Fondaparinux
twijfelend positief nieuws?
L. Kuiper en H. Mulder, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ondanks het gebruik van de beschikbare antitrombotica bij een ingreep aan de onderste ledematen, ontwikkelt zich in veel gevallen een veneuze trombo-embolie (VTE).
Het pentasaccharide fondaparinux (Arixtra®) is het eerste van een nieuwe groep antitrombotica, dat zijn werking uitoefent door een - via AT-III gemedieerde - selectieve inhibitie van geactiveerd factor X.
Fondaparinux geeft een significante absolute risicoreductie van circa zeven procent op een veneus trombo-embolie ten opzichte van enoxaparine. Dit is waarschijnlijk te danken aan het unieke werkingsmechanisme van fondaparinux, de snelle werking en de goed voorspelbare lineaire farmacokinetiek.
Gezien de waargenomen tendens van een groter aantal ernstige bloedingen bij het gebruik van fondaparinux ten opzichte van enoxaparine, kan men zich afvragen of hier inderdaad sprake is van een duidelijk therapeutisch verschil tussen beide middelen, of dat de bevindingen te verklaren zijn door een verschil in dosering en doseringsfrequentie. Concluderend kan gesteld worden dat fondaparinux een alternatief is voor de preventie van VTE bij ingrepen aan de onderste ledematen. Gezien de forse prijs van dit middel en het groter aantal ernstige bloedingen is een voorlopig terughoudende opstelling op zijn plaats.
Abstract
Despite the use of anti-thrombotic agents during surgery of the lower extremities, venous thromboembolism develops in many patients. Fondaparinux (Arixtra®), a pentasaccharide, is the first of a new group of anti-thrombotic agents that work via AT-III -mediated selective inhibition of activated factor X. Compared with enoxaparin, fondaparinux provides a 7% absolute reduction in the risk of venous thromboembolism. This is probably due to its unique mechanism of action, its rapid action, and its linear pharmacokinetics. However, given the tendency for more and more-severe bleedings with fondaparinux than with enoxaparin, it can be questioned whether there is a clear therapeutic difference between the two drugs or whether findings can be explained by differences in dosage and dose frequency. It can be concluded that fondaparinux is an alternative for the prevention of venous thromboembolism during surgery of the lower extremities; however, because of its cost and the larger number of severe bleedings associated with its use, caution is currently warranted.
Pharm Sel 2002;18:125-130.
Inleiding
Na een electieve ingreep aan het bewegingsapparaat ontwikkelt zich in veel gevallen een diep-veneuze trombose (DVT). Bij de patiënten die een gewrichtsvervangende operatie aan knie of heup hebben ondergaan zonder tromboseprofylaxe komt een DVT in ongeveer vijftig procent van de gevallen voor.[1]
Preventieve maatregelen voor DVT zijn gericht op het voorkomen van de gevolgen hiervan, zoals (fataal) longembolie en posttrombotische veneuze insufficiëntie.
De laagmoleculaire heparinen (LMWH's) hebben zich de afgelopen vijftien jaar bewezen als meest doeltreffende vorm van tromboseprofylaxe na gewrichtsvervangende operaties. Zij verdienen de voorkeur boven ongefractioneerd heparine, coumarinederivaten, dextranen en plaatjesremmers.
Ondanks het profylactisch gebruik van LMWH's is de kans op een DVT na een ingrijpende orthopedische operatie aan de onderste ledematen nog 25%.[1]
Sinds maart is er in Nederland een nieuw antitromboticum, fondaparinux, in de handel. Het is de eerste van een nieuwe groep antitrombotica, de selectieve factor Xa-remmers. Fondaparinux is geregistreerd voorde preventie van veneuze trombo-embolie (DVT en longembolie) bij patiënten die een belangrijke orthopedische chirurgische ingreep ondergaan aan de onderste ledematen, zoals een ingreep voor een heupfractuur, heupprothese of een ingrijpende knieoperatie.
Dynamiek
Fondaparinux is een synthetische verbinding, die bijna identiek is aan het natuurlijke pentasaccharidesegment van heparine. Het heeft de kleinst mogelijke structuur die nodig is voor een via antitrombine gemedieerde remming van factor Xa.
Antitrombine (AT-III) is één van de belangrijkste stollingsremmers in het bloed. Het inactiveert trombine (IIa) en de geactiveerde factoren IX, X, XI en XII.
