Metformine
tweede jeugd
B.G.H. van Solkema en L.G.M. Mulder-Wildemors, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Metformine (generiek, Glucophage®) is een oraal antidiabeticum dat al ruim veertig jaar beschikbaar is. Vanwege de uitkomsten van de United Kingdom Prospective Diabetes Study staat metformine opnieuw in de belangstelling. Bij het begin van de behandeling ondervindt circa twintig procent van de gebruikers voorbijgaande gastro-intestinale bijwerkingen. Bij vijf procent zijn deze niet voorbijgaand. Melkzuuracidose is een zeldzame bijwerking, die even vaak lijkt voor te komen als men geen metformine gebruikt. Ernstige nierfunctiestoornissen en alcoholmisbruik zijn hiervoor de belangrijkste risicofactoren. Metformine is het enige bloedglucoseverlagende middel, waarbij reductie van macrovasculaire complicaties en sterfte is gerapporteerd. Combinatie van metformine met een sulfonylureum-, of een thiazolidinedionderivaat heeft een additief effect op het verlagen van de bloedsuikers, maar de langetermijneffecten zijn onduidelijk. Combinatietherapie van insuline en metformine lijkt gunstiger dan andere mogelijkheden wanneer tabletten alleen niet meer voldoende effectief zijn. Metformine is veilig en het meest effectieve bloedglucoseverlagende middel bij obese type-2 diabeten.
Abstract
Metformin (Glucophage®), an oral antidiabetic drug, has been available for more than 40 years, but is currently enjoying renewed interest following publication of the results of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. At the start of treatment, about 20% of users experience gastrointestinal side effects of a temporary nature; in 5% of all patients these side effects are not temporary. Lactic acidosis is a rare side effect, and has the same prevalence as in people not taking metformin. Severe disturbances of kidney function and alcohol abuse are the main risk factors. Metformin is the only hypoglycaemic agent that also reduces macrovascular complications and mortality. Combination of metformin with a sulphonylurea or a thiazolidinedione derivative has an additive hypogylcaemic effect but the long-term effects are unclear. Combination therapy with insulin and metformin appears more favourable than other possibilities when tablets alone are no longer sufficiently effective. Metformin is safe and the most effective hypoglycaemic agent in obese individuals with type-2 diabetes.
Pharm Sel 2002;18:81-85.
Inleiding
Al in de Middeleeuwen vonden guaniden toepassing bij diabetes in de vorm van de bladeren van de Galega officinalis (de Franse sering). In de jaren twintig van de twintigste eeuw werden biguaniden als fenformine en metformine gesynthetiseerd. Pas eind jaren vijftig kwamen deze stoffen als geneesmiddel op de markt. Vanwege het frequente ontstaan van levensbedreigende melkzuuracidose werd fenformine in 1977 in de Verenigde Staten uit de handel genomen.[1] Bij metformine komt deze bijwerking veel minder vaak voor, maar het middel is hierdoor jarenlang gewantrouwd. Zo is metformine pas in 1995 toegelaten tot de Amerikaanse markt.
In 1998 zijn de resultaten van de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) gepubliceerd. Met dit prospectief gerandomiseerde onderzoek, met een gemiddelde looptijd van tien jaar, is aangetoond dat een scherpe bloedglucoseregulatie voor type-2 diabeten beschermend werkt ten aanzien van orgaancomplicaties. Voor type-1 diabetes was dit al eerder aangetoond in de Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). Uit de UKPDS kwamen verrassende resultaten met betrekking tot metformine naar voren, waardoor het middel aan een tweede jeugd is begonnen.[2 3 4] In 2001 is de productinformatie van metformine in alle Europese landen geharmoniseerd. In de vernieuwde 1B-tekst van metformine zijn de resultaten van de UKPDS opgenomen, tevens zijn de speciale waarschuwingen meer in detail beschreven en is de combinatie van metformine met insuline opgenomen.[5] Ook de herziene NHG-standaard noemt de mogelijkheid metformine of sulfonylureum (SU)-derivaten te combineren met insuline, wanneer het niet meer lukt met tabletten de bloedsuikers voldoende te reguleren.[6] Daarnaast zijn de thiazolidinedionderivaten, die evenals metformine de insulinegevoeligheid verbeteren, aan het therapeutisch arsenaal toegevoegd. Redenen genoeg om dit middel, dat inmiddels al meer dan veertig jaar op de Nederlandse markt is, met de huidige kennis, op zijn merites te beoordelen.
