Memantine

minimale verbetering bij ziekte van Alzheimer

E.C. Weening en J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer zijn complexe ziektebeelden. De grote variëteit aan subjectieve en objectieve beoordelingsschalen voor cognitie, gedrag en dagelijks functioneren maakt het interpreteren van studiegegevens buitengewoon moeilijk.

Bij mild tot matig ernstig vasculaire dementie geeft memantine (Ebixa ^®) een kleine verbetering van de cognitie zonder daarbij het algemeen functioneren in negatieve zin te beïnvloeden. Memantine heeft geen effect op de dagelijkse activiteit. Memantine lijkt goed verdragen te worden, dit in tegenstelling tot de cholinesterase-remmers.

Studies van memantine bij de ziekte van Alzheimer zijn (nog) niet gepubliceerd, terwijl memantine alleen voor de ziekte van Alzheimer is geregistreerd en niet voor vasculaire dementie of mengvormen van de dementie.

In afwachting van aanvullende en betrouwbare gegevens over de effectiviteit bij de ziekte van Alzheimer lijkt voor memantine een zeer bescheiden rol weggelegd. Toepassing van memantine is slechts aan een ervaren arts voorbehouden in een omgeving waarin medicijninname gegarandeerd moet zijn.

Abstract

Vascular dementia and Alzheimer's disease are complex diseases. The great variety of subjective and objective assessment scales for cognition, behaviour, and daily functioning make the interpretation of data very difficult. In mild to moderately severe vascular dementia, memantine (Ebixa ^®) provides a small improvement in cognition without adversely affecting general functioning. It has no effect on daily activity. Memantine appears to be tolerated well, in contrast to the anticholinesterase inhibitors.

To date, there are no published studies of memantine in Alzheimer's disease, even though the drug is licensed for Alzheimer's disease and not for vascular dementia or mixed forms of dementia. In the absence of further reliable information on the efficacy of memantine in Alzheimer's disease, the drug will have a very limited role. Memantine should only be used by experienced doctors only in a setting that guarantees treatment compliance.

Pharm Sel 2002;18:118-123.

Dementie is volgens de Diagnostic and Statitistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) een proces waarbij de patiënt multipele cognitieve defecten ontwikkelt, zoals geheugenstoornissen en ten minste één van de volgende symptomen: afasie (stoornis in spraak), apraxie (onvermogen tot uitvoeren gerichte handelingen), agnosie (onvermogen om sensore prikkels te herkennen) of stoornis in uitvoerende functies (plannen, organiseren, abstraheren).[1] Bij de 65-jarigen is de prevalentie ongeveer 5% en deze verdubbelt per tien jaar tot meer dan 20% boven de 85 jaar. Aan het dementiesyndroom kunnen meerdere ziekten ten grondslag liggen. De meest voorkomende vorm is de ziekte van Alzheimer; vervolgens komt de vasculaire dementie met lacunaire infarcten veel voor. Vaak is er een overlap van klinische beelden, een zogenaamde mengvorm van vasculaire dementie en ziekte van Alzheimer. Over de oorzaak van Alzheimer is nog veel onbekend. Naast veroudering is er ook een genetische predispositie. De dragers van één of twee apolipoproteïne E4 allelen hebben een verhoogd risico op Alzheimer. Tevens bestaan er niet-genetische factoren, zoals het trauma capitis, en blijken risicofactoren voor vasculaire ziekten ook risicofactoren voor Alzheimer te zijn. Andere ziekten zijn de fronto-temporale dementie en de Lewy-body dementie.[2]

Diagnostiek bij de ziekte van Alzheimer
De diagnose ziekte van Alzheimer berust vooral op (hetero)anamnese, zorgvuldig objectief onderzoek en regelmatige observatie. Er wordt onderscheid gemaakt tussen 'waarschijnlijke' en 'mogelijke' ziekte van Alzheimer. Bij 'waarschijnlijke' ziekte van Alzheimer zijn geen andere aandoeningen aanwezig die op zichzelf gepaard kunnen gaan met de achteruitgang in cognitief functioneren. Bij 'mogelijke' ziekte van Alzheimer zijn wel andere aandoeningen aanwezig die echter niet per se de oorzaak zijn van cognitieve achteruitgang, een atypisch beloop van de ziekte of mengvormen van dementie. Met (laboratorium)onderzoek, regelmatige observatie en goede communicatie met de patiënt en de familie over de evolutie van symptomen kan (veelal in de huisartspraktijk) de vermoedelijke of waarschijnlijke Alzheimerpatiënt worden gediagnosticeerd.[1]