Heparine en LMWH's activeren AT-III door middel van een specifiek pentasaccharidedeel waardoor secundair inactivering van met name de geactiveerde stollingsfactoren X (Xa) en trombine (IIa) optreedt. De LMWH's onderscheiden zich van heparine door een sterkere remming van factor Xa ten opzichte van factor IIa. Dit is te verklaren door de kortere ketens van de LMWH's.[2]
Fondaparinux potentieert (circa 300 keer) door selectieve binding aan AT-III de inactivering van factor Xa door AT-III. Hierdoor wordt de bloedstollingscascade onderbroken en wordt zowel de trombinevorming als de trombusformatie geremd. Doordat de structuur van fondaparinux alleen bestaat uit een pentasaccharide-eenheid, wordt factor II niet geremd en heeft het geen effect op bloedplaatjes.[3]
Bij een dosis van 2,5 mg heeft fondaparinux geen invloed op routine coagulatietesten zoals geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT), geactiveerde stollingstijd (ACT) of protrombinetijd (PT)/International Normalised Ratio (INR), bloedingstijd of fibinolytische activiteit.
Fondaparinux kent geen kruisreactie met sera van patiënten met heparine-geïnduceerde trombocytopenie.[3]
Kinetiek
Fondaparinux heeft na subcutane toediening een biologische beschikbaarheid van 100%. Het verdelingsvolume is beperkt tot 7-11 liter. In vitro wordt fondaparinux grotendeels specifiek gebonden aan AT-III. De binding aan andere plasma-eiwitten, waaronder plaatjesfactor 4 (PF4) is verwaarloosbaar. Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen gevonden dat fondaparinux wordt gemetaboliseerd.
De halfwaardetijd is ongeveer zeventien uur bij jonge gezonde personen en ongeveer 21 uur bij gezonde oudere personen. Het wordt voor 64-77% door de nieren uitgescheiden als onveranderde verbinding. Bij ernstige nierinsufficiëntie (Clcrea < 30 ml/min) mag fondaparinux niet worden toegediend. De plasmaklaring van fondaparinux neemt toe met het lichaamsgewicht (9% toename per 10 kg).[3]
Er zijn twee dose-ranging studies uitgevoerd naar fondaparinux voor de preventie van VTE bij een orthopedische operatie.
In een dubbelblind gerandomiseerd multicenter onderzoek onder 933 patiënten, werd subcutaan fondaparinux in verschillende doseringen (0,75, 1,5, 3, 6, 8 mg) vergeleken met subcutaan enoxaparine (30 mg tweemaal daags) voor de preventie van een VTE na een heupvervangende operatie.[4]
In een tweede multicenter studie onder 318 patiënten werd subcutaan fondaparinux (0,75, 1,5, 3, 6 en 8 mg) toegediend aan patiënten die een knievervangende operatie hadden ondergaan.[5]
In beide studies werd een venografie uitgevoerd op dag vijf tot en met tien. De resultaten lieten een dosisrespons-relatie zien voor zowel het ontstaan van DVT als voor bloedingen. Uit deze dosisrespons-relatie is een dosis van 2,5 mg gekozen om verder fase III-onderzoek mee uit te voeren.
Er zijn vier grote fase III-studies uitgevoerd waarin fondaparinux werd vergeleken met enoxaparine bij ingrepen aan de onderste ledematen. Vermeld dient te worden dat alle hieronder genoemde studies zijn gesponsord door de fabrikant. Voor alle studies waren ten minste de volgende exclusiecritieria van toepassing: leeftijd < 18 jaar, een serumcreatinine > 180 µmol/l (2,0 mg/dl), bekende bloedingsneiging, recente beroerte of (een verleden van) trombocytopenie.