Dynamiek
Metformine is een biguanide. Het verlaagt zowel de basale als de postprandiale bloedglucosespiegels. Het werkt via vier mechanismen. Het voornaamste effect van metformine is het verlagen van het basale bloedglucose door remming van de gluconeogenese en de glycogenolyse. Remming van de omzetting van lactaat in glucose leidt tot een reductie van ongeveer 75% van de glucoseafgifte door de lever. Daarnaast verhoogt metformine de insulinegevoeligheid van het spierweefsel, waardoor de perifere glucoseopname en het glucoseverbruik verbeteren. Ook vertraagt metformine de resorptie van glucose in de darmen. Tevens stimuleert metformine de intracellulaire glycogeensynthese door een effect op het glycogeensynthetase.[1 5 7] In tegenstelling tot de SU-derivaten stimuleert metformine de insulineafscheiding niet, waardoor het als monotherapie geen hypoglykemie en geen gewichtstoename veroorzaakt. In tegendeel: bij gebruik van metformine wordt een gemiddelde gewichtsafname van drie kilogram gezien.[7]
Onafhankelijk van de werking op het bloedglucose, heeft metformine een gunstige invloed op de vetstofwisseling. Totaal cholesterol, LDL-cholesterol en triglyceridenspiegels worden verlaagd.[5 7]
Kinetiek
Na orale toediening van metformine wordt de maximale plasmaspiegel na 2,5 uur bereikt. De absorptie van metformine is verzadigbaar en niet volledig. Voedsel vermindert en vertraagt de absorptie. Men neemt aan dat de farmacokinetiek van de absorptie niet
lineair is. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 50 tot 60%. De niet-geabsorbeerde fractie wordt teruggevonden in de faeces. Steady-state plasmaspiegels worden bij gebruikelijke doseringen binnen 24 tot 48 uur bereikt. De concentratie is over het algemeen minder dan 1 mcg/ml. De maximale plasmaconcentratie komt zelfs bij maximale doseringen niet boven de 4 mcg/ml. De plasma-eiwitbinding is te verwaarlozen. Het gemiddelde verdelingsvolume van metformine ligt tussen 63 en 276 liter. Erytrocyten lijken een secundair distributiecompartiment te vormen. Metformine wordt niet gemetaboliseerd door de lever en wordt onveranderd in de urine uitgescheiden. Er is geen enkele metaboliet geïdentificeerd. De renale klaring is > 400 ml/min. Dit betekent dat metformine door glomerulaire filtratie en tubulaire secretie wordt geëlimineerd. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 6,5 uur. Bij een gestoorde nierfunctie is de renale klaring lager, evenredig met de creatinineklaring. De eliminatiehalfwaardetijd wordt hierdoor verlengd, de plasma-metforminespiegel verhoogd.[5]
Diverse klinische onderzoeken hebben in het verleden laten zien dat metformine, bij patiënten met slecht gereguleerde diabetes type-2, de nuchtere bloedglucosespiegels met 3,3 tot 3,9 mmol/L en het HbA1c met 1,5 tot 2% kan laten dalen. Metformine is daarbij vergelijkbaar effectief als SU-derivaten.[8] Hoewel niet direct vergeleken, is metformine effectiever dan de thiazolidinedionderivaten rosiglitazon en pioglitazon, die vanwege hungeringe effectiviteit niet als monotherapie zijn geregistreerd.[9 10] Deze middelen verbeteren net als metformine de insulinegevoeligheid van de perifere weefsels, maar verminderen niet de glucoseproductie in de lever.