De twee meest gebruikte diagnostische classificatiesystemen die voor de diagnose dementie en Alzheimer worden gebruikt, zijn de criteria van de DSM-IV en National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer related Disorder Association (NINCDS-ADRDA).[1] Om verandering in het ziektebeeld te meten kunnen verschillende typen schalen worden gebruikt. Voor het beoordelen en interpreteren van deze meetschalen is, gezien de complexiteit, expertise nodig. Schalen die veel worden gehanteerd bij de diagnostiek en evaluatie van (symptomatische) behandeling van de ziekte van Alzheimer zijn onder andere[1]:

• MMSE (mini mental state examination); ter bepaling van de ernst van de dementie (score 10-26).
• ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assesment Scale-cognitive subscale) ; een prestatiegerichte meting van de cognitie (spraak, geheugen en apraxie).
• CAMDEX (Cambridge Mental Disorders Examination of the Elderly) ; combinatie van diverse schalen.
• Behave AD-schaal en NPI (Neuro Psychiatric Inventory); hierbij wordt meer aandacht gegeven aan gedrags- en neuropsychologische aspecten.
• CIBIC-plus (Clinician's Interview Based Impression of Change-plus) ; uitgebreid globaal onderzoek van de patiënt door de arts, rekeninghoudend met informatie door de verzorger van de patiënt.
• PDS (Progressive Deterioration Scale), IDDD (Inventory of Deterioration in Daily Activities in Dementia) en de vergelijkbare IADL (Instrumentele Algemene Dagelijkse Levensverrichtingen)schaal; evaluatie van het vermogen van de patiënt om algemene dagelijkse activiteiten uit te voeren. In de beroepsgroep bestaat consensus over het feit dat het effect van Alzheimer-medicatie met deze schalen aantoonbaar moet zijn. Verbetering van dagelijkse activiteiten wordt als het meest 'harde' eindpunt beschouwd.[1] Aanvullend beeldvormend onderzoek kan uitgevoerd worden wanneer er twijfel bestaat over de diagnose, dan wel bij differentiaal diagnostiek van de verschillende vormen van dementie en ter diagnose van vasculaire dementie. Hierbij kan gebruik gemaakt worden van CT- en MRI-scans.[2]

Geneesmiddelen bij Alzheimer
De meest bekende hypothese ter verklaring van het ontstaan van de ziekte van Alzheimer is de 'cholinerge' hypothese. Deze is gebaseerd op het feit dat in hersenen van Alzheimerpatiënten een gestoorde synthese en secretie van acetylcholine in cholinerge neuronen is aangetoond. Tevens blijken spiegels van cholineacetyltransferase verlaagd te zijn. Dit enzym is betrokken bij de omzetting van AcetylCoA en choline in acetylcholine. Echter, verlaagde acetylcholinespiegels zijn niet altijd geassocieerd met dementie. Tevens lijken andere neurotransmitters een rol te kunnen spelen bij de ziekte van Alzheimer aangezien deficiënties aan serotonine, GABA, glutamaat, somatostatine en neuropeptide Y zijn waargenomen. Ontwikkeling van geneesmiddelen bij de ziekte van Alzheimer richt zich daarom op meerdere fronten.[3]

- Beïnvloeden van ß-amyloïd depositie. Het ß-amyloïd eiwit wordt in abnormale hoeveelheden aangetroffen in plaques in hersenen van Alzheimerpatiënten. Depositie van het neurotoxische ß-amyloïd zou neuronen beschadigen en bijdragen aan het ontstaan van de ziekte van Alzheimer. Onderzoek naar ß-amyloïd vaccinatie verkeert in proefdierstadium en lijkt gunstige effecten te hebben.[4]

- Reductie van oxidatieve stress en inflammatoire respons ten gevolge van ß-amyloïd. Als antioxidantia worden vitamine C en E alsmede Ginkgo biloba genoemd. Tevens worden aan selegiline antioxidatieve eigenschappen toebedeeld. Resultaten en onderzoeken naar de effecten van deze middelen zijn niet aanwezig of slecht van kwaliteit. Anti-inflammatoire middelen (NSAID's, aspirine en corticosteroïden) zouden op theoretische gronden gunstige effecten kunnen hebben ter preventie van de ziekte van Alzheimer. Retrospectieve analyses kunnen dit (nog) niet ondersteunen.[1 3]