In een gerandomiseerd dubbelblind onderzoek (EPHESUS) onder 2309 patiënten werd postoperatief fondaparinux (2,5 mg eenmaal daags subcutaan) vergeleken met pre-operatief gestart enoxaparine (40 mg eenmaal daags subcutaan) voor de preventie van een VTE bij een heupvervangende operatie. Primaire eindpunten waren een door middel van venografie bevestigde DVT, een longembolie of beide tot en met dag elf postoperatief. Secundaire eindpunten waren het optreden van een bloeding of overlijden. De primaire analyse werd 'per protocol' uitgevoerd bij 79% van de oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten. 18% viel uit wegens het ontbreken van een geschikt venogram. Op dag elf was er in de fondaparinuxgroep bij 37 van de 908 patiënten (4%) een VTE vastgesteld en bij 85 van de 919 (9%) in de enoxaparinegroep (Absolute Risicoreductie (ARR): 5,2%; CI 95% 2,7 - 8,1%). Het aantal symptomatische VTE's was niet significant verschillend tussen beide groepen. Er is geen verschil waargenomen wat betreft overlijden of het optreden van klinisch relevante bloedingen.[5 6]
In de PENTATHLON studie werd postoperatief fondaparinux (2,5 mg eenmaal daags subcutaan) vergeleken met postoperatief enoxaparine (30 mg tweemaal daags subcutaan) voor de preventie van VTE na een heupvervangende operatie. In deze gerandomiseerde dubbelblinde studie onder 2275 patiënten, werden dezelfde primaire en secundaire eindpunten genomen als in de hierboven genoemde studie. De primaire analyse werd 'per protocol' uitgevoerd bij 70% van de oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten. 29% viel uit wegens het ontbreken van een geschikt venogram. Op dag elf was er in de fondaparinuxgroep bij 48 van de 787 patiënten (6%) een VTE vastgesteld en bij 66 van de 797 (8%) in de enoxaparinegroep (ARR: 2,2% ; CI 95% -0,6 - 5,5%). Er werd dus geen significant verschil bereikt. Het niet-significante resultaat in deze studie wordt behaald door het lage aantal VTE's in de enoxaparinegroep ten opzichte van de andere studies. Hier is geen verklaring voor gevonden. Er was geen significant verschil tussen beide groepen wat betreft overlijden of het optreden van klinisch relevante bloedingen.[5 7]
De vrij positieve conclusie (onder andere doordat gerefereerd wordt aan de resultaten van de overige hier vermelde studies), strookt naar onze mening niet met het niet-significante resultaat in deze studie.
In een volgend gerandomiseerd dubbelblind multicenter onderzoek onder 1711 patiënten die een operatie als gevolg van een gebroken heup ondergingen, werd postoperatief fondaparinux (2,5 mg eenmaal daags subcutaan) vergeleken met pre-operatief gestart enoxaparine (40 mg eenmaal daags subcutaan). De primaire analyse werd 'per protocol' uitgevoerd bij 73% van de oorspronkelijk gerandomiseerde patiënten. 25% viel uit wegens het ontbreken van een geschikt venogram.
Op dag elf was bij 8,3% (52 van de 626) van de fondaparinuxgroep een VTE vastgesteld en bij 19,1% (119 van de 624) van de enoxaparinegroep (ARR: 10,8%; CI 95% 6,6 - 15,3%). Wel dient hierbij een kanttekening gemaakt te worden. Door geplande regionale anaesthesie en/of doordat de operatie direct plaats vond na inclusie in de studie, bleek het bij 74,4% van de patiënten in de enoxaparinegroep niet mogelijk de medicatie pre-operatief te starten. De conclusie van deze studie is eigenlijk gebaseerd op een vergelijking van fondaparinux postoperatief met enoxaparine postoperatief. Er was geen significant verschil tussen beide groepen wat betreft overlijden of het optreden van een klinisch relevante bloeding.[8]
In de laatste gerandomiseerde dubbelblinde studie onder 1049 patiënten die een ingrijpende knie-operatie ondergingen werd postoperatief fondaparinux (2,5 mg eenmaal daags subcutaan) vergeleken met postoperatief enoxaparine (30 mg tweemaal daags subcutaan). De primaire analyse werd 'per protocol' uitgevoerd bij 69% van deoorspronkelijk gerandomiseerde patiënten. 30% viel uit wegens het ontbreken van een geschikt venogram. 12,5% van de fondaparinuxgroep (45 van de 361) had een vastgesteld VTE op dag elf ten opzichte van 27,8% (101 van de 363) van de enoxaparine groep (ARR: 15,3%; CI 95% 9,3 - 22,3%). Ernstige bloedingen traden significant vaker op in de fondaparinuxgroep (11) ten opzichte van de enoxaparinegroep (1). Er was echter geen significant verschil in het aantal bloedingen in een cruciaal orgaan of met een re-operatie of overlijden tot gevolg.[9]