In de UKPDS, waaraan in totaal 4075 nieuw-gediagnosticeerde patiënten met diabetes type-2 meededen, hadden 1704 deelnemers overgewicht. Van deze groep werden 753 geïncludeerd in een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met een gemiddelde duur van 10,7 jaar, waarin de ene groep primair werd behandeld met dieet (n=411) en de andere groep met metformine (n=342). Daarbij werd gestreefd naar een nuchter bloedglucose lager dan 6 mmol/l. Primaire eindpunten waren: alle diabetesgerelateerde klinische eindpunten (micro- en macrovasculair), diabetesgerelateerde sterfte en totale mortaliteit. Ten opzichte van de met dieet behandelde groep, werd met metformine een relatieve risicoreductie van 42% van de diabetesgerelateerde sterfte, 36% van de totale mortaliteit en 32% van alle aan diabetesgerelateerde eindpunten gezien. Het risico op een myocardinfarct werd met metformine verminderd met 39%. De gemiddelde HbA1c-waarde was 7,4% in de metforminegroep en 8,0% in de dieetbehandelde groep. In een secundaire analyse werden deze resultaten vergeleken met die van 951 diabetespatiënten met overgewicht die met chlorpropamide, glibenclamide of insuline werden behandeld. Metformine bleek significant effectiever. Met de SU-derivaten en met insuline werd geen significante risicoreductie ten opzichte van dieetbehandeling op bovengenoemde eindpunten behaald. Met geen van de therapieën werden in deze groep patiënten met overgewicht een significante reductie van microvasculaire complicaties gezien.[3] Bij niet-obese patiënten was binnen de UKPDS met insulinetherapie of behandeling met een SU-derivaat wèl reductie van microvasculaire complicaties, maar juist niet van macrovasculaire complicaties bewerkstelligd.[2] Hoewel metformine een vergelijkbare regulering van de glucosespiegels geeft als SU-derivaten of insuline, heeft het als enige een gunstig effect op macrovasculaire complicaties. Wellicht kan dit worden verklaard door additionele effecten van metformine op bijvoorbeeld het lipidenspectrum.[7 11]
In een aanvullend onderzoek binnen de UKPDS werd bij 268 van de 537 diabeten met en zonder overgewicht, die onvoldoende goed waren ingesteld op een SU-derivaat, metformine toegevoegd. Ten opzichte van monotherapie met een SU-derivaat bleek het risico op diabetesgerelateerde sterfte bijna tweemaal zo groot. Bij epidemiologische analyse werd echter geen verhoogde kans gevonden op sterfte bij gebruik van de combinatietherapie. Verschillen in de patiëntenpopulatie en gebrek aan statistisch onderscheidingsvermogen in deze UKPDS lijken de belangrijkste beperkingen bij de interpretatie van deze resultaten.[3 12]
Combinatietherapie met insuline
Uit diverse kleine vergelijkende onderzoeken met slecht ingestelde diabetes type-2 patiënten, waarvan insuline + metformine is vergeleken met insuline + placebo blijkt dat het HbA1c bij de personen die metformine kregen lager was dan bij placebo. In twee studies gingen metforminegebruikers significant minder insuline gebruiken, terwijl de placebogroep stabiel bleef.[13 14] In het andere onderzoek ging de placebogroep meer insuline gebruiken en veranderde de insulinebehoefte bij metforminegebruikers niet.[15] Afname van het lichaamsgewicht bleek niet significant te verschillen tussen metformine en placebo.[13 14 15]
In een één jaar durend onderzoek met 96 slechtgereguleerde diabetespatiënten werden vier regimes vergeleken: 1. een avonddosis middellangwerkende insuline + een SU-derivaat (glyburide 10,5 mg) en placebo, 2. een avonddosis insuline + metformine (2 gram) en placebo, 3. een avonddosis insuline + een SU-derivaat én metformine en 4. een avonddosis insuline + een ochtenddosis insuline. De combinatietherapie van een avonddosis insuline met metformine bleek superieur. Daling van het HbA1c was het grootst, de frequentie hypoglykemieën was lager en in deze groep trad geen gewichtstoename op. Opmerkelijk was dat de gebruikte hoeveelheid insuline in de metforminegroep significant groter was. Dit kan verklaard worden door het optreden van symptomatische hypoglykemieën in de andere groepen.[16]
Preventie van diabetes type-2
Onlangs is een onderzoek gepubliceerd waarin interventies zijn gepleegd bij 3234 personen met een hoog risico op het ontstaan van diabetes. Deze mensen hadden verhoogde nuchtere en postprandiale glucosewaarden, maar de diagnose diabetes kon nog niet worden gesteld. Ten opzichte van placebo verminderde metformine (2 dd 850 mg) de incidentie van het ontstaan van diabetes met 31%, maar de lifestyle-interventie was superieur. Gewichtsreductie en lichaamsbeweging leidden tot een verlaging van de incidentie met 58%.[17]
