de enige behandeling tot nu toe

K.J.M. Schimmel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Agalsidase alfa (Replagal^®) en bèta (Fabrazyme^®) zijn twee verschillende vormen van het enzym a-galactosidase A. Ze worden toegepast bij de behandeling van de ziekte van Fabry. Dit is een erfelijke lipidestapelingsziekte waarbij ± -galactosidase A niet aanwezig of onvoldoende werkzaam is.

Beide middelen zijn tegelijkertijd via de Orphan drug wet toegelaten op de Europese markt. De toelating is gebaseerd op beperkte gegevens uit studies. Hieruit blijken positieve effecten bij behandeling bij de ziekte van Fabry. De kosten van de behandeling zijn erg hoog. Intensief volgen van beide middelen na registratie zal de vele openstaande vragen moeten beantwoorden en de definitieve plaats ervan voor de zeldzame aandoening moeten bepalen.

Abstract

Agalsidase alpha (Replagal^®) and beta (Fabrazyme^®) are two different forms of the enzyme ± -galactosidase A. They are used in the treatment of Fabry's disease. This is an hereditary disorder of lipid metabolism in which the enzyme ± -galactosidase is missing or has insufficient activity. Both drugs have been allowed on the European market via the Orphan Drug regulation. Although this was on the basis of limited data, available results show that the drugs have positive effects in the treatment of Fabry's disease. The costs of treatment are very high. Extensive, post-marketing surveillance of the two drugs should provide answers to many questions and should indicate the place of these drugs in the treatment of this rare disorder.

Pharm Sel 2001;17:136-139.

De ziekte van Fabry is een erfelijke (X-chromosoomgebonden) lysosomale lipiden-stapelingsziekte. Het is een weinig voorkomende ziekte met een geschatte prevalentie van één op veertigduizend.[1] In Nederland zijn momenteel ongeveer dertig mannen (hemizygoten) en zestig draagsters (heterozygoten) bekend.[2]

Bij patiënten die aan deze ziekte lijden, werkt het enzym ± -galactosidase A niet of niet volledig, waardoor stapeling van specifieke glycolipiden optreedt. Dit leidt tot ischemische afwijkingen in de bloedvaten van het hart, de nieren en het zenuwstelsel. Typerend voor deze ziekte is ook het optreden van corneatroebelingen en de vorming van kleine rode puntjes met name op de romp, ook wel angiokeratoma corporis diffusum genoemd. Patiënten met de cardiale variant hebben nog vijf tot tien procent van de normale ± -galactosidase A-activiteit. Bij deze groep is het enige symptoom vaak de myocardiale dysfunctie die op middelbare leeftijd optreedt.[3]

De eerste symptomen treden meestal op tussen het tiende en dertigste levensjaar. Bij hemizygoten uiten deze symptomen zich vaak als periodieke pijnaanvallen in de extremiteiten, angiokeratomen op de huid, verminderde zweetsecretie en karakteristieke corneatroebelingen. De stapeling in endotheelcellen leidt vanaf het dertigste levensjaar tot nierfunctiestoornissen, vroegtijdige beroerten en hartfunctiestoornissen.[2] Hoewel gedacht werd dat heterozygoten geen complicaties zouden krijgen blijkt uit recente ervaringen en verschillende case-reports dat dit niet juist is.[4] De diagnose wordt gesteld door het bepalen van de ± -galactosidase A-activiteit. De behandeling was tot voor kort ondersteunend en bestond uit pijnbestrijding en niertransplantatie. Nieuwe ontwikkelingen richten zich op enzymsuppletie, substraatdeprivatie, beenmergtransplantatie en gentherapie.[1] Bij patiënten met nog restactiviteit van het enzym zou mogelijk ook galactose toediening effectief kunnen zijn.[5]

Sinds 3 augustus zijn twee enzympreparaten, agalsidase alfa en agalsidase bèta (beiden gezuiverd ± -galactosidase A) als eerste geneesmiddelen onder de nieuwe Orphan Drug wet geregistreerd in Europa.[6 ;7] De officiële indicatie betreft langdurige enzymvervangende therapie bij patiënten met een bevestigde diagnose van de ziekte van Fabry. Gezien het geringe aantal patiënten is de registratie gebaseerd op relatief weinig gegevens. Om toch patiënten de behandeling niet te onthouden heeft de EMEA de registratie 'in uitzonderlijke omstandigheden' verleend. Dit houdt in dat aanvullende gegevens verkregen worden na het in handel brengen. Deze gegevens vormen vervolgens de basis van een jaarlijkse herbeoordeling.