- Herstellen van de verlaagde (cholinerge) neurotransmitter-activiteit . Muscarine-agonisten (xanomeline, sabcomeline en talsaclidine) blijken een gunstig effect te hebben. Hun gebruik wordt echter gelimiteerd door een slechte verdraagbaarheid. Cholinesterase-remmers daarentegen worden reeds in de praktijk ingezet bij lichte en matig-ernstige ziekte van Alzheimer. Geregistreerd zijn tacrine, donepezil, galantamine en rivastigmine, waarbij in Nederland alleen rivastigmine verkrijgbaar is.[5] Het effect van cholinesterase-remmers is bescheiden, de toepassing ervan is derhalve controversieel. Progressie van Alzheimer zou door de cholinesterase-remmers niet geremd worden.[5]

- Oestrogenen. Van oestrogenen zijn gunstige effecten beschreven op de cognitieve functie. Tevens zouden ze neuroprotectief zijn. Bij proefpersonen met mild tot matig Alzheimer zijn deze effecten echter niet aangetoond.[3]

- Overige middelen. Codergocrine met een mogelijk gunstig effect op de cerebrale stofwisseling. Een gunstig effect op de cognitieve functie is echter nooit aangetoond.[1]

- Neuroprotectieve strategieën. Een voorbeeld hiervan is het memantine, een non-competitieve NMDA-receptor antagonist. Zie verder dit artikel.[3]

NMDA-receptor-antagonisten
N-methyl-D-aspartate (NMDA)-receptor-antagonisten genieten grote belangstelling voor hun mogelijke neuroprotectieve eigenschappen bij diverse neurologische aandoeningen. Voorbeelden van NMDA-antagonisten zijn:[6]

• dextromethorfan als hoestprikkeldempend middel,
• parkinsonmiddelen als amantadine, memantine en bupidine (laatste twee zijn in Nederland niet geregistreerd),
• memantine bij Alzheimer,
• felbamaat bij epilepsie,
• remacemide bij epilepsie en ziekte van Huntington (nog in onderzoek).

In dit artikel zal de plaats van memantine bij de ziekte van Alzheimer besproken worden. Memantine is sterk verwant aan het amantadine. De eerste studies met memantine dateren uit de jaren tachtig. Aanvankelijk is het middel ontwikkeld voor toepassing bij de ziekte van Parkinson maar later is het ook onderzocht voor toepassing bij persisterende dyskinesieën ten gevolge van antispychotica, behandeling van postherpetische pijn en diabetische neuropathie, en vermindering van fysieke verschijnselen van opiaatafhankelijkheid.[7 10] In Duitsland is memantine reeds tien jaar verkrijgbaar voor de toepassing bij dementie.[8]

Dynamiek
Memantine is een voltage-afhankelijke, niet competitieve NMDA-receptor-antagonist met een matige affiniteit. Op de postsynaptische receptor werkt memantine als antagonist, via de presynaptische receptor moduleert memantine de neurotransmitterafgifte. Memantine blokkeert via dit mechanisme de effecten van de pathologisch verhoogde tonische concentraties van glutamaat die kunnen leiden tot neuronale dysfunctie.[5 11]

Kinetiek
Na orale inname wordt memantine volledig geresorbeerd. De t _max wordt bereikt tussen de drie en acht uur na inname. Ongeveer 45% van memantine is gebonden aan plasma-eiwitten. De halfwaardetijd van memantine bedraagt zestig tot honderd uur. Ongeveer 80% van het circulerende memantine wordt onveranderd door de nieren uitgescheiden. Een klein deel wordt gemetaboliseerd tot onwerkzame metabolieten. Er kon geen cytochroom P-450-afhankelijke metabolisme in vitro worden gedetecteerd.[11]