Van de patiënten die starten met de behandeling ondervindt circa twintig procent gastro-intestinale bijwerkingen als misselijkheid, verlies van eetlust, diarree en buikpijn. Diarree wordt mogelijk veroorzaakt door een verminderde absorptie van galzure zouten. Deze bijwerkingen gaan in de meeste gevallen vanzelf over. Vaak verdwijnen de klachten ook als de dosering wordt verlaagd. Om bijwerkingen te voorkomen, is het advies metformine in twee tot drie doses per dag tijdens of na de maaltijd in te nemen. Ook is het aan te bevelen de dosering langzaam op te bouwen. Eventueel kan kortdurend loperamide worden gebruikt om de diarree te verminderen. Het aantal patiënten dat, ook in lage dosering, metformine na verloop van enkele weken niet verdraagt, wordt op vijf procent geschat.[5 18]
Een metaalachtige smaak komt vaak voor (3%). In zeldzame gevallen wordt bij overgevoelige patiënten matige erytheem gemeld (<0,01%). Bij langdurige behandeling is afname van de vitamine B12-resorptie geconstateerd. Dit lijkt over het algemeen zonder klinische significantie (<0,01%).[5]
Melkzuuracidose
De meest gevreesde, maar zeer zeldzame bijwerking van metformine is lactaat-, of melkzuuracidose. De Europese registratietekst van 2001 noemt een incidentie van 0,03 gevallen per 1000 patiëntjaren.[5] De sterfte is hoog (ca. 50%). De symptomen van een melkzuuracidose zijn niet-specifiek: hyperventilatie, lethargie tot coma, hypotensie en hartritmestoornissen. Daarnaast is er vaak buikpijn, diarree en braken. De behandeling van een lactaatacidose is primair gericht op de behandeling van de onderliggende oorzaak. Metformine kan via hemodialyse worden verwijderd.[1] Lactaatacidose bij metforminegebruik kan ontstaan door accumulatie van metformine in de weefsels, veelal als gevolg van een verminderde excretie via de nieren. Metformine remt de omzetting van lactaat in glucose in de lever en vermeerdert daarnaast de lactaatproductie in de darm en de skeletspier. Zodoende kunnen hoge lactaatspiegels ontstaan. Normaal gesproken neemt bij gebruik van metformine de plasmalactaatspiegel niet toe. Waarschijnlijk omdat metformine, in tegenstelling tot fenformine, de lactaatoxidatie niet remt, maar stimuleert.[1 19] Alcohol remt evenals metformine de gluconeogenese uit melkzuur.
In vrijwel alle gevallen van aan metformine gerelateerde melkzuuracidose zijn predisponerende factoren aanwezig. Maar ook zonder metformine kunnen risicofactoren zoals sepsis, cardiale ziekten, shock, leverlijden en overmatig alcoholgebruik, tot een lactaatacidose leiden. In een recent onderzoek in de Verenigde Staten bleek het aantal gevallen van lactaatacidose onder type-2 diabeten even hoog vóór als na introductie van metformine op de Amerikaanse markt in 1995. De auteurs stellen dat het verband tussen metformine en lactaatacidose eerder toevallig lijkt dan oorzakelijk en dat de vele contra-indicaties (die uit bezorgdheid voor het ontstaan van melkzuuracidose zijn opgesteld), een groot aantal patiënten van het profijt van metformine onthouden.[20]
Bij een acute alcoholvergiftiging verhoogt metformine het risico van lactaatacidose. Officieel wordt om die reden gesteld dat het gebruik van alcoholische dranken en alcoholhoudende geneesmiddelen moet worden vermeden.[5] In de praktijk is men echter geneigd hier wat soepeler mee om te gaan. Geadviseerd wordt matig te zijn met alcohol en het gebruik ten minste te beperken tot drie glazen per dag voor mannen en twee voor vrouwen, tenzij er sprake is van een lever- en/of nierfunctiestoornis of ernstig hartfalen.
Omdat intravasculaire toediening van jodiumhoudende contrastvloeistoffen bij radiologisch onderzoek kan leiden tot nierfalen, moet de behandeling met metformine worden onderbroken tot 48 uur na het onderzoek. De behandeling mag weer worden voortgezet nadat de nierfunctie is gecontroleerd en normaal is bevonden.[5] Het is discutabel of staken van metformine bij een normale nierfunctie echt nodig is.[19]
Naast overgevoeligheid voor metformine of één van de hulpstoffen, vormen alcoholisme, leverinsufficiëntie en nierdysfunctie (serumcreatinine > 135 micromol/l bij mannen en > 110 micromol/l bij vrouwen) contra-indicaties voor het gebruik van metformine. Voorzichtigheid is geboden bij aandoeningen waarbij een risico van vermindering van de nierfunctie bestaat, zoals dehydratie, ernstige infectie, of shock. Dit geldt ook voor aandoeningen die weefselhypoxie kunnen veroorzaken: hartfalen, pulmonaire insufficiëntie, of een recent hartinfarct.