In de hierboven vermelde studies zijn twee verschillende enoxaparinedoseringen gebruikt; eenmaal daags 40 mg is een geregistreerde dosering in Europese landen en de tweemaal daags 30 mg dosering is geregistreerd in Noord-Amerika. Van gemiddeld 70% van de patiënten is in vermelde studies een geschikt venogram verkregen, wat als een acceptabel percentage beschouwd mag worden.[5 10]
Wanneer de resultaten van de in dit artikel vermelde studies worden gecombineerd, kan daaruit worden geconcludeerd dat fondaparinux effectiever is dan enoxaparine in de preventie van VTE bij een ingreep aan de onderste ledematen.[5 10 11] In een meta-analyse werd in de fondaparinuxgroep een totale incidentie van het aantal VTE's tot dag elf van 6,8% gevonden ten opzichte van 13,7% in de enoxaparinegroep.[11] Het aantal symptomatische gebeurtenissen in de fondaparinux groep verschilde echter niet significant met het aantal in de enoxaparinegroep.[5 10 11] Tevens is er een tendens waar te nemen van een groter aantal ernstige bloedingen in de fondaparinuxgroep (2,7%) ten opzichte van de enoxaparinegroep (1,7%). De incidentie van klinisch relevante bloedingen (in een kritisch orgaan of leidend tot overlijden of re-operatie) verschilde niet tussen beide groepen.[11] Wanneer binnen deze groep naar de covariabelen wordt gekeken, blijkt dat het aantal ernstige bloedingen door fondaparinux gerelateerd is aan een verminderde nierfunctie, aan een hoge leeftijd en aan een laag lichaamsgewicht.[5] Ook werd een groter aantal bloedingen gezien bij patiënten die de eerste dosis fondaparinux binnen de vastgestelde periode van zes uur na de operatie hadden toegediend gekregen.[5 11]
Nadat 3595 patiënten die een ingrijpende operatie aan heup of knie hebben ondergaan, zijn behandeld met fondaparinux, zijn de volgende bijwerkingen gemeld: frequent
(1-10%) gemelde bijwerkingen die worden toegeschreven aan de behandeling met fondaparinux zijn anemie, bloeding, abnormale leverfunctietesten en oedeem. Ook gemeld zijn (0,1-1%) trombocytose, evenwichtsstoornis, duizeligheid, hoofdpijn, hypotensie, gastro-intestinale klachten, uitslag of jeuk (op de injectieplaats), koorts, perifeer oedeem en wondafscheiding. In een enkel geval was er sprake van een allergische reactie. Er zijn geen gevallen bekend van een antilichaam geïnduceerde trombocytopenie.[3]
Net als bij andere anticoagulantia is er sprake van een verhoogd bloedingsrisico bij gelijktijdige toediening van fondaparinux en geneesmiddelen die het bloedingsrisico kunnen vergroten.[3]
Stoffen uit de farmacotherapeutische groepen van de orale anticoagulantia (warfarine), van de plaatjesremmers (acetylsalicylzuur) en van de NSAIDS (piroxicam) en digoxine hadden geen invloed op de farmacokinetiek van fondaparinux. Fondaparinux had geen invloed op de INR bij gelijktijdig gebruik van warfarine; hetzelfde geldt voor de bloedingstijd bij gelijktijdig gebruik van acetylsalicylzuur of piroxicam. Ook kon geen invloed op de farmacokinetiek van digoxine in steady state worden aangetoond.[3] Aangezien de binding van fondaparinux aan andere eiwitten dan AT-III verwaarloosbaar is, zijn er geen interacties te verwachten met andere geneesmiddelen door verdringing van de eiwitbinding. In vitro remt fondaparinux de cytochroom-P450 enzymen niet.
Het gebruik van fondaparinux bij een overgevoeligheid voor fondaparinux of één van de hulpstoffen is gecontraïndiceerd. Verder dient het gebruik van fondaparinux vermeden te worden bij een actieve klinische significante bloeding, een acute bacteriële endocarditis en een ernstige nierinsufficiëntie (CLcrea < 30 ml/min).[3]
Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan fondaparinux. Gegevens uit dierproeven zijn tot op heden ontoereikend gebleken voor het vaststellen van effecten op de zwangerschap. Fondaparinux dient daarom vooralsnog niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen.
Het is niet bekend of fondaparinux overgaat in de moedermelk. Hoewel orale absorptie bij het kind onwaarschijnlijk is, wordt het geven van borstvoeding afgeraden tijdens de behandeling met fondaparinux.[3]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Fondaparinux wordt door Sanofi-Synthelabo als voorgevulde spuiten voor injectie 2,5 mg = 0,5 ml op de markt gebracht onder de naam Arixtra®. De spuit bevat een automatisch veiligheidssysteem dat dient te voorkomen dat iemand zich na gebruik per ongeluk aan de naald prikt. De aanbevolen dosering is een subcutane injectie van 2,5 mg eenmaal daags gedurende vijf tot negen dagen postoperatief. De eerste dosis dient zes uur na het sluiten van de wond te worden toegediend, op voorwaarde dat hemostase is bereikt.