De eerste studies van memantine bij de behandeling van dementie dateren reeds uit 1991 en 1992. Bij respectievelijk 66 en 88 mild tot matig ernstig demente patiënten is dubbelblind, parallel en placebo-gecontroleerd, het effect van memantine gedurende zes weken beoordeeld. De zwakke methodologische opzet en statistiek, en het gebruik van (Duitse) diagnostische schalen die niet internationaal bekend zijn, maakt het lastig om de resultaten van deze studies te interpreteren. De kwaliteit en snelheid waarmee dagelijkse activiteiten werden ontplooid (ADL-schaal) lijkt gunstig te beïnvloed te worden door memantine.[12 13]

In 1999 is een studie gepubliceerd waarbij het effect van memantine is onderzocht bij 166 ernstig tot zeer ernstig demente patiënten. Het betrof hierbij een mengpopulatie van vasculaire dementie en ziekte van Alzheimer. Gedurende twaalf weken is het effect van eenmaal daags 10 mg memantine (nota bene: de geregistreerde dosering van memantine bedraagt tweemaal daags 10 mg) dubbelblind en gerandomiseerd onderzocht ten opzichte van placebo. Als primaire eindpunten werden scores gemeten op de CGI-C (lijkt op de CIBIC-plus) en BGP (gedrag) gemeten. Het aantal responders op de CGI-C schaal lag in de memantine-groep op 73% terwijl deze in de placebo-groep 45% bedroeg. Op de BGP schaal scoorde de memantine-groep een verbetering van 3,1 ± 12,2 ten opzichte van 1,1 ± 11,8 voor de placebo-groep. Bij deze studie moet opgemerkt worden dat de CGI-C schaal een minder betrouwbare variant is van de CIBIC-plus. De BGP is een subjectieve schaal waarbij het gedrag van de patiënt door verzorgers wordt beoordeeld. De BGP wordt bij ernstig demente patiënten als onbetrouwbaar beschouwd. De statistische bespreking van de gevonden waarden in deze studie doet vermoeden dat men 'gezocht' heeft naar significante verschillen. De conclusie uit deze studie dat memantine leidt tot een verbetering van functioneren en een reductie van zorg-afhankelijkheid van de ernstig demente patiënt, zou bewezen moeten worden in een studie met een betere opzet.[14]

In een recente studie van Orgogozo et al., gepubliceerd in 2002, is het effect van memantine gedurende 28 weken gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontoleerd onderzocht bij 288 mild tot matig ernstig demente patiënten met vasculaire dementie. Na een titratiefase van drie weken, waarbij per week de dosering met 5 mg werd verhoogd, werd vanaf de vierde week met tweemaal daags 10 mg memantine behandeld. Gelijktijdig gebruik met anxiolytica, hypnotica, antipsychotica, anti-epileptica en anti-Parkinson middelen werd uitgesloten. De twee primaire eindpunten van deze studie waren de ADAS-Cog en de CIBIC-plus score. Beide schalen zijn internationaal geaccepteerd en worden als betrouwbaar gezien. Na 28 weken bleek memantine alleen op de ADAS-Cog en de MMSE (secundair eindpunt) significant beter te scoren dan placebo.

De ADAS-Cog score daalde in de memantine-groep met 1,25 ± 5,32 terwijl deze in de placebo-groep met 1,58 ± 6,42 steeg. De gemiddelde ADAS-Cog score bij aanvang van de studie bedroeg 20,6 ± 9,55 in de memantine-groep en 21,5 ± 8,71 in de placebo-groep. De ADAS-Cog schaal loopt van 0 (beste score) tot 70 (slechtste score).

De CIBIC-plus-score waarbij verandering wordt gemeten, bedroeg na 28 weken 3,82 ± 1,39 voor memantine-groep versus 4,11 ± 1,4 voor de placebo-groep. De CIBIC-plus schaal loopt van 1 tot 7 (1 = grote verbetering, 4 = geen verbetering, 7 = grote verslechtering). De meest gemelde bijwerkingen voor beide onderzoeksgroepen waren agitatie, verwardheid en duizeligheid. Serieuze bijwerkingen kwamen in beide populaties evenveel voor. Hierbij waren cerebrovasculaire gebeurtenissen het meest uitgesproken. Op theoretische gronden is dit in verband te brengen met de pathofysiologie van (vasculaire) dementie.

Het effect van memantine op de dagelijkse acitiviteit (IADL en ADL) is gemeten met behulp van verschillende schalen waarin deze effecten aan de orde komen. De gemeten effecten waren niet significant.

