist and is licensed for the treatment of allergic rhinitis. In vivo, desloratadine is not new because loratadine is immediately converted to desloratadine after absorption. The side-effect profile of desloratadine is the same as that for loratadine. Clinical research has shown that it does not cause sedation or have an effect on the QT interval. Until desloratadine is compared directly with loratadine and other antihistamines, the relevance of the difference in activity and side effects is uncertain, and thus desloratadine should not be the preferred treatment for allergic rhinitis. However, the "self-care" regulation, by which patients must pay for the first fifteen days of treatment, does not apply to desloratadine. The drug is not innovative but allows the manufacturer to apply for a new patent and offers a way of avoiding the above-mentioned "self-care" regulation.

Pharm Sel 2001;17:71-74.

Veel mensen hebben in dit jaargetijde te kampen met hooikoortsklachten. Hooikoorts is een seizoensgebonden vorm van allergische rhinitis, veroorzaakt door rondzwermende pollen van bomen en grassen. Er bestaat ook een niet-seizoensgebonden vorm van allergische rhinitis, waarbij mensen overgevoelig zijn voor huisstofmijt of huisdieren. Klachten die horen bij allergische rhinitis zijn verstopte neus, loopneus, niezen en jeuk. Sommige mensen hebben tegelijkertijd last van klachten aan de ogen: allergische conjunctivitis.

Behandeling is in de eerste plaats lokaal. Neusverstopping kan worden behandeld met xylometazoline-neusspray gedurende maximaal een week. Levocabastine, een lokaal werkend antihistaminicum, kan in de vorm van een neusspray of oogdruppel worden toegediend. Orale therapie met antihistaminica komt volgens de NHG-standaard pas aan de orde als tevens allergische conjunctivitis optreedt.

Allergische rhinitis en conjunctivitis kunnen profylactisch worden behandeld met cromoglycaten. Wanneer cromoglycaten onvoldoende effect hebben op de allergische rhinitis of als er sprake is van hyperreactieve rhinitis kan onderhoudsbehandeling met een corticosteroïd-neusspray worden overwogen.[1]

Desloratadine is een antihistaminicum van de tweede generatie dat oraal kan worden toegediend. Het behoort tot dezelfde groep als bijvoorbeeld loratadine,terfenadine en cetirizine. Deze groep kenmerkt zich door weinig sederende eigenschappen. Desloratadine is uitsluitend geregistreerd voor allergische rhinitis.

Desloratadine is de meest actieve metaboliet van loratadine. Loratadine verscheen in 1988 op de Nederlandse markt. Sinds loratadine ook als OTC-geneesmiddel is aangewezen, valt het onder de zelfzorgregeling: patiënten die loratadine op recept krijgen moeten het de eerste vijftien dagen zelf betalen. Dezelfde fabrikant heeft desloratadine onlangs op de markt gebracht als een nieuw antihistaminicum bij allergische rhinitis. Voor desloratadine geldt de zelfzorgregeling niet.

Is desloratadine loratadine-in-een-ander-jasje, waarop opnieuw patent rust en wat buiten de zelfzorgregeling valt, of is het echt een verbetering ten opzichte van loratadine en andere tweede generatie antihistaminica? De fabrikant kondigt al aan dat hij loratadine aan het eind van dit jaar uit de handel wil nemen.

Farmacologie

Dynamiek

Desloratadine is een H₁-receptoranatagonist: het werkt het effect tegen van lichaamseigen histamine, dat bij een allergische reactie vrijkomt.

Histamine speelt een belangrijke rol bij overgevoeligheidsreacties. Het bevindt zich in intracellulaire opslagruimtes, de granulae, van mestcellen en basofiele granulocyten. Bij een allergische reactie worden de mestcellen en basofielen geprikkeld om de inhoud van de granulae buiten de cel uit te storten, zodat histamine vrijkomt. Er zijn drie receptoren te onderscheiden waarop histamine aangrijpt: de H₁-, H₂- en H₃-receptor. De H₁-receptor medieert de vasculaire en chemotactische effecten bij de vroege allergische reactie. De gevolgen van binding van histamine aan de H₁-receptor zijn onder andere vaatverwijding, jeuk en versnelling van de hartslag.[2] In vitro remt desloratadine ook de vrijgifte van enkele cytokines, waaronder de interleukines IL-8 en IL-13.[3] Deze ontstekingsmediatoren spelen een belangrijke rol in de late allergische reactie, waarbij diverse afweercellen geactiveerd worden. De klinische relevantie van dit effect is echter nog onduidelijk, omdat er uitsluitend in vitro-resultaten zijn.