Bij kinderwens en gedurende de zwangerschap moet de behandeling met metformine worden vervangen door een behandeling met insuline. Uit dieronderzoek zijn geen schadelijke effecten gebleken tijdens en na de zwangerschap, maar tot op heden zijn geen epidemiologische gegevens bij de mens beschikbaar.
Borstvoeding vormt een contra-indicatie voor het gebruik van metformine. Metformine wordt uitgescheiden in de melk van zogende ratten. Bij de mens is dit niet bekend.
Metformine wordt door diverse leveranciers onder de generieke naam op de markt gebracht als tabletten van 500 en 850 mg. Daarnaast zijn van de firma Merck tabletten van 500, 850 en 1000 mg verkrijgbaar onder de naam Glucophage®. Per 1 juli is een combinatietablet van metformine met glibenclamide in twee sterktes onder de naam Glucovance® (500/2,5 en 500/5) door Merck geïntroduceerd.
Prijzen (apotheek-inkoop excl. BTW, Z-index juni 2002)
| Stofnaam |
Preparaat |
DDD |
Prijs per maand |
|---|---|---|---|
| metformine | generiek | 2000 mg |  6,32 |
| Glucophage® | 2000 mg | 6,63 | |
| metformine + glibenclamide | Glucovance® | 2000/10 mg | 16,60 |
| glibenclamide | generiek | 10 mg | 6,68 |
| Daonil® | 10 mg | 6,84 | |
| gliclazide | generiek | 160 mg | 8,26 |
| Diamicron® | 160 mg | 8,31 | |
| glimepiride | Amaryl® | 2 mg | 8,06 |
| tolbutamide | generiek | 1500 mg | 3,96 |
| rosiglitazon | Avandia® | 6 mg | 48,52 |
Metformine is therapeutisch geïndiceerd voor de behandeling van type-2 diabetes bij volwassenen, met name bij patiënten met overgewicht, wanneer de bloedsuikerspiegel met alleen dieet en lichaamsbeweging onvoldoende kan worden gereguleerd. Het kan als monotherapie, of in combinatie met andere orale antidiabetica of insuline gebruikt worden.[5]
Metformine moet in 2 tot 3 doses over de dag worden verdeeld. De dosis wordt aangepast op geleide van de bloedsuikerspiegel. De mediane dosering in de UKPDS was 2550 mg/dag.[3] In een recent dosisrespons onderzoek bleek een dosering van 2000 mg metformine per dag maximaal effectief te zijn.[21] Daarboven nam de effectiviteit af. De maximaal aanbevolen dosering metformine is 3 g per dag.[5]
Metformine verlaagt de hoeveelheid glucose in het bloed,
waardoor de klachten van diabetes afnemen en complicaties op langere
termijn worden voorkomen. Metformine moet, volgens het voorschrift, 1 tot 3
keer per dag worden ingenomen. De dosering wordt zonodig geleidelijk
verhoogd. Inname tijdens de maaltijd vermindert de kans op bijwerkingen,
zoals buikpijn, misselijkheid of diarree. Als deze bijwerkingen optreden
gaan ze in de meeste gevallen na één tot twee weken over. Als de klachten
blijven bestaan, moet de huisarts geraadpleegd worden. Het gebruik van
alcohol moet worden beperkt in verband met kans op ernstige bijwerkingen
van de combinatie. Aan mannen kan geadviseerd worden niet meer dan drie
glazen per keer te nuttigen, vrouwen twee glazen.
Conclusie
Metformine is een oraal antidiabeticum dat al ruim veertig jaar beschikbaar is. Lange tijd is het middel gewantrouwd vanwege het optreden van melkzuuracidose, een ernstige bijwerking, waarvan de afloop fataal kan zijn. Met alle ervaring die we nu hebben kunnen we vaststellen dat deze bijwerking zeldzaam is en even vaak lijkt voor te komen zonder dat gebruik van metformine in het spel is. Ernstige nierdysfunctie en alcoholmisbruik zijn de belangrijkste risicofactoren. Van de beginnende gebruikers ondervindt circa twintig procent voorbijgaande gastro-intestinale bijwerkingen. Het is van belang patiënten hierover te informeren en gebruiksadviezen te geven. Het aantal patiënten dat metformine ook na verloop van enkele weken niet verdraagt, wordt op vijf procent geschat.