Farmacologie

Het enzym ± -galactosidase A zorgt er in normale situaties voor dat glycosphingolipide ceramidetrihexoside (CTH = Gb3 = globotriaosylceramide) afgebroken wordt zodat geen ophoping en afzetting van het Gb3 optreedt. Toediening van exogeen verkregen ± -galactosidase zou de reeds gevormde stapeling doen afbreken en nieuwe stapeling kunnen voorkomen. Beide agalsidases zijn biotechnologische preparaten. Agalsidase alfa wordt gemaakt in een menselijke cellijn, agalsidase bèta in een CHO (chinese hamster ovary cell)-expressie systeem. Na intraveneuze toediening wordt het enzym door diverse celtypes in het lichaam opgenomen. Na het bereiken van lysosomale compartimenten kan het enzym het daar opgehoopte glycolipide hydrolyseren.[8] Kinetiek

In enzymdeficiënte muizen is na toediening van ± -galactosidase A een dosisafhankelijke klaring en weefseldistributie gevonden. Er zijn vier glycovormen van het enzym getest en hiertussen werden geen grote verschillen in kinetiek gevonden. Na toediening van 1,0 mg/kg werd 95% van de ± -galactosidase A teruggevonden in de lever, de rest bevond zich in de milt en de nieren. Bij een tienmaal zo hoge dosering nam de hoeveelheid in de lever procentueel iets af ten gunste van opname in milt, hart en nieren, de bloed-hersen barrière werd niet gepasseerd. Toediening van het enzym leidde tot afname van het specifieke glycolipide in de weefsels.[9] Van agalsidase bèta zijn geen dierproeven gepubliceerd.

Agalsidase alfa

Bij toediening van één dosis agalsidase alfa (0,007-0,2 mg/kg) aan tien volwassen mannelijke patiënten werd een eliminatie halfwaardetijd van het enzym uit het bloed gevonden van 108 ± 7 minuten. De verwijdering uit het plasma ging met een gemiddelde snelheid van 193 ± 97 ml/minuut. De halfwaardetijd in het weefsel werd door middel van leverbiopten bepaald en geschat op meer dan 24 uur.[10] Het distributievolume was ongeveer 17% van het lichaamsgewicht.[6]

Agalsidase bèta

In een fase 1 multidose open-label dose escalation studie met agalsidase bèta bij vijftien patiënten werden verschillende doseringen getest (0,3-3,0 mg/kg tweemaal per week). Tachtig procent van de piekconcentratie werd na zestig minuten bereikt bij de laagste dosering (0,3 mg/kg) en na negentig minuten bij de 1,0 en 3,0 mg/kg. Klaring van het enzym was bifasisch en daalde van 4 ml/min/kg voor de laagste dosering, tot ca 1 ml/min/kg voor de hoogste dosering. De terminale halfwaardetijd varieerde niet met de dosering, de eliminatie is dosisonafhankelijk. In de studie werd een dosisafhankelijke afname van de glycolipide stapeling gezien.[11]

Aangezien beide agalsidases eiwitten zijn is de verwachting dat zij zich niet zullen binden aan andere eiwitten en dat daarnaast de afbraak zal verlopen via peptide hydrolyse.[6 ;7]

Klinisch onderzoek

Nadat de afgelopen jaren de resultaten van enkele fase 1- en fase 2-studies zijn gepubliceerd, zijn recent ook de resultaten van twee fase 3-studies bekend geworden.