In proefdieren (in vivo) bleek desloratadine tweeënhalf tot vier keer potenter dan loratadine, wanneer zij in eenzelfde dosering werden toegediend.[4] Dit is te verwachten, omdat loratadine niet volledig omgezet wordt in zijn actieve metaboliet desloratadine. De dosering lijkt hierop te zijn aangepast: de DDD van desloratadine is vastgesteld op de helft van de DDD van loratadine. Dat desloratadine in vitro vijftien keer potenter is gebleken dan loratadine in het verdringen van histamine van de H₁-receptor is klinisch niet relevant, omdat loratadine in vivo eerst gemetaboliseerd wordt tot desloratadine.

Kinetiek

Loratadine ondergaat na opname een groot first pass-effect in de lever en wordt vrijwel volledig omgezet in decarbethoxyloratadine.[5] Deze metaboliet is nu op de markt gebracht als het hier besproken desloratadine.

Desloratadine heeft een lineaire kinetiek in doses van 5 tot 20 mg. Twee tot zes uur na inname is de concentratie desloratadine in het plasma het hoogst. De opname wordt niet beïnvloed door het voedingspatroon. 75% van desloratadine is gebonden aan plasma-eiwitten.

Desloratadine wordt uitgebreid gemetaboliseerd: slechts 2% van de oorspronkelijke dosis komt onveranderd in de urine terecht. De voornaamste metabolisatiestap is de omzetting van desloratadine in 3-OH-desloratadine en vervolgens in het 3-OH-glucuronide, dat wordt uitgescheiden in urine en gal. De eliminatiehalfwaardetijd van desloratadine is twintig tot dertig uur. Voor langzame metaboliseerders kan dit oplopen tot zestig uur, omdat bij deze groep desloratadine onveranderd in de urine komt.

De steady state-concentratie in het bloed van 3-OH-desloratadine en het 3-OH-glucuronide na orale toediening van eenmaal daags 5 mg desloratadine of eenmaal daags 10 mg loratadine is equivalent gebleken in een gerandomiseerd onderzoek.[3] Een eenmalige dosis tot 7,5 mg is voor patiënten met een verminderde leverfunctie geen bezwaar. Bij mensen met nierfunctieproblematiek is voorzichtigheid geboden. Bij ouderen is geen dosisaanpassing noodzakelijk: 5 mg per dag gedurende tien dagen werd in onderzoek goed verdragen.[6] Desloratadine is niet onderzocht voor kinderen jonger dan twaalf jaar.

Klinisch onderzoek

Allergische rhinitis

Er zijn twee klinische onderzoeken gepubliceerd.

Het eerste onderzoek is verricht onder 328 patiënten in de herfst, respectievelijk 346 patiënten in de lente bij seizoensgebonden allergische rhinitis.[7]

De primaire eindparameters bij het onderzoek naar de werkzaamheid van desloratadine waren het gemiddeld verschil in de Totale Symptoom Score (TSS) ten opzichte van de baseline-waarden over de behandelweken en het tijdstip waarop desloratadine voor het eerst significant beter bleek dan placebo. Patiënten mochten zelf een evaluatie geven van diverse nasale en niet-nasale symptomen op een schaal van nul tot drie: nul duidde aan dat er geen symptomen waren, drie dat er ernstige symptomen waren. De TSS werd berekend door alle afzonderlijke klachtenscores op te tellen.

In zowel het lenteonderzoek als het herfstonderzoek bleek desloratadine significant effectiever dan placebo wat betreft de TSS. Het effect is echter gering.

In de lentestudie gaf een dosering van 5 mg -4,3 (-28%) verschil met de baseline-TSS (14,2). Placebo gaf -2,5 (-12,5%) verschil (13,7).

