Levocetirizine
rechtsdraaiende commercie..?
E.M. Dettmers en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Levocetirizine (Xyzal®) is een nieuw antihistaminicum van de tweede generatie. Het is de R-isomeer van cetirizine dat al op de markt is. Levocetirizine is geregistreerd voor de behandeling van allergische rhinitis en urticaria.
Wat betreft effectiviteit en bijwerkingen is levocetirizine vergelijkbaar met cetirizine. Er zijn echter nog onvoldoende onderzoeksgegevens gepubliceerd die dit kunnen onderbouwen. Levocetirizine valt niet onder de zelfzorgregeling en wordt dus volledig vergoed. Levocetirizine is voor de fabrikant de opvolger van cetirizine, waarvan het patent verlopen is, en biedt de mogelijkheid te ontsnappen aan de zelfzorgregeling. Dit alles maakt dat er geen voorkeur kan worden uitgesproken voor levocetirizine boven de andere tweede generatie antihistaminica, inclusief cetirizine.
Abstract
Levocetirizine (Xyzal®) is a new second-generation anti-histamine. It is the R-isomer of cetirizine, which is already available. Levocetirizine is licensed for the treatment of allergic rhinitis and urticaria. The efficacy and side effects of levocetirizine are comparable to those of cetirizine; however, there are insufficient experimental data to support this. Levocetirizine does not fall under the so-called self-care regulation and its cost is fully reimbursed. Levocetirizine is the successor to cetirizine, the patent of which has expired, and provides the manufacturer the opportunity of circumventing the self-care regulation. Together, this means that levocetirizine is not preferred above the other second-generation anti-histamines, including cetirizine.
Pharm Sel 2002;18:75-78.
Inleiding
Allergische rhinitis is een veel voorkomend probleem met in Nederland een prevalentie van twintig procent.[1 2] Allergische rhinitis kan wel of niet seizoensgebonden zijn. Bij de niet-seizoensgebonden varianten is er sprake van allergie voor huisstofmijt of huisdieren. In voorjaar en zomer speelt echter vooral de seizoensgebonden vorm - hooikoorts - weer bij veel mensen op. De aandoening gaat gepaard met een verstopte neus, loopneus, niezen en jeuk. Daarnaast kan ook sprake zijn van irritatie van de ogen ofwel allergische conjunctivitis. In eerste instantie kan lokale medicatie de klachten verminderen. Orale H1-antihistaminica worden echter eveneens veel als behandeling toegepast.[3]
Levocetirizine is een nieuw H1-antihistaminicum van de tweede generatie. Het is de R-isomeer van cetirizine dat al op de markt is. Het racemisch mengsel cetirizine bestaat uit twee enantiomeren die elkaars spiegelbeeld zijn: de R- en de S-vorm. Enantiomeren kunnen verschillende farmacologische eigenschappen hebben, doordat ze op verschillende manieren met een receptor kunnen reageren. De ontwikkeling van levocetirizine uit cetirizine wordt ook wel een chiral switch genoemd. Dit is niet nieuw, maar tegenwoordig weer vol in de belangstelling. Wanneer er problemen zijn met de activiteit van het racemaat en/of wanneer de activiteit van een enantiomeer therapeutisch beter is, ligt een chirale switch voor de hand, maar het kan ook deel uitmaken van een bewuste strategie van de fabrikant.[4]
Levocetirizine is geregistreerd voor de behandeling van symptomen die verband houden met allergische aandoeningen zoals: - seizoensgebonden allergische rhinitis (met inbegrip van oogsymptomen),
- niet-seizoensgebonden allergische rhinitis,
- chronische idiopathische urticaria.[5]
Farmacologie
Dynamiek
Bij mensen die allergisch zijn leidt blootstelling aan een antigeen tot de productie van IgE-antilichamen. Deze antilichamen binden vooral aan celwanden van mestcellen en basofiele granulocyten. Bij een volgende blootstelling aan het antigeen ontstaat er een antigeen-antilichaamreactie op de celwand. Dit geeft activatie van een proces dat uiteindelijk vrijgifte van ontstekingsmediatoren uit de cellen tot gevolg heeft. Eén van deze mediatoren is histamine. Er zijn vier receptoren te onderscheiden waarop histamine aangrijpt: de H1-, H2-, H3- en H4-receptor.[6] Binding van histamine aan de H1-receptor heeft onder andere vaatverwijding, jeuk en stijging van de hartslagfrequentie tot gevolg. Naast de initiële of vroege allergische reactie, die voornamelijk door de mediatoren wordt veroorzaakt, treedt in sommige gevallen ook een late reactie op. Deze late reactie wordt veroorzaakt door infiltratie van ontstekingscellen die worden aangetrokken door de eerder vrijgekomen cytokinen.[1 2 7]
Levocetirizine is een selectieve H1-receptorantagonist die de effecten van de vroege allergische reactie tegengaat. Er is onderzoek gedaan waarin in vitro de bindingskarakteristieken zijn bekeken van levocetirizine, S-cetirizine en het racemaat cetirizine. Hieruit bleek dat levocetirizine een tweemaal hogere affiniteit voor humane H1-receptoren heeft dan cetirizine. Levocetirizine ontkoppelt van de receptor met een halfwaardetijd van 115 +/- 38 minuten.[6]
De fabrikant claimt eveneens een effect van levocetirizine op de late reactie. In vitro is aangetoond dat levocetirizine de door interleukine-5 geïnduceerde eosinofielen chemotaxis en de door eotaxine geïnduceerde eosinofielen migratie door long- en huidcellen onderdrukt.[8 9] De klinische relevantie van deze effecten is echter nog onduidelijk en meer en in vivo onderzoek is dan ook noodzakelijk.