Agalsidase alfa

De eerste studie bij mensen is uitgevoerd bij tien mannen met de ziekte van Fabry. In deze studie is de effectiviteit en veiligheid na eenmalige infusie (0,007-0,2 mg/kg) bestudeerd. In de lever werd al 44 uur na infusie een afname van glycolipide gezien.[10]

In een vervolgstudie (gerandomiseerd, placebogecontroleerd) werd aan 26 mannelijke patiënten met de ziekte van Fabry om de andere week 0,2 mg/kg agalsidase alfa of placebo gegeven met een totaal van twaalf infusies. De dosering was gebaseerd op de hoogst gegeven dosering in de studie met eenmalige toediening. In de behandelgroep daalden de pijnscores sterker dan in de placebogroep (p=0,02) naarmate de behandeling vorderde. Voor wat betreft de nierfunctie trad er een stijging van 21% op in de fractie normale glomeruli in de behandelgroep tegen een 27% daling in de placebo groep. De hoeveelheid Gb3 in plasma daalde van 12,14 naar 5,58 nmol/ml in de behandelgroep, terwijl in de placebogroep er nauwelijks daling optrad (van 10,96 naar 10,19 nmol/ml).[12]

Agalsidase bèta

In een fase 1-studie werd met vijftien patiënten onderzocht welke dosis agalsidase bèta de meest gunstige verhouding tussen resultaten en bijwerkingen gaf. Hierop werd gekozen voor 1,0 mg/kg agalsidase bèta eens in de veertien dagen. Bij deze dosering werd een duidelijke afname van stapeling gezien in nier hart en huid na vijf infusies. In een hogere dosis (3 mg/kg) traden meer bijwerkingen (infusiereacties op).[11]

De fase 3-studie was een multicenter, gerandomiseerde, placebo gecontroleerde dubbelblinde studie met 58 patiënten met de ziekte van Fabry.[13] De studie ging na twintig weken (elf infusies) over in een open label studie (zes maanden) Patiënten in de behandelgroep kregen eenmaal per twee weken 1 mg/kg recombinant ± -galactosidase A toegediend, de placebogroep kreeg een mannitol-infuus. Nier-, huid- en hartbiopten werden afgenomen bij de start van de therapie, na elf infusies en na zes maanden open label therapie. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten dat na elf infusies vrij was van Gb3 in renale biopten. Secundaire eindpunten waren de aanwezigheid van Gb3 in hart-, nier- en huidbiopten; de verandering in Gb3 gehalte in urine en nier en de verandering in pijnscore ten opzichte van de start van de studie.

Het primaire eindpunt werd door twintig van de 29 patiënten in de ± -galactosidase A-groep bereikt. In de placebogroep bereikte geen van de patiënten het eindpunt. De aanwezigheid van Gb3 in hart-, nier- en huidbiopten en het Gb3 gehalte in urine en nier nam af in de behandelgroep en niet of nauwelijks in de placebogroep. De plasma Gb3-concentratie daalde in de behandelgroep met geen aanwezigheid van Gb3 in nierbiopt tot ondetecteerbare niveaus na twintig weken (14,5 ng/µl versus <1,2 ng/µl) terwijl in de placebogroep nauwelijks daling optrad. De pijnscores daarentegen verschilden niet tussen de ± -galactosidase- en de placebogroep na twintig weken behandeling. In beide groepen was de pijn significant afgenomen na behandeling. Alle 58 patiënten namen, na de dubbelblinde studie, deel aan de open label fase van de studie. Aan het eind hiervan kon bij 98% van de patiënten bij wie een biopt aan het begin van de studie was afgenomen (42 van de 43) geen Gb3 in het nierbiopt aangetoond worden. Het feit dat ook plasma Gb3 concentraties daalden geeft aan dat dit mogelijk een geschikte, eenvoudigte bepalen parameter voor de effectiviteit van de behandeling zou kunnen zijn.