In de UKPDS zijn de langetermijneffecten van orale antidiabetica bestudeerd. Hoewel insuline en SU-derivaten de microvasculaire complicaties bij diabetes verminderden, blijken ze geen effect te hebben op de macrovasculaire complicaties en sterfte. Bij gebruik van metformine werd bij obese type-2 diabeten wèl een reductie van de macrovasculaire complicaties en sterfte gezien. Dit kan mogelijk verklaard worden door additieve effecten van metformine op bijvoorbeeld de lipiden. Het bloedglucoseverlagende effect ligt in dezelfde orde van grootte als bij SU-derivaten en insuline. Of metformine ook bij niet-obese diabeten effectief is op lange termijn is niet onderzocht in de UKPDS. Combinatie van metformine met een SU-, of een thiazolidinedionderivaat heeft een additief effect op het verlagen van de bloedsuikers, maar de langetermijneffecten zijn onduidelijk. Metformine is niet direct vergeleken met thiazolidinedionderivaten, maar lijkt bij indirecte vergelijking effectiever.
In de herziene NHG-standaard is de mogelijkheid van toevoegen van insuline aan orale bloedglucoseverlagers opgenomen, wanneer de instelling met tabletten onvoldoende goed is te regelen. Of combinatietherapie te verkiezen is boven monotherapie met insuline en welke de meest optimale combinatietherapie is, is nog niet duidelijk. Uit het beperkte onderzoek dat hiernaar tot dusverre is verricht, lijkt combinatietherapie van insuline met metformine er gunstig uit te komen.
Na veertig jaar is metformine aan een tweede jeugd begonnen. Met de
veiligheid zit het goed en het is het meest effectieve
bloedglucoseverlagende middel bij obese type-2 diabeten.
Literatuur
1 Houwerzijl EJ et al. Ernstige lactaatacidose bij metforminegebruik bij een patiënt met contra-indicaties voor metformine. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:1923-1926.
2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837-853.
3 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998;352:854-865.
4 Stratton IM et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405-412.
5 Deel 1B van het registratiedossier Glucophage®. Merck Nederland BV. 12-06-2001.
6 Rutten GEHM et al. NHG-standaard Diabetes Mellitus Type 2 (eerste herziening). Huisarts Wet 1999;42:67-84.
7 Stumvoll M et al. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1995;333:550-554.
8 DeFronzo RA. Pharmacologic Therapy for type 2 diabetes mellitus. Review. Ann Intern Med 1999;131:281-303.
9 Schimmel KJM, van Solkema BGH. Rosiglitazon, de nodige reserve? Pharm Sel 2000;16:144-148.
10 Van der Veen CB, Troost SJ. Pioglitazon, voorlopig op de reservebank. Pharm Sel 2001;17:54-57.
11 McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomised controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000;320:1720-1723.
12 Janssen JAMJL. De huidige positie van metformine bij de behandeling van diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:1900-1902.
13 Ponssen HH et al. Combined metformin and insulin therapy for patients with type 2 diabetes mellitus. Clin Ther 2000;22:709-718.
14 Giugliano D et al. Metformin for obese, insulin-treated diabetic patients: improvement in glycaemic control and reduction of metabolic risk factors. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:107-112.
15 Aviles-Santa et al. Effects of metformin in patients with poorlycontrolled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 199;131:182-188.
16 Yki-Järvinen H et al. Comparison of bedtime insulin regimens in patients with type 2 diabetes mellitus. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999;130:389-36
17 Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction of the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.
18 Stades AME et al. Metformine effectief bij ontregelde diabetes mellitus type 2. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:1897-1900.
19 Landewé-Cleuren S et al. Preventie van lactaatacidose door metformine-intoxicatie bij contrastmiddelnefropathie. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:1903-1905.
20 Brown JB et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes. Diabetes Care 1998;21:1659-1663.
21 Garber AJ et al. Efficacy of metformin in type II diabetes: Results of a double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am J Med 1997;102:491-497.