Kinetiek
De farmacokinetiek van levocetirizine is lineair en dosis- en tijdsonafhankelijk met lage interindividuele variabiliteit. Er vindt geen chirale inversie plaats gedurende het absorptie- en eliminatieproces.[5 10]
Levocetirizine wordt snel en volledig geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt bereikt na ongeveer 55 minuten. De steady-state plasmaconcentratie bedraagt na twee dagen ongeveer 0,3 mg/l.[10 11] Voedsel beïnvloedt de mate van absorptie niet, wel is de maximale plasmaconcentratie dan verlaagd en deze wordt later bereikt.
Uit de literatuur blijkt echter dat het effect op histamine geïnduceerde huidreacties niet gecorreleerd is met de plasmaconcentratie.[12]
De plasma-eiwitbinding is ongeveer 90%. Het verdelingsvolume van de stof is klein: ongeveer 0,4 l/kg lichaamsgewicht. Dit is kleiner dan dat van de andere antihistaminica, inclusief cetirizine.[10 11] Weefseldistributiegegevens bij de mens zijn niet beschikbaar.[5] Wel wordt in de literatuur aangegeven dat een klein verdelingsvolume gunstig is voor antihistaminica. Het zorgt voor een optimale verdeling over de te bereiken H1-receptoren en verkleint de mogelijkheid tot het passeren van de bloed-hersenbarrière.[13]
De werkzame stof wordt voornamelijk in onveranderde vorm via de nieren uitgescheiden, zowel via glomerulaire filtratie als actieve tubulaire secretie. De lichaamsklaring van levocetirizine is gerelateerd aan de creatineklaring. Doseringsintervallen moeten dan ook individueel aangepast worden aan de nierfunctie wanneer deze in matige tot ernstige vorm verminderd is. Ongeveer 13% wordt gemetaboliseerd en uitgescheiden met de faeces. Door deze geringe stofwisseling wordt aangenomen dat verschillen door genetisch polymorfisme van metaboliserende enzymen of door gelijktijdige inname van enzyminhibitoren verwaarloosbaar zijn. Interacties op dit gebied worden dan ook niet verwacht. De plasmahalfwaardetijd bedraagt 6 tot 10 uur.[5 10 11]
De meeste onderzoeken die in de literatuur te vinden zijn over levocetirizine zijn gericht op het werkingsmechanisme, effectiviteit en veiligheid. Over het algemeen werden de onderzoeken gedaan met een beperkt aantal gezonde vrijwilligers en gedurende een relatief korte periode. Om de werking van levocetirizine aan te tonen is gebruik gemaakt van metingen van de huidreactie (wheal and flare) na intracutane toediening van histamine bij gezonde vrijwilligers14 of van meting van de neusobstructie na nasale toediening van histamine aërosolen in verschillende concentraties bij gezonde vrijwilligers.[15] In deze onderzoeken werden de effecten van levocetirizine vergeleken met cetirizine, S-cetirizine en placebo. In alle gevallen was de conclusie dat levocetirizine even effectief is als de dubbele dosering cetirizine. Aan S-cetirizine worden geen effecten toegekend. De DDD van levocetirizine is daarom vastgesteld op 5 mg. Eveneens zijn vergelijkbare onderzoeken uitgevoerd waarin het effect van levocetirizine wordt vergeleken met dat van andere antihistaminica. In twee studies bleek levocetirizine effectiever in het bestrijden van de huidreacties dan loratadine[KREFS="16 17"] en in één onderzoek bleek levocetirizine zelfs het meest effectief in vergelijking tot ebastine, fexofenadine, loratadine en mizolastine.[18] Deze resultaten komen overeen met resultaten van vergelijkingen van cetirizine met de genoemde middelen. Hierbij moet wel worden aangetekend dat het aantonen van een antihistaminerg effect in de huid niet rechtstreeks kan worden vertaald naar een gunstig effect tijdens een allergische reactie, maar dat het vooral een grotere biologische beschikbaarheid van de stof in de huid en de bezetting van H1-receptoren aantoont.[12 13] Het is mogelijk wel een verklaring voor de effectiviteit van levocetirizine in de behandeling van urticaria.[12]