In de herfststudie gaf een dosering van 5 mg -4,3 (-30%) verschil met de baseline-TSS (17,0). Placebo gaf -5,1 (-22%) verschil (17,1).

De verschillen tussen desloratadine en placebo werden significant op dag twee.[7]

Het tweede onderzoek betrof drie multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde deelonderzoeken, waaraan 278 tot 346 patiënten deelnamen. Hierin bleek desloratadine een significante verlichting van neusverstopping te geven ten opzichte van placebo. De verbetering op de neusverstopping was nog geen 8% ten opzichte van placebo.[3]

De fabrikant verklaart het effect op de neusverstopping door de meerwaarde van de werking van desloratadine op de cytokines, met name IL-8 en IL-13. Het effect op deze cytokines is echter alleen in vitro waargenomen bij concentraties die hoger zijn dan in vivo.[4] Het effect van antihistaminica op cytokines is eerder beschreven. Deze publicatie laat zien dat het in vitro-effect van desloratadine op de cytokines niet nieuw of uniek is, maar dat deze eigenschap voor meer antihistaminica, waaronder azelastine, loratadine, cetirizine en de H₂-antagonist ranitidine, gevonden is.[8]

Er zijn geen studies bekend waarin desloratadine direct wordt vergeleken met andere antihistaminica. Dit is een duidelijk gebrek in het dossier van desloratadine. Desloratadine in een dagdosering van 5 mg is wel vergeleken met literatuurwaarden van andere antihistaminica. Dergelijk onderzoek is echter volstrekt onvoldoende om een duidelijke plaatsbepaling te geven voor desloratadine.[6]

Chronische urticaria

Desloratadine is (nog) niet geregistreerd voor chronische urticaria; loratadine is voor deze indicatie wel geregistreerd. Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie onder 190 patiënten van twaalf tot 79 jaar oud wees uit dat jeuk en het aantal en de grootte van bultjes ten gevolge van chronische idiopathische urticaria met 5 mg desloratadine gedurende zes weken significant verbeterden ten opzichte van placebo. Ook verminderden de klachten dermate dat de kwaliteit van de slaap en de dagelijkse activiteiten significant verbeterde.[4]

Bijwerkingen

Een aantal antihistaminica, waaronder terfenadine en aste mizol, is in verband gebracht met ernstige ventriculaire ritmestoornissen door verlenging van het QT-interval in het ECG. Voor desloratadine is een dergelijk effect niet aangetoond bij dagdoseringen tot 20 mg, ook niet onder risicopatiënten met afwijkende patronen in het ECG.[3 ;6 ;9 ;10] Er zijn ook geen neveneffecten waargenomen op de hartfrequentie.[6]

Bijwerkingen van desloratadine die in klinisch onderzoek zijn gezien, zijn hoofdpijn, droge mond en vermoeidheid. Deze kwamen zeer zeldzaam voor en lijken van weinig betekenis. Bijwerkingen verschilden niet tussen oudere en jongere patiënten. Op desloratadine werd niet meer sedatie gezien dan bij placebo.[6]

Interacties

Er zijn geen interacties bekend met desloratadine. Het metabolisme van desloratadine verloopt niet via het cytochroom-P450. Er zijn dan ook geen relevante interacties aangetoond met middelen die een effect hebben op het cytochroom-P450-enzymsysteem, zoals bijvoorbeeld ketoconazol en erythromycine.[7]

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor desloratadine of een van de hulpstoffen uit de tablet is een contra-indicatie. Daarnaast is desloratadine (nog) niet geregistreerd voor kinderen jonger dan twaalf jaar.[6]

Zwangerschap en lactatie

De meeste antihistaminica van de tweede generatie worden ontraden tijdens de zwangerschap (categorie B), omdat er te weinig gegevens over bekend zijn. Bij dierproeven met desloratadine zijn geen teratogene of mutagene effecten waargenomen. Alternatieven die niet schadelijk zijn gebleken tijdens de zwangerschap (categorie A) zijn mebhydroline, dexchloorfeniramine en clemastine.[11] Desloratadine gaat over in de moedermelk: gebruik ervan tijdens borstvoeding wordt ontraden.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijzen

Desloratadine wordt in een dosering van 5 mg op de markt gebracht door Schering-Plough onder de naam Aerius^®. De tabel geeft een overzicht van de dosering en prijsstelling van desloratadine vergeleken met andere antihistaminica die geregistreerd zijn bij allergische rhinitis.