Bijwerkingen

In het algemeen wordt behandeling met beide agalsidases goed verdragen. Infusiereacties treden op bij 10% van de patiënten behandeld met agalsidase alfa en 59% bij behandeling met agalsidase bèta. Hiervan zijn rillingen (48% versus 0% bij placebo), rood worden in het gezicht en koorts (24% versus 3% bij placebo) de meest genoemde symptomen. Deze infusie-reacties zijn goed te behandelen door de infusiesnelheid te verlagen, of voorbehandeling met antihistaminica of corticosteroïden.[6 ;7]

Veel patiënten ontwikkelen antistoffen tegen agalsidase, hetgeen veroorzaakt wordt doordat deze patiënten in het geheel geen enzymactiviteit vertonen. In de fase 1-studie leek de vorming van antistoffen gecorreleerd te zijn aan de dosis enzym (meer enzym geeft meer antistoffen).[11] De aanwezigheid van antistoffen tegen agalsidase lijkt geen negatieve invloed te hebben op de activiteit.

Interacties

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor agalsidase alfa of bèta of een van de hulpstoffen van het infusieconcentraat.

Zwangerschap en borstvoeding

Er zijn geen gegevens bekend over gebruik van agalsidase alfa of bèta bij vrouwen tijdens de zwangerschap. In onderzoek bij dieren zijn geen directe of indirecte schadelijke effecten op orgaanvorming gevonden. Het is onbekend of het de placenta passeert en/of via de moedermelk wordt uitgescheiden.[6 ;7]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Agalsidase alfa wordt in de handel gebracht onder de merknaam Replagal^® door de firma TKT Europe. In een flacon bevindt zich 3,5 ml oplossing met een concentratie van 1 mg/ml. Voor intraveneuze infusie dient dit concentraat aseptisch doorverdund te worden door toevoeging van de gewenste dosis (0,2 mg/kg) aan 100 ml NaCl 0,9%. Het infuus kan in een periode van 40 minuten worden toegediend. Het product bevat geen conserveermiddelen en door de fabrikant wordt aanbevolen binnen drie uur na bereiden de toediening te starten. Het concentraat moet koel bewaard worden. De gereconstitueerde oplossing is 24 uur bij kamertemperatuur fysisch chemisch stabiel.[6]

Agalsidase bèta wordt in de handel gebracht onder de merknaam Fabrazyme^® door de firma Genzyme. In een flacon bevindt zich 35 mg enzym in poederoplossing, hetgeen met 7,2 ml water in een eindconcentratie van 5 mg/ml wordt opgelost. Voor intraveneuze infusie dient dit concentraat aseptisch doorverdund te worden door toevoeging van de gewenste dosis (1,0 mg/kg) aan 500 ml NaCl 0,9%. Het infuus kan in een periode van 2 tot 4 uur worden toegediend Het concentraat moet koel bewaard worden en kan tot 24 uur na reconstitutie worden gebruikt.[7]

Bij beide producten geschiedt de toediening eens per veertien dagen. Het verschil in infusieduur komt voort uit de verschillen in de geadviseerde dosering.Geschatte kosten zijn circa zestienduizend gulden per infusie bij een lichaamsgewicht van 70 kg, hetgeen overeenkomt met ruim vierhonderdduizend per patiënt per jaar, voor beide producten. De Commissie Farmaceutische Hulp van het College van Zorgverzekeraars heeft een positief advies voor vergoeding afgegeven.[14]

Voorlichting aan de patiënt

De patiënt moet worden voorgelicht over de mogelijke bijwerkingen die kunnen optreden waaronder reacties tijdens of kort na de infusie. Deze reacties treden bij ongeveer 10%-60% van de patiënten op, afhankelijk van gekozen product en dosering. Wanneer dit gebeurt kan zonodig het infuus tijdelijk worden gestaakt of kunnen geneesmiddelen zoals corticosteroïden of antihistaminica worden toegediend. Agalsidase mag alleen door een arts met ervaring met deze vorm van behandeling worden toegepast. Indien gebleken is dat de patiënt geen overgevoeligheidsreacties vertoont kan het mogelijk zijn dat de patiënt de behandeling thuis krijgt. Agalsidase heeft geen invloed op de rijvaardigheid of het bedienen van machines.