Naar levocetirizine is nog weinig vergelijkend onderzoek bij patiënten gedaan. Er is één groter opgezet onderzoek bekend naar de juiste dosering van levocetirizine bij de behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis. Er werden 470 patiënten gerandomiseerd in een placebogecontroleerd, dubbelblind, parallel, multicenter onderzoek over een placebo-, 2,5 mg-, 5 mg- of 10 mg-levocetirizinegroep. Medicatie werd dagelijks toegediend over een periode van twee weken. Uit het onderzoek bleek dat levocetirizine in alle doseringen de symptomen, significant beter verminderde dan placebo, met uitzondering van verstopte neus (p = 0,001). Verder werd duidelijk dat er een lineair verband bestaat tussen dosering en symptoomverbetering. Alle doseringen werden goed verdragen, maar in de 10 mg-groep kwam slaperigheid meer voor (10,2%) dan in de 5 mg-groep (1,7%) en ook andere bijwerkingen traden vaker op. Geconcludeerd werd dan ook dat 5 mg levocetirizine éénmaal daags de optimale dosering is.[19]
In de literatuur is slechts één supplement als abstract terug te vinden waarin in een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd crossover onderzoek 5 mg levocetirizine per dag en 10 mg loratadine per dag met placebo is vergeleken. Aan de studie namen 39 patiënten deel met niet-seizoensgebonden allergische rhinitis. Effect werd gemeten met behulp van symptoomscores: patiënten geven dagelijks met cijfers de ernst aan van de symptomen. Het aantal patiënten dat tenminste een 20% reductie ondervond in de symptoomscore was 43,2% voor de placebogroep, 83,8% voor de levocetirizinegroep (p < 0,002 versus placebo) en 66,7% voor de loratadinegroep (p < 0,011 versus placebo).[20]
Naar het effect van levocetirizine op urticaria in de klinische setting zijn geen onderzoeken gedaan.
Na melding van ernstige ventriculaire ritmestoornissen tijdens gebruik van de antihistaminica terfenadine en astemizol, is door de fabrikant in preklinisch onderzoek naar de veiligheid van levocetirizine speciaal gekeken naar effecten op het QT-interval. Uit deze onderzoeken bleek dat de stof hierop geen effect heeft.[5]
Ten opzichte van de eerste generatie antihistaminica is er een veel kleiner risico op sedatie met de tweede generatie antihistaminica. In verschillende onderzoeken naar deze groep komt naar voren dat sederende bijwerkingen niet meer voorkomen dan bij placebo. Als objectief sedatie wordt gescoord geldt dit ook voor cetirizine. Wanneer echter naar sedatie wordt gevraagd (subjectief), blijkt het relatieve risico op sedatie bij gebruik van cetirizine twee keer hoger dan bij placebo (13,7 versus 6,3%). Deze resultaten worden niet gevonden voor de andere tweede generatie antihistaminica.[12 13] Uit verschillende fase II-onderzoeken naar levocetirizine kwam naar voren dat sederende bijwerkingen ook meer voorkomen bij levocetirizine (10,2%) dan bij placebo (4,4%) en dit wordt dan ook gemeld in de 1B-tekst.[5]
Andere bijwerkingen die zijn gezien zijn: droge mond, hoofdpijn, buikpijn, rhinitis en faryngitis. Deze bijwerkingen lijken van minder belang en komen niet vaker voor dan bij placebo.[5] Om een volledig veiligheidsprofiel van levocetirizine op te kunnen maken zijn nog aanvullende onderzoeken nodig.