Conclusie uit dit onderzoek is dat memantine een geringe verbetering van de cognitie kan bewerkstelligen en geen nadelig effect heeft op het globaal functioneren en gedrag. Dat men in deze studie de ADL (dagelijkse activiteiten) niet als primair maar als secundair eindpunt heeft onderzocht, moet als een ernstige omissie worden beschouwd.[15]

Uit een onderzoek van Reisberg et al., (poster ECNP congres; artikel inmiddels ter publicatie aangeboden) bij 252 patiënten met matig ernstige tot ernstige ziekte van Alzheimer, lijkt memantine statistisch significant beter te scoren op de 'harde eindpunten' ADL en CIBIC-plus. Het ontbreken van een uiteenzetting van de onderzoeksopzet maakt het lastig deze gegevens op hun waarde te beoordelen.[16]

Vaak voorkomende (1-10%) bijwerkingen zijn hallucinaties, verwardheid, duizeligheid, hoofdpijn en vermoeidheid. Weinig voorkomende bijwerkingen (0,1-1%) zijn angstgevoelens, hypertonie, braken, blaasontsteking en verhoogd libido. Hierbij dient aangetekend te worden dat de veel voorkomende bijwerkingen van memantine tevens symptomen kunnen zijn van de ziekte van Alzheimer.[11]

Effecten van L-dopa, dopamine-agonisten en anticholinergica kunnen op theoretische gronden worden versterkt door gelijktijdige behandeling met NMDA-antagonisten als memantine. De effecten van barbituraten en neuroleptica kunnen worden verminderd. De werking van dantroleen of baclofen kan worden beïnvloed door memantine.

Plasmaspiegels van cimetidine, ranitidine, procaïnamide, kinidine en nicotine kunnen worden verhoogd door memantine. Bij gelijktijdig gebruik van memantine en hydrochloorthiazide kan de uitscheiding van hydrochloorthiazide verminderd zijn.[11]

Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met epilepsie. Gelijktijdig gebruik met andere NMDA-antagonisten als ketamine, amantadine of dextromethorphan dient te worden vermeden vanwege het risico op farmacotoxische psychose. Bij gebrek aan voldoende ervaring met memantine bij patiënten met een recent hartinfarct, congestief hartfalen en ongecontroleerde hypertensie dient toepassing bij deze categorie patiënten onder zorgvuldige controle plaats te vinden.[11]

Memantine dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en/of borstvoeding.[11]

Memantine wordt in het najaar van 2002 door Lundbeck, in tabletten van 10 mg en als druppelvloeistof 10 mg/g, op de markt gebracht onder de naam Ebixa^®.

Memantine is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met een matig ernstige tot ernstige vorm van de ziekte van Alzheimer. De behandeling mag alleen worden gestart onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de diagnose en behandeling van Alzheimerpatiënten. Tevens moet een regelmatige controle van de medicijninname gegarandeerd zijn.[11]

De onderhoudsdosering van memantine wordt bereikt door toenemende titratie in stappen van 5 mg per week gedurende de eerste drie weken: eerste week: 5 mg per dag 's ochtends, tweede week: tweemaal daags 5 mg, derde week: 10 mg 's ochtends en 5 mg 's middags. Vanaf de vierde week kan de behandeling worden voortgezet met tweemaal daags 10 mg.[11]

Bij een creatinineklaring van 40-60 ml/min/1,73m[2] dient de dagelijkse dosis te worden verlaagd tot 10 mg per dag. Bij ernstig verminderde nierfunctie zijn geen gegevens beschikbaar.

Product	ddd	prijs per 30 dagen
memantine (Ebixa ®)	20 mg	93,00
rivastigmine (Exelon ®)	9 mg	92,94

Inkoopprijs (exclusief BTW) Z-index september 2002

Vasculaire dementie en de ziekte van Alzheimer zijn complexe ziektebeelden. De grote variëteit aan subjectieve en objectieve beoordelingsschalen voor cognitie, gedrag, dagelijks functioneren et cetera, maakt het interpreteren van studiegegevens buitengewoon moeilijk. In de twee meest recente studies, is gewerkt met internationaal aanvaarde beoordelingsschalen. De gegevens uit deze studies moeten dan ook als betrouwbaar worden beoordeeld.