Conclusie

De eerste keer dat de Orphan Drug wet zoals die sinds kort in de Europese Unie geldt is toegepast, zijn er voor dezelfde aandoening twee gelijksoortige producten toegelaten. Deze toelating is gebaseerd op resultaten in studies met weinig patiënten. Dat is gezien de relatieve zeldzaamheid van de ziekte begrijpelijk. In overweging nemende dat deze behandeling levenslang dient te worden toegepast, is de duur van de studies zeer kort. De positieve resultaten in de besproken studies geven daarentegen hoop dat er mogelijk voor het eerst een behandeling voor de ziekte van Fabry is. Deze hoop is door de EMEA met registratie als weesgeneesmiddel (orphan drug) beloond.

Veel vragen blijven echter nog onbeantwoord. Zo dient nog aangetoond te worden dat ook op de lange termijn progressie van de ziekte wordt voorkomen. Onderzocht dient te worden of er een verschil is tussen beide producten: zijn de geproduceerde enzymen verschillend en is dat van belang voor de klinische effectiviteit en het optreden van bijwerkingen, of is dit alleen op de dosis terug te voeren? Het is jammer dat de studies met beide middelen niet gelijktijdig opgezet zijn en dat er voor verschillende doseringen is gekozen. Dit maakt vergelijking - voor wat betreft effectiviteit en veiligheid - lastig.

Het belangrijkste is de vraag welke dosis enzym een individuele Fabry-patiënt minimaal nodig heeft om zijn ziekte tot stilstand te brengen. Minder enzym geeft waarschijnlijk minder bijwerkingen en kan een aanzienlijke kostenbesparing met zich meebrengen.

Post marketing surveillance is bij beide middelen extra belangrijk om alle nog openstaande vragen te kunnen beantwoorden en tijdig ongewenste effecten of noodzakelijke veranderingen in de behandeling te signaleren. Landelijke coördinatie van de behandeling en/of behandeling in onderzoeksverband kan hierbij een goede ondersteuning bieden.

Met dank aan G. Linthorst, afdeling hematologie Academisch Medisch Centrum Amsterdam, voor het commentaar op dit artikel.

Literatuur

1 ;Peters FPJ, Vermeulen A., Kho TL. Anderson-Fabry's disease: ± -galctosidase deficiency. Lancet 2001;357:138-140.

2 ;Linthorst GE, Hollak CEM, Bosman DK et al. De ziekte van Fabry: op weg naar een behandeling.

Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2391-2395.

3 ;Gahl WA. New Therapies for Fabry's disease.

N Engl J Med 2001;345:55-7.

4 ;Slee PHThJ, Boven LJ van, Slee DSJ. Ziekte van Fabry: gegevens van 4 families. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:2412-2415.

5 ;Frustaci A, Chiment C, Ricci R et al. Improvement in cardiac function in the cardiac variant of Fabry's disease with galactose-infusion therapy. N Engl J Med 2001;345:25-32.

6 ;Product information Replagal^® (agalsidase alfa), CPMP/1013/01, EMEA 2001.

7 ;Product information Fabrazyme^® (agalsidase bèta), CPMP/1012/01, EMEA 2001.

8 ;Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. JAMA 2000;284:2771-5.

9 ;Ioannou YA, Zeidner KM, Gordon RE, Desnick RJ. Fabry disease: preclinical studies demonstrate the effectiveness of ± -galactosidaseA replacement in enzyme-deficient mice.

Am J Hum Genet 2001;68:14-25.

10 ;Schiffmann R, Murra GJ, Treco D et al. Infusion of alpha-galactosidase A reduces tissue globotriaosylceramide storage in patients with Fabry disease.

Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:365-70.

11 ;Eng CM, Banikazemi M, Gordon RE et al. A phase 1-2 clinical trial of enzyme replacement in Fabry disease: pharmacokinetic, substrate clearance, and safety studies.

Am J Hum Genet 2001;68:711-22.

12 ;Schiffmann R, Kopp JB, Austin HA et al. Enzyme replacement therapy in Fabry disease. JAMA 2001;285:2743-9.

13 ;Eng CM, Guffon N, Wilcox WR et al. Safety and efficacy of recombinant human ± -galactosidase A replacement therapy in Fabry's disease. N Engl J Med 2001;345:9-16.

14 ;CFH rapport 01/11, Agalsidase bèta (Fabrazyme^®). College voor zorgverzekeringen (www.cvz.nl), augustus 2001.