Naar interacties met levocetirizine is geen onderzoek gedaan. Kijkend naar de kinetiek van de stof en naar onderzoeken naar interacties met cetirizine, bestaat er volgens de fabrikant geen aanleiding te vermoeden dat er met levocetirizine ernstige interacties zullen optreden. Wel is gekeken naar het effect van voedsel op de absorptie en hieruit blijkt dat de absorptie niet vermindert, maar de absorptiesnelheid wel daalt. Omdat gebleken is dat levocetirizine licht sederende eigenschappen kan hebben, is ook gekeken naar de combinatie van levocetirizine met alcohol of andere centrale zenuwstelsel-onderdrukkers. In gevoelige patiënten werden hierbij wel effecten waargenomen op het centraal zenuwstelsel, terwijl werd aangetoond dat het racemaat cetirizine het effect van alcohol niet potentieert.[5]
Levocetirizine is niet geregistreerd voor gebruik door kinderen onder de zes jaar. Verder is overgevoeligheid voor levocetirizine, andere piperazine-afgeleiden of één van de hulpstoffen uit de tablet een contra-indicatie. Ditzelfde geldt voor ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring < 10 ml/min). De laatste contra-indicatie betreft patiënten met zeldzame erfelijke problemen van galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactase malabsorptie - in verband met hulpstoffen in de tablet.[5]
Van levocetirizine zijn geen gegevens bekend over blootstelling tijdens de zwangerschap. Dieronderzoek duidt echter niet op schadelijke effecten. Van cetirizine zijn beperkte gegevens over blootstelling beschikbaar. Deze wijzen niet op nadelige effecten.[12] Bij het voorschrijven aan zwangere vrouwen dient altijd voorzichtigheid in acht te worden genomen. Kijkend naar de indicatie kan men zich afvragen of het risico moet worden genomen. Gebruik tijdens lactatie dient te worden vermeden aangezien levocetirizine overgaat in de moedermelk.[5]
Handelspreparaat, dosering en prijzen
Levocetirizine wordt als tablet van 5 mg door UBC Pharma op de markt gebracht onder de merknaam Xyzal®. De aanbevolen dagelijkse dosering voor volwassenen en kinderen vanaf zes jaar is 5 mg. Voor kinderen jonger dan zes jaar is nog geen aangepaste dosering mogelijk aangezien het een niet deelbare, filmomhulde tablet betreft. Bij patiënten met een nierfunctiestoornis moeten de doseringsintervallen individueel aangepast worden op geleide van de creatinineklaring.[5] Hieronder zijn ter vergelijking van de prijs andere oraal toegepaste tweede generatie antihistaminica opgenomen.
| Stofnaam |
Preparaat |
DDD |
Prijs per maand*
|
|---|---|---|---|
| levocetirizine | Xyzal® | 5 mg |  15,15 |
| cetirizine | Zyrtec® | 10 mg | 15,15 |
| cetirizine | generiek | 10 mg | 14,39 |
| desloratadine | Aerius® | 5 mg | 13,37 |
| ebastine | Kestine® | 10 mg | 15,15 |
| fexofenadine | Telfast® | 120 mg | 11,96 |
| loratadine | Claritine® | 10 mg | 15,15 |
| mizolastine | Mizollen® | 10 mg | 15,15 |
* Apotheekinkoopprijs excl. BTW Z-index mei 2002.
Recent is het patent op cetirizine verlopen en op dit moment zijn de cetirizinetabletten om die reden iets goedkoper generiek te verkrijgen. Daarnaast geldt voor cetirizine en loratadine de zelfzorgregeling, dit betekent dat patiënten de eerste vijftien dagen het gebruik zelf moeten betalen. Voor levocetirizine geldt deze regeling niet: het wordt direct vergoed.
In het geval van (seizoensgebonden) allergische rhinitis hoeft levocetirizine alleen gebruikt te worden tijdens een klachtenperiode. Voor chronisch urticaria is een gebruik voor langere periode geïndiceerd. Er is op dit moment echter slechts klinische ervaring beschikbaar voor een behandelperiode van vier weken. Voorzichtigheid is geboden met gelijktijdige inname van alcohol.
Uit onderzoek is gebleken dat levocetirizine de werkzame enantiomeer is van het racemaat cetirizine. De effectiviteit van beide preparaten is dan ook vergelijkbaar. De mogelijke voordelen van cetirizine boven de andere tweede generatie antihistaminica zouden volgens de fabrikant eveneens moeten gelden voor haar rechtsdraaiende helft. Zo zouden er nauwelijks interacties optreden doordat levocetirizine voornamelijk renaal geklaard wordt en een klein verdelingsvolume heeft. De werking treedt snel in en er zijn ook effecten te verwachten tegen de late allergische reactie. Helaas worden deze beweringen nog niet gesteund door goed onderbouwd, klinisch, vergelijkend onderzoek en ook het veiligheidsprofiel is nog niet genoeg onderzocht.