Als na negen dagen behandeling met fondaparinux de profylactische behandeling moet worden voortgezet met een (laag moleculair) heparine dan dient de eerste injectie één dag na de laatste fondaparinux injectie te worden toegediend. Als vervolgbehandeling met een vitamine K antagonist nodig is, dan dient de behandeling met fondaparinux te worden voortgezet totdat de gewenste INR is bereikt.
| Generieke naam | Merknaam | Vergelijkbare dagdosis | Prijs |
|---|---|---|---|
| Fondaparinux | Arixtra® | 2,5 mg |  11.20 |
| Enoxaparine | Clexane® | 40 mg | 4.21 |
Fondaparinux is uitsluitend bedoeld voor toediening als onderhuidse injectie. Het mag niet in een spier worden toegediend. Fondaparinux dient niet in de vriezer bewaard te worden. De oplossing mag niet worden gebruikt als hij verkleurd is of als er zich deeltjes in bevinden. Wanneer een dosis vergeten is, kan men het beste wachten tot het tijd is voor de volgende; er dient géén dubbele dosis geïnjecteerd te worden om te compenseren. Probeer niet de kleine luchtbel te verwijderen voor de injectie om er zeker van te zijn dat er geen stof verloren gaat.
Het pentasaccharide fondaparinux is het eerste van een nieuwe groep antitrombotica, dat zijn werking uitoefent door een - via AT-III gemedieerde - selectieve inhibitie van geactiveerd factor X.
Uit de in dit artikel vermelde studies kan geconcludeerd worden dat fondaparinux, toegediend aan meer dan 3600 patiënten die een ingreep aan de onderste ledematen hebben ondergaan, een significante absolute risicoreductie van circa zeven procent gaf op een veneus trombo-embolie ten opzichte van enoxaparine.
De klinische significantie van de relatieve risicoreductie van 50% kan enigszins ter discussie gesteld worden, aangezien deze positieve resultaten te danken zijn aan een afname van het aantal symptoomloze DVT's, vastgesteld door middel van venografie. Het aantal symptomatische gebeurtenissen in de fondaparinuxgroep verschilde echter niet significant met het aantal in de enoxaparinegroep. Of een asymptomatische DVT ook altijd leidt tot klinische complicaties is niet duidelijk; in de studies werden deze patiënten behandeld met anticoagulantia.
Gezien de in de studies waargenomen tendens van een groter aantal ernstige bloedingen in de fondaparinuxgroep, kan men zich afvragen of er hier inderdaad sprake is van een duidelijk therapeutisch verschil tussen beide middelen of dat de bevindingen te verklaren zijn door een verschil in dosering en doseringsfrequentie.
Ondanks het feit dat er geen gevallen bekend zijn van een antilichaam geïnduceerde trombocytopenie, dient fondaparinux niet gebruikt te worden bij patiënten met een geschiedenis van heparine geïnduceerde trombocytopenie, totdat hier meer gegevens over bekend zijn. Wel lijkt dit een veelbelovend middel voor deze patiëntengroep.
Concluderend kan gesteld worden dat fondaparinux een alternatief is voor
de preventie van VTE bij ingrepen aan de onderste ledematen. Gezien de
forse prijs van dit middel en de in de studies waargenomen tendens van een
groter aantal ernstige bloedingen is een voorlopig terughoudende
opstelling op zijn plaats.
Literatuur
1 Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO. CBO-richtlijn diep veneuze trombose en longembolie. 1999;136-138.
2 Roelevink HP, Solkema van BGH. Laagmoleculaire heparinen. Pharm Sel 2001;17;103-106.
3 3Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Arixtra®.
4 Turpie AGG et al. A synthetic pentasaccharide for the prevention of deep-vein thrombosis after total hip replacement. N Eng J Med 2001;344:619-625.
5 CPMP scientific discussion Arixtra, EMEA 2002.
6 Lassen MR et al. Postoperative fondaparinux versus preoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism in elective hipreplacement surgery: a randomised double-blind comparison. Lancet 2002;359:1715-1720.
7 Turpie AGG et al. Postoperative fondaparinux versus postoperative enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after elective hipreplacement surgery: a randomised double-blind trial. Lancet 2002;359:1721-1726.
8 Eriksson BI et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after hip-fracture surgery. N Eng J Med 2001;345:1298-1304.
9 Bauer KA et al. Fondaparinux compared with enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after elective major knee surgery. N Eng J Med 2001;345:1305-1310.
10 Commentary. Fondaparinux: a new synthetic pentasaccharide for thrombosis prevention. Lancet 2002;359:1710-1711.
11 Turpie AGG et al. Fondaparinux vs enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism in major orthopedic surgery. Arch Intern Med 2002;162:1833-1840.