In de studie van Orgogozo zijn patiënten met vasculaire dementie onderzocht. Het is een ernstige omissie dat in deze studie de dagelijkse activiteit (ADL-schaal) slechts is meegewogen als secundair eindpunt. In de beroepsgroep bestaat namelijk consensus dat juist deze schaal als het meest 'harde' eindpunt moet worden gezien.

In de - nog ongepubliceerde - studie van Reisberg is de ADL wél gemeten. Deze studie betrof een populatie van Alzheimerpatiënten.

Op basis van de huidige gegevens kan worden geconcludeerd dat memantine bij mild tot matig ernstig vasculaire dementie een kleine verbetering van de cognitie bewerkstelligt zonder daarbij het algemeen functioneren in negatieve zin te beïnvloeden. Kanttekening hierbij is dat memantine slechts geregistreerd is voor het gebruik bij de ziekte van Alzheimer en niet voor vasculaire dementie. Omdat beide dementiesyndromen zich klinisch verschillend uiten, kunnen gegevens uit de verschillende studies niet zo maar naar elkaar geëxtrapoleerd worden. Tevens is de onderzochte patiëntenpopulatie wellicht anders dan die in de dagelijkse praktijk, omdat het gebruik van centraal werkende middelen als anxiolytica, antipsychotica, anti-epileptica en anti-Parkinson middelen in de studies niet werd toegestaan. Memantine lijkt goed verdragen te worden, in tegenstelling tot de cholinesterase-remmers.

De EMEA heeft haar registratie voor gebruik bij de ziekte van Alzheimer kennelijk gebaseerd op ongepubliceerde studiegegevens. Waarom de registratie nu ineens zo vlot moet verlopen voor een geneesmiddel dat we al bijna twee decennia kennen, is zeer merkwaardig. In afwachting van aanvullende en betrouwbare gegevens over de effectiviteit bij de ziekte van Alzheimer lijkt voor memantine een zeer bescheiden rol weggelegd. Toepassing van memantine is slechts aan een ervaren arts voorbehouden in een omgeving waarin medicijninname gegarandeerd moet zijn.

1 Farmacotherapeutisch Kompas 2002. Uitgave CFH-CVZ, Amstelveen:173-177.

2 Codex Medicus 2001. 11e druk, Elsevier, Arnhem: 468-469

3 Wilkinson D, Drugs for treatment of Alzheimer's disease. Int J Clin Pract 2001;55:129-134.

4 Helmuth L, Marx J. Further progress on a ß-amyloid vaccine. Science 2000;289:375-377.

5 Marwick C. Promising vaccine treatment for Alzheimer disease found. JAMA 2000;284:1503-1505.

6 Palmer GC. Neuroprotection by NMDA receptor antagonists in a variety of neuropathologies. Curr Drug Targets 2001;2(3):241-271.

7 Merello M, Nouzeilles MI et al. Effect of memantine (NMDA Antagonist) on Parkinson's disease: A double-blind crossover randomized study. Clin Neuropharmacol 1999;22:273-276.

8 Sang CN, Booher S et al. Dextromethorphan and memantine in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia, efficacy and dose-response trials. Anaesthesiology 2002;96:1053-1061.

9 Andreassen OA, Aamo TO, Joorgensen HA. Inhibition by memantine of the development of persistent oral diskinesias induced by long-term haloperidol treatment of rats. Br J Pharmacol 1996;119:751-757.

10 Bisaga A, Comer SD et al. The NMDA antagonist memantine attenuates the expression of opioid physical dependence in humans. Psychopharmacology 2001;157:1-10.

11 EPAR Ebixa^®, EMEA15/5/2002.

12 Ditzler K. Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementia syndrome. Arzneim-Forschung/Drug Res 1991;41:773-780.

13 Gortelmeyer R, Erbler H. Memantine in the treatment of mild to moderate dementia syndrome. Arzneim-Forschung/Drug Res 1992;42:904-913.

14 Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: results of the 9M-BEST study (benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine. Int J Geriatric Psychiatry 1999;14:135-146.

15 Orgogozo JM, Rigaud AS. Efficacy and safety of memantine in patients with mild to moderate vascular dementia. Stroke 2002;33:1834-1839.

16 Reisberg B, Ferris S et al. Results of placebo-controlled 6-month trial with memantine in moderately severe to severe Alzheimer's disease. Poster 13th ECNP Congress, 9-13 september 2001, Munich, Germany.