Op dit moment zijn er daarom geen aanwijsbare redenen om een voorkeur uit te spreken voor levocetirizine en lijkt het middel alleen voor de fabrikant een goede opvolger van cetirizine, dat recent als generiek te verkrijgen is en waarvoor de zelfzorgregeling geldt. Vanuit patiëntenoogpunt was deze introductie niet nodig geweest en had de fabrikant het beschikbare budget misschien beter kunnen besteden aan ander onderzoek.
Literatuur
1 Monchy JGR de. Antihistaminica bij
seizoensgebonden allergische rinoconjunctivitis. Gebu 2002;36:39-45.
2 Mackay IR, Rosen FS. Allergy and allergic diseases, first of two parts. N Engl J Med. 2001;344(1):30-37.
3 NHG-standaard M48. Allergische en hyperreactieve rhinitis. NHG december 1996.
4 Janssen LHM, Tollenaere JP. Belang van stereochemie neemt toe. PW 2000;135(45):1666-1669.
5 1B-tekst Xyzal®, filmomhulde tablet 5 mg. UCB Pharma bv Oktober 2001.
6 Gillard M, Perren C van der, Moguilevski N, et al. Binding characteristics of cetirizine and levocetirizine to human H1 histamine receptors: Contribution of Lys191 and Thr194. Mol Pharmacol 2002;61:391-399.
7 Salmun LM. Antihistamines in late-phase clinical development for allergic disease. Expert Opin Investig Drugs 2002;11(2):259-273.
8 Jazrawi E, Stirling R, Chung KF. Effect of levocetirizine on eotaxin-induced eosinophil chemotaxis with and without interlukin-5 priming in vitro. Allergy 2001;56(suppl.68):138.
9 Thonson L, Blaylock MG, Walsh GM. Levocetirizine inhibits eotaxin-induced eosinophil transendothelial migration through human dermal or lung microvascular endothelial cells. Allergy 2001;56(suppl.68):123.
10 Baltes E, Coupez R, Giezek H, et al. Absorption and disposition of levocetirizine, the euromer of cetirizine, administered alone or as cetirizine to healthy volunteers. Fundam Clin Pharmacol 2001;15(4):269-277.
11 Strolin Benedetti M, Plisnier M, Kaise J, et al. Absorption, distribution, metabolism and excretion of [14C]levocetirizine, the R enantiomer of cetirizine, in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2001;57:571-582.
12 Slater JW, Zechnich AD, Haxby DG. Second-generation antihistamines. A comparative review. Drugs 1999;57(1):31-47.
13 Walsh GM, Annunziato L, Frossard N, Knol K, et al. New insights into the second generation antihistamines. Drugs 2001;61(2):207-236.
14 Devalia JL, Vos C de, Hanotte F, Baltes E. A randomized, double-blind, crossover comparison among cetirizine, levocetirizine and ucb 28557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers. Allergy 2001;56:50-57.
15 Wang DY, Hanotte F, Vos C de, Clement P. Effect of cetirizine, levocetirizine and dexocetirizine on histamine-induced nasal response in healthy adult volunteers. Allergy 2001;56:339-343.
16 Hindmarch I, Johnson S, Meadows R. The acute and sub-chronic effects of levocetirizine, cetirizine, loratadine, promethazine and placebo on cognitive function, psychomotor performance and weal and flare. Curr Med Res Opin 2001;17(4):241-255.
17 Clough GF, Boutsiouki P, Church MK. Comparison of the effects of levocetirizine and loratadine on histamine-induced wheal, flare and itch in human skin. Allergy 2001;56:985-988.
18 Grant JA, Riethuisen JM, Moulaert B, Vos C de. A double-blind, randomized, single-dose, crossover comparison of levocetirizine with ebastine, fexofenadine, loratadine, mizolastine and placebo: suppression of histamine-induced wheal-and-flare response during 24 hours in healthy male subjects. Ann Allergy Asthma Immunol 2002;88(2):1920-197.
19 Leynadier F, Mees K, Arendt C, Pinelli ME. Efficacy and safety of levocetirizine in seasonal allergic rhinitis. Acta Otorhinolaryngol Belg 2001;55(4):305-312.
20 Horak F, Stubner UP, Zieglmayer R, et al. Effect of levocetirizine and loratadine on symptom relief in house-dust mite allergic patients exposed toe allergen in the Vienna challenge chamber. Allergy 2001b;56(suppl.68):201-202.