De prijs van desloratadine is iets hoger dan van loratadine. Voor loratadine geldt de zelfzorgregeling, waardoor patiënten loratadine de eerste vijftien dagen zelf moeten betalen. Desloratadine daarentegen wordt meteen vergoed.

De fabrikant van loratadine en desloratadine, Schering-Plough, heeft aangekondigd dat het voornemens is om loratadine eind 2001 uit de handel te nemen. De vraag is of het OTC-product van loratadine dan ook van de markt wordt gehaald en of er voor die tijd nog een kinderdosering van desloratadine op de markt komt.

Voorlichting aan patiënt

Desloratadine hoeft alleen gebruikt te worden voor (seizoensgebonden) allergische rhinitis als de patiënt ook daadwerkelijk klachten heeft. Eén keer per dag een tablet van 5 mg is voldoende. Als desloratadine bedoeld is voor een ander ziektebeeld, bijvoorbeeld (chronische) jeukende uitslag, moet aan de patiënt uitleg worden gegeven over het doel en de duur van de behandeling.

Conclusie

Desloratadine is een desillusie wat betreft innovatie op het terrein van antihistaminica. Gezien het feit dat desloratadine in vivo dezelfde verschijning heeft als loratadine, zijn er geen verschillen in werking te verwachten tussen desloratadine en loratadine. Beide zijn geregistreerd voor allergische rhinitis en hebben hetzelfde bijwerkingenprofiel. Het effect op de neusverstopping, al of niet via cytokines, is klinisch zeer gering en ondersteunt voornamelijk de marketing van het product, hetgeen tot uitdrukking komt in de suggestief goed gekozen merknaam.

Zolang er geen direct vergelijkend onderzoek is uitgevoerd tussen desloratadine en loratadine of andere antihistaminica is het verschil in werkzaamheid en bijwerkingen een onzekere factor en verdient desloratadine geen voorkeur bij allergische rhinitis.

Farmaco-economisch gezien valt er weinig aan te merken op de prijsstelling van desloratadine: de prijs is vergelijkbaar met die van loratadine. Het verschil zit hem in de vergoeding: desloratadine komt meteen voor rekening van de zorgverzekeraar, loratadine niet. Het des-te-beter uit de ondertitel van dit artikel geldt alleen voor de fabrikant: het levert een nieuw octrooi op en desloratadine wordt vanaf de eerste dag volledig vergoed.

Literatuur

1 ;NHG-standaard M48. Allergische en hyperreactieve rhinitis. NHG mei 1995.

2 ;Sitzen JMA, Breimer DD et al.(red) Farmacologie. Bunge 1996: 348-50.

3 ;Geha RS, Meltzer EO. Desloratdine: a new nonsedating, oral antihistamine. J Allergy Clin Immunol 201;107(4):751-762.

4 ;Ring J. et al. Once-daily desloratadine improves the signs and symptoms of chronic idopathic urticaria: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Int J Dermatol 2001;40(1):72-76.

5 ;Informatorium Medicamentorum, KNMP 2001: 204, 208.

6 ;EPAR Aerius^®. http://www.eudra.org. First published 9-04-2001.

7 ;Meltzer EO et al. Efficacy and tolerability of once daily 5 mg desloratadine, an H1-receptor antagonist, in patients with seasonal allergic rhinitis. Assessment during the spring and fall allergy seasons. Clin Drug Invest 2001;21:25-32.

8 ;Lippert U et al. Inhibition of cytokine secretion from human leukemic mast cells and basophils by H1- and H2-receptor antagonists. Experimental Dermatology 2000;9:118-124.

9 ;Salmun LM et al. The pharmacokinetics, electrocardiographic effects, and tolerability of loratatadine syrup in children aged 2 to 5 years. Clin Ther 2000;22(5):613-621.

10 ;DuBuske LM. Second-generation antihistamines: the risk of ventricular arrhyttmias. Clin Ther 1999;21(2):281-295.

11 ;RIVM, Stichting HealthBase. Geneesmiddelen, Zwangerschap en borstvoeding. 2000.